肾病综合征治疗进展－崔若兰教授实用教案

1、1v药物方案选择重视病理类型及组织学变化；药物方案选择重视病理类型及组织学变化；v新型免疫抑制剂问世，治疗方案更为合理化；新型免疫抑制剂问世，治疗方案更为合理化；v难治性难治性NSNS治疗的不断探索；治疗的不断探索；v某些某些PNSPNS和和SNSSNS的治疗原则的形成及完善；的治疗原则的形成及完善；v抗凝、降脂治疗应用范围日益扩大；抗凝、降脂治疗应用范围日益扩大；v更加更加(gnji)(gnji)合理地应用利尿剂；合理地应用利尿剂；v血液净化疗法的介入。血液净化疗法的介入。第1页/共51页第一页，共51页。2第2页/共51页第二页，共51页。3第3页/共51页第三页，共51页。4第4页/共5

2、1页第四页，共51页。5v药物药物(yow) prednisone(yow) prednisone（predpred）v剂量剂量 60mg/m2d 60mg/m2dv反应反应 4 46 6周周 大于大于90%90%尿尿PROPRO消失浸渍法尿消失浸渍法尿PROPRO（- -）v 3 3天；天；SalbSalb、SlipidSlipid尚未恢复正常尚未恢复正常v 缓解后；反应缓解后；反应4W4W内内v减量减量 隔日给药；逐渐减少日量隔日给药；逐渐减少日量v 40mg/ m2d 40mg/ m2d（80 mg/m2.qod80 mg/m2.qod）v疗程疗程 足量足量4 46 6周周 v 减量持续

3、减量持续6 6周周v 总疗程总疗程10101212周减少复发周减少复发第5页/共51页第五页，共51页。6v药物药物 pred predv剂量剂量(jling) 1mg/kg.d(jling) 1mg/kg.d，80mg/d80mg/dv疗程疗程 15W 15Wv 例：例：8989例例v 8W 8W 缓解缓解 60% 60%，16W 16W 缓解缓解 76% 76%，研究结束缓解，研究结束缓解81%81%；v 58 58例（例（65%65%）有效，）有效，24%24%未复发，未复发，55%55%复发复发1 1次或次或v 不常发，不常发，21%21%常发常发v 4 4例例NSNS，2 2例并例并

4、ARFARF，3636例并用例并用CTXCTX，5 5年后年后66%66%缓解缓解第6页/共51页第六页，共51页。7 初治获效后：初治获效后： 25% 25%长期缓解长期缓解 25% 25%30%30%不常发（不常发（1 1年不超过年不超过1 1次）次） 其余屡发、激素依赖其余屡发、激素依赖(yli)(yli)、激素抵抗、激素抵抗 第7页/共51页第七页，共51页。8v 诱因诱因 突然停药；突然停药； v 完全缓解后立即快速减药完全缓解后立即快速减药v 机制机制 肾上腺皮质功能不全；肾上腺皮质功能不全；v 抑制抑制(yzh)(yzh)垂体肾上腺轴垂体肾上腺轴第8页/共51页第八页，共51页。

5、9v剂量和疗程剂量和疗程 2mg/kg.d 2mg/kg.d8 812W12Wv疗疗 效效 75% 75%无无PROPRO尿尿2 2年年v激素相关激素相关(xinggun)(xinggun)问题问题 激素诱导激素诱导v 激素与激素与CTXCTX一致性一致性v 反应反应v复复 发发 12W 12W复发率低复发率低第9页/共51页第九页，共51页。10v剂量和疗程剂量和疗程 0.1 0.10.2mg/kg.d0.2mg/kg.d8W8Wv优优 点点 产生产生(chnshng)(chnshng)较较CTXCTX更稳定的缓解，对更稳定的缓解，对CTXCTX抵抗患抵抗患v 儿有效儿有效v缺缺 点点 患儿

6、恶性肿瘤高发病率与之相关，尤其患儿恶性肿瘤高发病率与之相关，尤其v 对白血病发病具较高危险性对白血病发病具较高危险性v 具有与具有与CTXCTX相同的毒副反应，诸如感染、相同的毒副反应，诸如感染、v 性腺功能减低、出血性膀胱炎、骨髓抑性腺功能减低、出血性膀胱炎、骨髓抑v 制和制和“诱变诱变”等等 第10页/共51页第十页，共51页。11v作用作用 抗（驱）蠕虫药；刺激免疫作用抗（驱）蠕虫药；刺激免疫作用v剂量剂量 2.5mg/kg 2.5mg/kg；1/1/隔日隔日( r)( r)或或3/W3/W；v临床研究（儿童）亦可降低复发率（用药临床研究（儿童）亦可降低复发率（用药24M24M，复发自，

7、复发自v 5.2/y 5.2/y降至降至0.7/y0.7/y）；）；v 61 61例经例经CCCC诱导缓解后给予左旋咪唑或安慰剂诱导缓解后给予左旋咪唑或安慰剂3 34 4个月；个月；v 14/31 14/31例经左旋咪唑治疗，停用例经左旋咪唑治疗，停用CCCC仍维持缓解；仍维持缓解；v 4/30 4/30例经安慰剂治疗，停用例经安慰剂治疗，停用CCCC后仍维持缓解。后仍维持缓解。第11页/共51页第十一页，共51页。12第12页/共51页第十二页，共51页。13v PredPred规范规范(gufn)(gufn)治疗治疗28d28d无反应无反应v 发病发病6y6yv 临床出现高血压、尿临床出现

8、高血压、尿RBCRBC管型、低补体管型、低补体v 血症等血症等第13页/共51页第十三页，共51页。14v 未按照或未完全按照医嘱服药未按照或未完全按照医嘱服药v 对对CCCC毒、副反应极度敏感，正规毒、副反应极度敏感，正规(zhnggu)(zhnggu)剂量已剂量已v 超出耐受剂量超出耐受剂量v 隔日疗法难以达到诱导缓解的剂量隔日疗法难以达到诱导缓解的剂量v 高度水肿患者，口服难以吸收，静脉给高度水肿患者，口服难以吸收，静脉给v 予予MPMP使使5/8SR5/8SR患儿获得缓解患儿获得缓解第14页/共51页第十四页，共51页。15v剂量剂量 5mg/kg.d 5mg/kg.d，分两次口服，分

9、两次口服v疗效疗效 90% 90%患儿获得部分或完全患儿获得部分或完全(wnqun)(wnqun)v 缓解；缓解；v 停药后罕见持续缓解者停药后罕见持续缓解者第15页/共51页第十五页，共51页。16第16页/共51页第十六页，共51页。17PonticelliPonticelli的研究的研究 例数例数 45 45例接受例接受CsACsA治疗治疗(zhlio)(zhlio) 疗效疗效 35/45 35/45自开始治疗自开始治疗(zhlio)(zhlio)始始2M2M内完全或内完全或 部分缓解部分缓解 复发复发 停药后全部复发停药后全部复发第17页/共51页第十七页，共51页。18v 9 9项研

10、究的摘要项研究的摘要 CsA CsA可使可使20%20%患儿获得缓患儿获得缓v 解，其中许多停药后复发解，其中许多停药后复发v 与与CTXCTX在长期在长期(chngq)(chngq)缓解率中的比缓解率中的比v CTX CTX ：63%63%v CsA CsA ：25%25%第18页/共51页第十八页，共51页。19v 疗程疗程 6M 6Mv 轮流、交替轮流、交替(jiot)(jiot)给药给药v 逐渐减量逐渐减量 曾有曾有1 1例用药例用药1y1y缓解仍维持缓解仍维持v 长期治疗无明显肾毒性长期治疗无明显肾毒性 v 20M 20M的治疗，经重复肾活检未见明显肾毒的治疗，经重复肾活检未见明显肾

11、毒v 性征象性征象第19页/共51页第十九页，共51页。20v 不常发（不常发（infrequent relapsesinfrequent relapses，IRsIRs）v 2/6M; 3/1Y 2/6M; 2/6M; 3/1Y 2/6M; 3/1Yv 激素依赖（激素依赖（steroidsteroiddependentdependent，SD)SD)v 复发出现复发出现(chxin)(chxin)于隔日疗法或停药个月内于隔日疗法或停药个月内第20页/共51页第二十页，共51页。21第21页/共51页第二十一页，共51页。22v复发情况复发情况 IR23IR23例（例（41.1%41.1%）；

12、）；v FR9FR9例（例（16.1%16.1%）；）；v SD24SD24例（例（42.9%42.9%）v缓解开始缓解开始 Pred 60mg/m2 .d Pred 60mg/m2 .d治疗缓解开始中治疗缓解开始中位位v 数为数为10d10d（2-60d2-60d）v血血 尿尿 阳性阳性(yngxng)26(yngxng)26例（例（46.4%46.4%）；阴性）；阴性3030v （53.6%53.6%）第22页/共51页第二十二页，共51页。23v结结 果果 基于无、有血尿的分层分析发现：基于无、有血尿的分层分析发现：v 如果缓解出现在治疗第一周，且无如果缓解出现在治疗第一周，且无v 血尿

13、，可能血尿，可能(knng)(knng)为为IRIR。v 敏感性敏感性67%67%；特异性；特异性89%89%；阳性预测；阳性预测v 值值94%94%v结结 论论 评价了初发所有的表现，对评价了初发所有的表现，对CCCC治疗治疗v 首次反应的快速出现，伴有血尿可首次反应的快速出现，伴有血尿可v 能预示未来的复发，但需进一步证能预示未来的复发，但需进一步证v 明。明。第23页/共51页第二十三页，共51页。24概念概念 70% 70%儿童儿童NSNS复发复发1 1次次 大多数儿童大多数儿童NSNS对激素敏感对激素敏感 未治的儿童未治的儿童NSNS主要死于感染主要死于感染 激素治疗激素治疗(zhl

14、io)(zhlio)使死亡率降低使死亡率降低3%3% 感染仍是死亡的主要原因感染仍是死亡的主要原因第24页/共51页第二十四页，共51页。25第25页/共51页第二十五页，共51页。26第26页/共51页第二十六页，共51页。27第27页/共51页第二十七页，共51页。28第28页/共51页第二十八页，共51页。29第29页/共51页第二十九页，共51页。30第30页/共51页第三十页，共51页。31第31页/共51页第三十一页，共51页。32v前瞻、随机、有对照的研究前瞻、随机、有对照的研究v随机将初发的随机将初发的PNSPNS分为：分为：v 标准疗程组：标准疗程组：prednisolone

15、prednisolone（PNSLPNSL）2mg/kg.d2mg/kg.d4W4Wv 继之继之1.5mg/kg.qod 1.5mg/kg.qod 4W4Wv 延长疗程组：延长疗程组：PNSL 2mg/k.gdPNSL 2mg/k.gd4W4W，v 继之继之1.5mg/kg.d1.5mg/kg.d4W4W，v 继之继之1.5mg/kg.qod 1.5mg/kg.qod 4W4W，v 继之继之1.0mg/kg.qod 1.0mg/kg.qod 4W4Wv复发复发(f f)(f f)治疗治疗:2mg/kgd:2mg/kgd2W2W，继之，继之1.5mg/kg.qod1.5mg/kg.qod4W4W

16、第32页/共51页第三十二页，共51页。33v复发例数复发例数: :标准组标准组2323例；例； 延长组延长组2222例例v随访时间随访时间: :标准组标准组29.2M29.2M； 延长组延长组27.3M27.3Mv未复发间期未复发间期: :标准组标准组 平均平均(pngjn)134.3d(pngjn)134.3d，中位数，中位数96.5d96.5dv 延长组平均延长组平均(pngjn)222.2d(pngjn)222.2d，中位数，中位数120d120d；v停药停药6 6 12M12M未复发百分比未复发百分比 : : 标准组分别标准组分别v 为为21.7%21.7%，8.7%8.7%；延长组

17、；延长组40.9%40.9%，27.3%27.3%第33页/共51页第三十三页，共51页。34v上述结果未能显示上述结果未能显示(xinsh)(xinsh)统计学显著差异（样统计学显著差异（样本小有本小有v 关）；且延长组初治和次年发治接受关）；且延长组初治和次年发治接受PNSLPNSL平均平均v 剂量高，出现显著的激素毒副反应剂量高，出现显著的激素毒副反应v结结 论：论：1616周延长疗程周延长疗程 PNSL PNSL 治疗初发的治疗初发的 PNS PNS，v 可能延迟首次复发的出现，但导致显可能延迟首次复发的出现，但导致显v 著的激素毒副反应著的激素毒副反应第34页/共51页第三十四页，共

18、51页。35v目的目的 系统评价系统评价SSNSSSNS屡发应用屡发应用(yngyng)(yngyng)非激素药物的非激素药物的优缺点优缺点v结果结果 17 17种方案，种方案，631631例患儿参与评价，例患儿参与评价，v 其中其中CTXCTX（3 3方案，方案，RR0.44RR0.44，95%CI0.2695%CI0.260.730.73），），v 瘤可宁（瘤可宁（2 2种方案种方案 ,RR0.13 ,RR0.13，95%CI0.03 95%CI0.03 v 0.57 0.57）与单独应用）与单独应用(yngyng)(yngyng)激素相比均可显著地降激素相比均可显著地降低低v 6 6 1

19、2M12M月复发的危险性。月复发的危险性。第35页/共51页第三十五页，共51页。36v结果结果 17 17种方案，种方案，631631例患儿参与评价，例患儿参与评价，v 瘤可宁与瘤可宁与CTXCTX相比，在降低相比，在降低(jingd)2y(jingd)2y内复发的内复发的危险性危险性v 无显著差异（无显著差异（RR1.31RR1.31，95%CI0.80 95%CI0.80 2.132.13）。）。v CsA CsA与与CTXCTX（1 1种方案；种方案；RR1.07RR1.07，95%CI0.48 95%CI0.48 v 2.35 2.35）和瘤可宁（）和瘤可宁（1 1种方案；种方案；R

20、R 0.82RR 0.82， 95% 95%v CI 0.44 CI 0.441.531.53）一样有效；但停药后难以维持。）一样有效；但停药后难以维持。v 左旋咪唑（左旋咪唑（3 3种方案；种方案； RR0.60 RR0.60，95% CI0.45 95% CI0.45 v 0.790.79）治疗期间明显优于单用激素，但难）治疗期间明显优于单用激素，但难v 以维持。以维持。第36页/共51页第三十六页，共51页。37v结论结论v 并用并用CTXCTX、瘤可宁、瘤可宁、CsACsA和和 左旋咪唑，与单用左旋咪唑，与单用(dn yn)(dn yn)v 激素相比，均可降低激素相比，均可降低SSNS

21、SSNS复发儿复发的危险。复发儿复发的危险。v 上述药物之间可能存在不同的上述药物之间可能存在不同的“疗效疗效”，仍需，仍需v 进一步比较研究。进一步比较研究。v 上述药物的选择根据医师和病人的认同而决上述药物的选择根据医师和病人的认同而决v 定定 。第37页/共51页第三十七页，共51页。38目的目的: :评价评价CsA+predCsA+pred治疗儿童治疗儿童(r tng)SSNS(r tng)SSNS屡发的屡发的疗效疗效入选病人入选病人 11 11例例, ,男男7, 7,女女4 4；8.458.454.264.26岁（岁（3.53.5 15 15岁）；岁）；MCGP 5 MCGP 5 例

22、例 MSPGN 4 MSPGN 4例例 FSGS 1 FSGS 1 例例 MNGN MNGN 例例 NS NS持续持续50.2750.2738.60M 38.60M （1313113M113M） 复发复发 5.9 5.9 3.3 3.3 次（次（3 31010次）次）第38页/共51页第三十八页，共51页。39v给药方法给药方法 CsA 5mg/kg .d CsA 5mg/kg .d5M;5M;v pred 30mg/m2.d pred 30mg/m2.d4W,30mg/m2.q.o.d4W,30mg/m2.q.o.d4W4Wv随随 访访 14.9 14.9 5.99M5.99M（6 6 26

23、M26M）v结结 果果 复发率自复发率自0.144 0.144 0.050.05复发复发MM（0.08 0.08 v 0.238 0.238复发复发MM）降至）降至0.0179 0.0179 0.031M0.031M（0 0 v 0.0830.083复发复发MM）v结结 论论 CsA+pred CsA+pred对维持对维持SSNSSSNS的缓解较常规应用的缓解较常规应用(yngyng)(yngyng)激激v 素疗程为佳，是一种较好的疗法素疗程为佳，是一种较好的疗法 第39页/共51页第三十九页，共51页。40目的目的 评价左旋评价左旋(zu xun)(zu xun)咪唑在咪唑在SSNSSSNS

24、多次复发中多次复发中的治疗作用的治疗作用 入选患儿入选患儿 1996.10 1996.101998.1 1998.1 收集患儿收集患儿2727例；例；MCGP8MCGP8例，例， MsPGN9 MsPGN9例，另例，另1010例为肾功能正常者例为肾功能正常者PNSPNS；复发情况复发情况 屡发（屡发（44次次/y/y）9 9例；激素依赖例；激素依赖9 9例；屡例；屡发发+ + 激素依赖激素依赖9 9例例给药情况给药情况 左旋左旋(zu xun)(zu xun)咪唑咪唑2 23mg/kg.d3mg/kg.d或或2 2 3mg /kg.qod3mg /kg.qod随访情况随访情况 共随访共随访6

25、6 24M24M（平均（平均12.2M12.2M） 尿尿Rt 1/MRt 1/M，血，血Rt 1/3MRt 1/3M，肾功，肾功1/6M1/6M第40页/共51页第四十页，共51页。41v 结果结果v复发复发(f f)(f f)率下降：率下降：（自（自5.745.743.24/y3.24/y至至1.91 1.91 2.0/y,P0.05)2.0/y,P0.05)v 无复发无复发(f f)7(f f)7例（例（26%26%）；）；v 减少至原复发减少至原复发(f f)(f f)率率1/31/3为为9 9例（例（33.3%33.3%）v 减少至原复发减少至原复发(f f)(f f)率率1/31/3

26、1/21/2）4 4例（例（14.8%14.8%）；）；v 减少，但多于原复发减少，但多于原复发(f f)(f f)率的率的1/21/2为为 7 7例（例（26%26%）v口服口服PNSLPNSL量减少：（自量减少：（自0.62 0.62 0.42mg/kg .d0.42mg/kg .d降至降至0.210.21v 0.35mg/Kgd 0.35mg/Kgd，P0.05 P4W 4W复常复常2 2例；无例；无BUN/CrBUN/Cr异常，无异常，无ALT/ASTALT/ASTv 异常异常v 第42页/共51页第四十二页，共51页。43v 结论结论v 左旋咪唑对儿童左旋咪唑对儿童SSNSSSNS的

27、屡发和（或）激素依赖是的屡发和（或）激素依赖是v 安全而有效；安全而有效；v 2/32/3患儿得到患儿得到(d do)(d do)控制；控制；v 剂量为剂量为2 23mg/kg.d3mg/kg.d（qodqod）；）；v 最常见的副反应是一过性白细胞减少。最常见的副反应是一过性白细胞减少。第43页/共51页第四十三页，共51页。44 21 21例男性例男性 患有儿时即有的家族性患有儿时即有的家族性NSNS，屡发，屡发， 且表现且表现 对激素、对激素、CTXCTX、CsACsA的毒性的毒性及抵抗，及抵抗， 单独单独(dnd)(dnd)应用应用MMFMMF维持缓解达维持缓解达14M14M。第44页

28、/共51页第四十四页，共51页。45v目目 的的 评价评价mizoribinemizoribine（新型免疫抑制剂，日本）（新型免疫抑制剂，日本）v 对儿童屡发性对儿童屡发性(f xn)NS(f xn)NS的疗效及安全性的疗效及安全性v方方 法法 双盲、安慰剂对照、多中心的研究双盲、安慰剂对照、多中心的研究v入选儿童入选儿童 2 2 1616岁，岁，NSNS屡发屡发v给药方法给药方法 复发，复发，PNSLPNSL给予，逐渐减量，在给予，逐渐减量，在12W12W内停药。内停药。v 并用并用mizoribinemizoribine或安慰剂，持续或安慰剂，持续48W48W第45页/共51页第四十五页，共51页。46v结果结果v 治疗组（治疗组（9999例）复发率（总复发例数例）复发率（总复发例数/ / 用药天数之和用药天数之和 ）v 0.05; P0.05;v 1010岁以下岁以下(yxi)(yxi)儿童治疗组（儿童治疗组（5454例）复发率显著例）复发率显著 安慰剂组，安慰剂组，P0.05;P0.05;v 毒副反应毒副反应 一过性高尿酸血症一过性高尿酸血症v结论结论v 与安慰剂相比，与安慰剂相比，mizoribinemizoribine显著降低显著降低1010岁年龄组儿