危重症与血液灌流

1、危重症与血液灌流珠海丽珠医用生物材料市场部危重症与血液灌流危重症病理生理根底危重症与血液灌流健帆HA330型血液灌流器研发报告论文报告结语 危重症 病理生理根底危重症危重症:指病(伤)不仅严重,而且在短时间内可能发生生命危险的病症.危重症范围:1.急性循环衰竭。 2.急性呼吸衰竭,仅限于非慢性肺心病所致的急性呼吸功能衰竭,如呼吸窘迫综合症等。3.急性肾功能衰竭,仅限于各种病因所致的急性肾功能衰竭。4.其他如急性感染性高热、各种危象、严重水电解质紊乱、非脑意外性昏迷、严重大出血、急性药物中毒、急性肝功能衰竭、急性脑水肿和脑癌。Sepsis脓毒症Sepsis脓毒症病死率Sepsis 28-60%S

2、epsis+MODS 80-90%相关病症急性坏死性胰腺炎、严重烧伤、多发性创伤、出血性休克、全身炎症反响综合症SIRS、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症(Sepsis)等等。作者:19982003年间，北京地区413例MODS病例，死亡221例，死亡率为53.5%21 .危重病的抢救的成功率仍然不尽如人意，因此还需要更多的临床和根底研究来推动危重病医学事业。-王超.多器官功能障碍综合征病死率.临床和实验医学杂志.2005;2:1.危重症的根底知识20世纪70年代的认识：损伤感染脓毒症MOF；20世纪90年代的认识：损伤应激反响全身性炎性反响综合征(SIRS)MODSMOF. 序贯学说：

3、致病因素 SIRS系统CARS系统的激活，或SIRS和CARS同时发生。危重症的根底知识抑制SIRS时的炎症反响，或去除促炎因子，有利于疾病的恢复。肾脏支持治疗 CRST概念的提出使得体外循环技术从原先单纯的代谢性血液净化即器官支持治疗演变为介质性血液净化和免疫调节治疗即在器官支持治疗的根底上增加了对脓毒血症炎症介质的去除治疗和对整个免疫系统进行免疫调节治疗。-陈江华，浙江大学附属第一医院肾脏病中心，论文集，中华医学会肾脏病分会2006年年会。危重症的根底知识肾脏支持治疗CRST应用于脓毒血症的四种假说： 脓毒血症的峰值浓度假说， 阈值调节假说， 细胞因子去除学说， 多方面调节学说。 危重症的

4、根底知识肾脏支持治疗CRST应用于脓毒血症的治疗根底： 去除脓毒血症导致大量诸如IL-6等炎症细胞因子介质,改善血液动力学，改善免疫麻痹，减轻器官的损伤，降低死亡率。 危重症的根底知识炎症(inflammation)是致炎因子通过炎症介质介导的非特异性防御反响，表现为局部的红、肿、热、痛和机能障碍和整体的发热、血沉加快和白细胞数目增减。危重症的根底知识内毒素 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖lipopoly-saccharide ，LPS 。分子量220千道尔顿。脂多糖对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，所以叫做内毒素。 但凡由革兰氏

5、阴性菌引起的感染，虽菌种不一，其内毒素导致的毒性效应大致类同。这些毒性反响主要有：发热反响 、白细胞反响 、内毒素血症与内毒素休克 。危重症的根底知识全身性炎症反响综合症systemic inflammatory response syndrome， SIRS：全身性炎症反响综合征是指感染或非感染性病因作用于机体，使促炎大于抗炎，而引起的一种全身性炎症反响的临床综合征，其主要病理生理变化是全身持续高代谢状态、高动力循环和多种炎症介质的失控性释放。危重症的根底知识代偿性抗炎反响综合症compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS是指感染

6、或创伤时机体产生的一种抗炎占优势的内源性抗炎反响其特点为患者的免疫功能降低和对感染易感性增加。危重症的根底知识混合性拮抗反响综合征(mixed antagonists response syndrome，MARS)混合性拮抗反响综合征是指SIRS和CARS同时共存，促炎和抗炎反响互相加强，并导致机体损伤更趋严重的免疫失衡综合征。危重症的根底知识细胞因子(cytokine)由免疫效应细胞和相关细胞如纤维母细胞和内皮细胞产生的、具有重要生物活性的细胞调节蛋白，统称细胞因子。危重症的根底知识炎症介质是炎症过程中形成或释放、并参与炎症反响的活性物质 危重症的根底知识危重症的根底知识炎症介质分为促炎介质

7、和抗炎介质两大类。前者包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8、C5a、PAF血小板活化因子等，介导全身炎症反响；后者包括IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF受体、转化生长因子等，参与代偿性抗炎反响。正常机体,促炎反响和抗炎反保持平衡。在感染,休克和创伤时，细菌和非细菌性多种冲动剂可激活机体各种体液系统例如，补体，凝血和细胞系统嗜中性粒细胞，内皮细胞，单核巨噬细胞，导致众多介质活性氧，蛋白水解酶，粘附分子，细胞因子的合成、表达和释放。通过炎症介质的复杂网络和反响循环，产生生物学放大效应，引起局部和全身炎症反响失控，最终导致多器官损害 危重症的根底知识流行病学资料：我国每年患脓毒症超过

8、300万人，因此造成，其中有10万人死亡。脓毒症的发病每年有继续增长的趋势，其原因是人口的老龄化，介入性治疗及有创性监护增多，滥用抗生素使耐药菌增多，肿瘤、糖尿病、化疗、放疗、免疫抑制剂的应用，以及医院内的感染增多等。脓毒症感染的入侵部位主要有泌尿道、胃肠道、呼吸道以及皮肤。最常见的致病菌主要有：大肠杆菌、绿脓杆菌以及肺炎杆菌等。危重症的根底知识流行病学资料：我国脓毒症年发病约为300万人，因之导致多器官功能障碍综合征MODS 死亡人数达50万人以上。脓毒症可导致多器官功能障碍综合征MODS，是创、烧伤病人的一个重要死因，由于发病机制不清，国内外至今缺乏有效的临床干预与治疗措施。近年，在国家“

9、973工程、国家杰出青年基金等重大课题资助下，国内10多家单位联手攻关。研究发现，不同病人体内重要的炎症介质存在基因多态性。目前，科研人员选取了汉、蒙、藏、维等10个民族的27个个体基因组DNA，对脓毒症相关的18个基因多态性进行大规模分析，初步建立了中国脓毒症相关基因单核苷酸多态性库。危重症的根底知识发病机理：、病原菌 感染：、内毒素 ：内毒素是革兰氏阴性杆菌细胞外膜的成分脂多糖、LPS、也是该菌的主要毒性局部，在细菌繁殖或裂解时均能释放。LPS本身就是一种很强的介质、可刺激细胞主要是免疫细胞产生多种炎症介质。 、炎症介质 ：细菌毒素可以激活单核巨噬细胞系统及其他炎症反响细胞，产生和释放大量

10、的炎症介质mediators，细菌和毒素的作用仅仅在于触发脓毒症。此后原始释放的炎症介质可以触发次级介质的产生和释放，启动所谓级联反响cascadereaction。因此全身炎症反响一旦启动，即可循自己的规律开展并不断放大，而无须细菌的毒素等触发因素的再次参与，形成失控的全身炎症反响，进而导致全身多脏器功能不全，甚至多脏器功能衰竭。 危重症的根底知识脓毒症的病理生理感染启动了宿主的炎性反响，造成脓毒症的临床综合征。这种反响既有有利的方面，也有有害的方面。单核巨噬细胞的活化，既可增强细胞内杀灭细菌的能力，排除细菌的侵袭，维持内环境的稳定；也可通过毒素与单核巨噬细胞受体的相互作用，使之分泌肿瘤坏死

11、因子(TNF)及白细胞介素1(IL1)等炎性介质，体内有完善的细胞因子平衡调节机制，可以防止发生危害。感染可通过有效的抗生素治疗以及对感染病灶的手术去除得到有效的控制；如假设炎症反响也被同时控制，脓毒症的进展即可被阻断，从而治愈。相反，感染已被控制，由此引发的炎症反响未被控制，脓毒症即可从轻到重的继续开展。危重症的根底知识脓毒症治疗原那么：抗生素治疗感染源的控制 液体治疗 血管加压剂 正性心肌力药物治疗 激素危重症的根底知识脓毒症治疗的展望尽管近30年以来，抗生素一代一代地更新，但脓毒症休克的病死率并无明显下降，仍高达50%。我们可以客观地评价，应用抗生素杀菌抑菌，以及一切常规治疗和支持治疗，

12、并不能改善重症脓毒症和脓毒症休克的预后，我们必须探寻治疗的新对策。危重症的根底知识去除或拮抗内毒素治疗：1、要去除内毒素血症的来源，如手术去除或引流感染性病灶；治疗或预防肠源性内毒素易位；在允许杀灭致病菌的情况下，要注意选用杀灭G菌后释放内毒素较少的抗生素。2、保护肝脏网状内皮系统的吞噬和去除功能。如供给肝细胞支链氨基酸，保持良好的肝肠血液循环(必要时用低浓度多巴胺或己酮可可碱)。危重症的根底知识3、杀菌性通透性增强蛋白质(BPI)是近年来从中性粒细胞(PMN)胞浆内嗜天青兰颗粒中发现的，既能杀灭细菌又能灭活内毒素的蛋白质，BPI的杀菌机制与其增加细菌外膜的通透性有关。近年发现BPI对G菌内毒

13、素具有很高的亲合力和很强的灭活内毒素的作用。4、血液净化治疗：近年国外已将9肽多粘菌素B(对机体的不良反响小，拮抗内毒素的作用强)涂附在血滤器中空纤维的内壁上，对内毒素血症有良好的去除作用。国外已有商品出售。危重症的根底知识拮抗细胞因子的治疗：1、脂多糖(内毒素)与单核巨噬细胞受体结合后，刺激单核巨噬细胞分泌TNF及IL1，这种转录可用药物阻断，如非固醇类抗炎药及皮质类固醇。2、当TNF及IL1已经产生后，可用可溶性细胞因子受体去去除，或用相应的受体拮抗剂使之失去活力。危重症的根底知识3、IL1受体拮抗剂可使IL1失去活力。4、己酮可可碱可以抑制应激反响(包括内毒素)引发的单核CD2巨噬细胞活

14、化，可以抑制TNF及IL1的分泌。此外也可以抑制PMN的活化，可以间接地抑制PMN与内皮细胞之间的粘附反响，保持生命器官的血流灌注，维持生命器官的功能良好。5、抗TNF抗体可以减少遭受内毒素攻击动物的病死率，但必须在内毒素攻击前或内毒素攻击后30分钟以内给予，否那么无效危重症的根底知识6、血液净化治疗：血浆置换既可去除内毒素也可去除细胞因子，有条件的医院可以用于治疗重症脓毒症。连续性血液透析可使TNF水平下降13%，但连续性血液滤过透析不能去除TNF，因为TNF相对分子质量为17500，可被滤出，但在水溶液中可转变成为三聚体，相对分子质量为4500055000，因而不能被超滤。近年研究的聚丙烯

15、腈滤器有吸附TNFCD2的作用，已在实验研究中证实。王今达，天津市第一中心医院急救医学研究所，2004-8-12 中国危重病急救医学Multiple Organ Dysfunction & Failure (MOD &MOF)多脏器功能障碍综合征历史概况年 代 作 者 命 名 1973 Tilney等 序贯性系统衰竭 Baue等 多发、进行性或序贯性系统或器官衰竭 1976 Eiseman等 多器官衰竭MOF1976 Border等 多系统器官衰MSOF 1986 Schieppati等 多器官系统不全综合征 1988 Demling等 创伤后多系统器官衰竭 1991 ACCP/SCCM 多器

16、官功能障碍综合征MODS 1995 全国危重病学术会议 多器官功能失常综合征 多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome ， MODS概念：严重感染、创伤、休克期间或经复苏以后, 短时间内出现两个或两个以上系统、器官障碍重那么衰竭，MOF*大多数MSOF患者经历创伤休克和失控性炎症打击*多个器官系统受累，目前多个名称通用， MSOF=MOF=MODSMSOF是当今医学研究重大课题，为什么？ 553例MSOF衰竭器官的数目与死亡率的关系衰竭器官数目 急症外科 脾创伤 绿脓杆菌脓毒症 腹内脓肿2个 60% 41% 67% 63% 3个 85% 59

17、% 80% 79%4个 100% 100% 100% 100%第一节 病因和发病过程一、病因1.感染性疾病：严重感染休克，内毒素起重要作用2.非感染性疾病：大手术、严重创伤、休克感染 & MODS 75%与感染有关，创伤一周后出现 MODS 亦为继发性感染，后者50%细菌培养+ 感染源主要为腹腔脓毒症；肠道细菌移位；创 伤部继发感染和胃内容入肺致肺感染 国内统计：消化道穿孔；重症胰腺炎；脓性胆 管炎；绞窄性肠梗阻等。创 伤 & MODS 失血、低容量休克、低灌注致 后期并发感染 无感染亦可发生MODSSepsis Syndrom)，特别是钝性创伤肠菌移位为始动因素二、发病过程1.单相速发型：发

18、生迅速，休克复苏后1236 h呼衰，继之MODS，病程只有一个顶峰单相，故称原发型2.双相迟发型：重症处理后,有一稳定缓解期，但迅速发生脓毒症，随之MODS, 病程有两个顶峰双相，故又称为继发型 第一次创伤予激活免疫系统,炎症失控；第二次感染可能具有致死性，迅速造成远处多器官功能障碍 双相迟发型MODS经历二次打击第二节 各系统器官的功能代谢变化1.肺2.肾3.肝4.胃肠道5.免疫系统6.代谢 一、肺衰竭 肺过滤、吞噬、灭活、转换 LT, Complement发生ARDS早进行性呼吸困难和紫绀PaO2177mol/L血清尿素氮18mmol/L GFR Proteinuria,cast 非少尿型

19、多三、肝衰竭出现黄疸或肝功能不全血清总胆红素GPT、GOT、LDH、AKP在正常值上限的2倍以上代谢、解毒 四、胃肠衰竭发生应激性溃疡溃疡出血 600ml/24h长期胃肠外营养，肠粘膜萎缩五、免疫功能改变C4a,C3aC5a 微血管壁白细胞组织细胞ETAgAb-IC免疫全面抑制炎症失控，感染扩散六、新陈代谢变化全身氧耗 组织摄取氧能力能量消耗分解代谢高高分解代谢高动力循环心输出量 外周阻力七、心功能衰竭突然发生低血压心脏指数2对正性肌力药物不起反响八、凝血系统衰竭血小板50109/L凝血酶原时间延长为正常值的2倍以上纤维蛋白原200mg/dl血中出现FDP九、内分泌衰竭糖尿病肾上腺皮质功能减退

20、十、CNS衰竭CNS功能紊乱反响迟钝或昏迷系统器官衰竭与机能代谢变化肝肾器官衰竭的发生率和次序第三节 MODS发病机制1.失控的全身炎症反响：全身炎症反响综合征SIRS、代偿性抗炎反响综合征CARS混合性拮抗反响综合征MARSMARS= SIRS+ CARS脓毒症与MODS是危重病人死亡的主要原因。 常把感染的临床病症称为sepsis，但不能 反映疾病本质，且有30%无感染灶。 该病症亦可由非细菌因素引起。 1991年由ACCP和SCCM同时提出SIRS Systmic InflamaTion Reaction Syndnome全身性炎性反响综合征感染、创伤、休克内毒素、激活补体中性、单核、巨

21、噬C激活炎症介质大量释放器官组织细胞广泛损伤 SIRS：感染和非感染因素引起机体的全身性炎症反响PMNC3a C5a内毒素内皮细胞靶细胞单核吞噬细胞TNFIL-1氧自由基溶酶体酶PAFLTSPGSPMN及单核吞噬细胞激活并释放炎症介质示意图SIRS在MODS发病中的作用细菌和/或内毒素 SIR、其特点： 补体和中粒PMN被激活，溶酶释放和OFR活性氧化自由基形成。 细胞因子，如TNF、IL-I及IL-6等炎性介质进 入血循坏。引发SIRS和MODSSIRS病理改变周围血管扩张、血管通透性增加、间隙水肿、血浆蛋白下降。 高代谢、高动力状态。 由炎性介质、细胞因子和免疫系统所引起 的炎性免疫反响。

22、 引发器官功能障碍，特别是肺功能的障碍。 CARS：感染、创伤导致免疫功能、容易导 致感染的内源性抗炎反响内源性抗炎介 质 IL-4、IL-10、IL-11 可溶性TNF受体 转化生长因子 抗炎介质过多，抑制免疫反响，容易招致感染！全身性炎性反响综合征 在MSOF中，内毒素是触发剂，引起一系列细胞因子产生。其中，TNF起核心作用，导致“瀑布反响，加重机体的损伤。 有的细胞因子对炎症起促进作用；有的细胞因子如IL-4、IL-10、IL-11等那么起抑制作用 MSOF的失控性炎症，实际上是上述两类细胞因子失平衡的结果全身性炎性反响综合征 因此，机体遭受创伤或感染时可以“免疫亢进、SIRS，使机体对

23、外来打击反响过于强烈，损伤自身细胞，导致MSOF；又可以免疫降低和易感性增加的内源性抗炎反响即代偿性炎症反响综合征，CARS。机体对外来打击反响低下，对感染更为敏感，从而加剧脓毒症，导致MSOF 全身性炎性反响综合征2.肠屏障损伤及肠菌移位 重症疾患使肠道粘膜受损，肠菌或和毒素内毒素入血，作用于远隔器官 这种肠源性感染 MODS发生开展的主要原因?全身性炎性反响综合征胃肠粘膜屏障功能正常的肠道内菌群。 胃肠道的组织结构。 免疫系统的完整性。 完整的肝肠循环。损坏肠粘膜屏障因素低氧、缺血，再灌注损伤(PHi)、炎性介质、内毒素的攻击、阻塞性黄疸、肠道麻痹、营养不良、长期 TPN、抗生素 使用不当

24、、口服制酸及H2阻滞剂、胃肠道是MODS的始动器官。微血管内皮细胞肿胀;微血管壁通透性升高，输液过多时组织间水分潴留，氧弥散致线粒体距离增大；线粒体呼吸酶受抑，ATP产生减少；间或有缺血再灌注损伤；机体高代谢3.器官微循环灌注障碍 MODS区别于其它器官衰竭的临床特点发病前器官功能良好，发病中伴应激、SIRS； 不是原发因素直接损伤的器官； 二次打击，常有几天的间隔；4.其功能障碍与病理损害程度上不一致， 病理变化没有特异性；5. 开展迅速，一般抗休克、抗感染及支持治疗 难以奏效，死亡率高；6. 可以逆转，一旦治愈，不留后遗， 不会转入慢性阶段。防治原那么及早防治病因控制疾病预防和纠正IRI和

25、微循 环损伤对抗炎性反响 营养支持器官功能支持一般监护和治疗 危重症与血液净化血液净化可以弱化炎症反响、平衡免疫系统。治疗指征早已超越肾功能衰竭的范畴，涉入非肾病领域和炎性疾病。已经成为治疗脓毒症导致多器官功能衰竭不可或缺的方法。 王质刚.血液净化时机的选择.实用医院临床杂志，2005;2:1.治疗机制传统的血液透析疗法也叫间歇性血液透析有血流动力学不稳定、易致低血压等不良反响，从而限制了其在危重病人中的应用。近年来，随着血液透析设备的改进，血液透析已能做到持续不间断进行，称为连续性肾脏替代治疗。由于具有稳定的血流动力学特性，能有效调节病人水、电解质平衡，它在急救医学领域危重病人的临床应用日益

26、广泛，治疗的范围从单纯提高重症肾功能衰竭救治效果，扩展到各种临床上常见的危重病例的急救，成为急救医学的重要局部。的名称也随之被扩展为连续性血液净化。由于危重症患者血液中会大量释放各种炎症介质，对全身各脏器都能造成炎症反响，从而导致多脏器衰竭，其死亡率高达。正是通过血液净化技术，连续不断地将患者血液中的有害物质主要是炎症介质直接、快速地吸附去除，从而大大提高危重病患者生存率。这一技术已在严重创伤、感染、烧伤、急性重症胰腺炎、化学中毒以及多器官功能障碍综合征的治疗中发挥着重要作用，近来更开展到应用于严重肝衰、心衰、呼衰等病人的抢救。HA330血液灌流器的临床应用HA330型血液灌流器治疗危重症血液

27、净化治疗全身性炎症反响综合征(SIRS)、代偿性抗炎反响综合征(CARS)和多器官功能障碍综合征(MODS)临床应用已经非常广泛。感染、严重创伤、组织坏死和再灌注损伤等因素诱发机体的炎症反响，及大量炎性介质的释放，成为发生SIRS、CARS和MODS的中心环节，而早期控制炎性反响，阻断其开展或有效去除循环中的炎性介质可能是防治这些综合症的关键。HA330型血液灌流器的临床应用 针对全身性炎症反响综合征(SIRS)中细胞因子和炎症介质进行治疗动物模型上有效，但在临床上使用抗细胞因子或抗内毒素的方法治疗效果不佳，追其原因可能是单纯阻止了某一活性介质，而忽略了多个生物活性介质间的相互作用。 血液灌流

28、可从循环中去除导致相关炎症反响的炎症介质，从而成为治疗全身性炎症反响综合征(SIRS)的有效手段。HA330型血液灌流器的临床应用HA330型血液灌流器治疗危重症的机理:去除炎症介质,改变炎性反响过程,改善临床预后。去除血浆内毒素，减轻或防止炎症反响。改善各脏器功能。调节机体免疫状态：改善单核细胞功能和重建机体免疫内稳态。一、体外吸附内毒素及炎性介质试验鲎试剂定性法临床试验说明:树脂吸附血液灌流器对内毒素及炎性介质有良好的吸附作用吸附前吸附后LPS(ng/L)60.358.5832.7510.14*TNF-(ng/L)1491.411062.01038.85915.68*IL-1(ng/L)2

29、614.941417.61679.73918.55*IL-6(ng/L)100.0710.9987.6412.27注：与吸附前比较，*，*二、对内毒素致小鼠死亡的影响死亡率%内毒素攻击7天内，树脂吸附组死亡率明显低于模型组P (本公司科研试验)正常组：无内毒素血症 模型组：有内毒素攻击，未给予吸附树脂吸附组：有内毒素攻击，给予吸附治疗 三、吸附炎性介质的作用观察 不仅吸附内毒素，也吸附内源性炎性介质如TNF等 (本公司科研试验)内毒素攻击 +树脂吸附组内毒素攻击组TNF（Pg/ml）分钟 四、改善血清内毒素情况P0.05 (本公司科研试验)内毒素恢复正常比例有效率%树脂吸附治疗前后内毒素及炎性介质的临床试验数据治疗前治疗后LPS(ng/L) 58.6411.0336.135.24*TNF-(ng/L)2280.47892.211697.46765.83*IL-1(ng/L)1980.51819.381244.88887.85*IL-6(ng/L)88.4124.9684.8516.55注：与吸附前比较，*HP+CRRT或CPFA的临床应用范围急性坏死性胰腺炎、严重烧伤、多发性创伤、出血性休克、全身炎症反响综合症SIRS、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症(Sepsis)等等。HP+CRRT和CRRT治疗SIRS的临