肾素血管紧张素系统药实用教案

1、第1页/共38页第一页，共38页。 肾素：蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁肾素：蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁细胞合成、储存、释放。细胞合成、储存、释放。调控途径：调控途径：远曲小管致密斑：远曲小管致密斑：NaCl肾素肾素肾内压力肾内压力(yl)感受器：肾内压力感受器：肾内压力(yl)肾素肾素球旁细胞球旁细胞1受体：交感神经兴奋，激动受体：交感神经兴奋，激动1受体受体肾素肾素第2页/共38页第二页，共38页。血管紧张素原：球状糖蛋白，452个氨基酸，肝内合成，在肾素作用(zuyng)下，血管紧张素原的氨基端水解生成10肽化合物血管紧张素（Ang ）。第3页/共38页第三页，共38页。血管紧张素转化酶

2、(ACE)：激肽酶，非特异性酶,分布(fnb)广泛，含1277个氨基酸,ACE在Ang 的羧基端处切去两个氨基酸（组氨酸-亮氨酸），使Ang 转化为8肽化合物Ang 。ACE还能降解缓激肽第4页/共38页第四页，共38页。血管紧张素肽：Ang 、 Ang Ang 转化为 Ang 有两个(lin )途径：ACE、食糜酶血管紧张受体：AT1、 AT2第5页/共38页第五页，共38页。肾素肾素- -血管血管(xugun)(xugun)紧张素紧张素系统的功能系统的功能 RAS 的功能主要通过的功能主要通过Ang 实现实现 Ang 对多种器官组织对多种器官组织(zzh)功能有功能有重要影响重要影响第6页

3、/共38页第六页，共38页。 改变(gibin)外 周阻力 快速升压反应快速升压反应 慢升压反应慢升压反应心血管肥厚与重构心血管肥厚与重构第7页/共38页第七页，共38页。第8页/共38页第八页，共38页。第9页/共38页第九页，共38页。作用作用(zuyng)(zuyng)于于RASRAS的药物的药物1 ACE 抑制(yzh)药AT1受体阻断药第10页/共38页第十页，共38页。血管(xugun)紧张素转化酶抑制药第11页/共38页第十一页，共38页。Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE 抑制药。目前临床应用的有17种，在研的有80余种，自81年用于临床以来，ACE抑制药已成

4、为临床治疗(zhlio)高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物和基础用药。第12页/共38页第十二页，共38页。一、化学(huxu)(huxu)结构与分类v 三个结合(jih)位点：离子键、氢键、 Zn2+第13页/共38页第十三页，共38页。第14页/共38页第十四页，共38页。 二、药理作用与作用机制1.抑制ACE酶：阻止Ang的生成及其作用：取消Ang收缩(shu su)血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用外周阻力、醛固酮。2.抑制ACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体激活磷脂酶IP3激活NO合酶NO。IP3、NO

5、可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。4.抑制交感神经递质的释放： 卡托普利能使Ang的生成减少，可减弱Ang对交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放） 第15页/共38页第十五页，共38页。5.保护内皮细胞与抗动脉(dngmi)粥样硬化作用： ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。 Ang加速动脉(dngmi)粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉(dngmi)粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 第16

6、页/共38页第十六页，共38页。6. 抗心肌缺血与心肌保护作用： 动物实验， 可能与激肽B2受体有关(yugun)。7. 对胰岛素敏感性的影响： 此作用与Ang无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦无此作用。第17页/共38页第十七页，共38页。三、临床(ln chun)应用v1.1.高血压：v 可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。（基础用药）v 多数ACEACE抑制(yzh)(yzh)药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。2424小时动态血压检测资料表明，多数ACEACE抑制(yzh)(yzh)药能平稳降压。第18页/共38页第十八页，共38页。 降压(jin y)时的特点 1.在降压时

7、不引起反射性心率增快; 2.直立性低血压也少见(sho jin); 3.不出现水钠潴留现象； 4.不易产生耐药性; 5.逆转心血管重构，保护靶细胞； 尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。第19页/共38页第十九页，共38页。【临床(ln chun)应用】v2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人(bngrn)的死亡率。（基础用药）第20页/共38页第二十页，共38页。SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数40%的CHF患者(hunzh

8、)，在心肌梗死316天后随机分为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改善心功能，增加心输出量。第21页/共38页第二十一页，共38页。抑制(yzh)和逆转心血管重构的药效学观察长期用药能抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张(shzhng)功能，增加冠状动脉血流量；降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。第22页/共38页第二十二页，共38页。第23

9、页/共38页第二十三页，共38页。ACE抑制(yzh)药 治疗CHF的临床应用与评价ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌(xnj)肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。第24页/共38页第二十四页，共38页。【临床(ln chun)应用】v3.3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血保护作用，能减轻缺血- -再灌注损伤和由再灌注损伤和由此引起此引起(ynq)(ynq)的心律失常。心肌梗死的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普

10、利，病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。能改善心功能和降低死亡率。第25页/共38页第二十五页，共38页。【临床(ln chun)应用】4.4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：治疗糖尿病性肾病和其他肾病：其保护其保护(boh)(boh)肾脏的作用与降压肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。的结果。此作用也与缓激肽有关。第26页/共38页第二十六页，共38页。四、不良反应1. 1.首剂低血压：以卡托普利为例，首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%3.3%的病的病人首次服用人首次服用5mg5mg后动脉压降低后

11、动脉压降低(jingd)30%(jingd)30%以上。以上。2.2.咳嗽：咳嗽：5-20%5-20%干咳，女性多见，与剂量无干咳，女性多见，与剂量无关关 与缓激肽在肺内堆积有关。与缓激肽在肺内堆积有关。3.3.高血钾：高血钾：4.4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。第27页/共38页第二十七页，共38页。【不良反应】5.5.肾功能损伤：肾功能损伤：ACEIACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。停药后可消失。6.6.妊娠妊娠(rnshn)(rnshn)：妊

12、娠：妊娠(rnshn)(rnshn)中、后期致畸等中、后期致畸等7.7.血管神经性水肿：血管神经性水肿：0.1%-0.2%0.1%-0.2%，与缓激肽有关。，与缓激肽有关。8.8.含含-SH-SH化学结构的化学结构的ACEIACEI的不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。的不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。第28页/共38页第二十八页，共38页。卡托普利：吸收受胃肠道中食物的影响较为显著，餐前1h服用，t1/22-3h依那普利：口服4-6h达高峰，作用(zuyng)维持24h以上 目前应用的ACE抑制药除卡托普利和赖诺普利外，其余均为前体物质（起效慢）血管紧

13、张素转化酶抑制血管紧张素转化酶抑制(yzh)(yzh)药的体内药的体内过程过程第29页/共38页第二十九页，共38页。血管(xugun)紧张素 II受体（AT 1 R）拮抗药第30页/共38页第三十页，共38页。氯沙坦（洛沙坦，Losartan） 第31页/共38页第三十一页，共38页。第32页/共38页第三十二页，共38页。循环循环(xnhun)和局部组织中的和局部组织中的ACEAng IAng II血管平滑肌增殖血管平滑肌增殖收缩，外周阻力收缩，外周阻力(zl)升高升高肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌泌(fnm)醛固醛固酮，水钠潴留酮，水钠潴留促进食糜酶食糜酶(chymases)AT1促进Ang IAng IIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药第33页/共38页第三十三页，共38页。AT1受体阻断(z dun)药与ACE抑制药比较相同(xin tn)点：药理作用相同(xin tn)，都是阻断RAS系统。不同点：1.作用范围更广更强：对所有途径的Ang都有阻断作用。 因为Ang生成途径除ACE途径外，还存在非ACE途径，ACE抑制药对非ACE途径（如食糜酶）无作用 。但无ACEI的缓激肽NO途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作用。2.不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制药使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要因素。第34页/共38页第三十四页，共38页。