第6次课 天然产物结构修饰与改造

1、天然产物的结构改造实例天然产物的结构改造实例2014-4-10本世纪本世纪FDA批准的批准的NCE和源自天然的药物和源自天然的药物天然活性物质的特点天然活性物质的特点 结构多样性。结构多样性。 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。 多含多含sp3杂化原子，杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合光合所致所致)。 多含手性中心。多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 对人体的顺应性：往往不受类药对人体的顺应性：往

2、往不受类药5原则的限制，如环孢素原则的限制，如环孢素A，万古霉素，万古霉素等。等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 结构优化的必要性：达到结构优化的必要性：达到活性活性强度和选择性的标准，满足强度和选择性的标准，满足成药性成药性要求要求。OOOOHCH3OOHNSH3COCOH3COOHAcOOOHOOOOHHNC OH3CCO132CH3CH3OOCH3HOOHHOOCH3OHONOOHOOOCH2OCH3OCH3OHONNNNONNONH3CNONCH3ONOHCH3OHOHOHH3CHCH3HCH3HHHOHCH3H3COCH3CH3

3、NCH3OH3CHONNOOOOHOOOOOCH3H3CCH3OOHClOOOONHOCH2CH3OCOOOOHCH3(H3C)2NHOCH3NH2NHNNSOOOOHCH3OCH3HOOAcCH3OHOCH3OCH3天然产物何以对人体有顺应性？天然产物何以对人体有顺应性？天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。结构域由遗传进化而来。结构域由遗传进化而来。蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导致有非常相似的结构。致有非常相似的结构。自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先进行了证实，所以对人体蛋白

4、的识别和结进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结合有顺应性。合有顺应性。人们经过活性评价对活性进行了认证。经人们经过活性评价对活性进行了认证。经两步证实，天然活性物质是良好的先导物。两步证实，天然活性物质是良好的先导物。天然药物结构改造的要旨天然药物结构改造的要旨根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式。的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。分子尺寸适中

5、的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。尺寸小的天然产物可加入片段。研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获得新结构类型分子。得新结构类型分子。消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需的构型与构象。的构型与构象。规模制备，实现产业化，保护环境与资源。规模制备，实现产业化，保护环境与资源。天然药物结构改造的内容天然药物结构改造的内容提高活性强度。提高活性强度。提高选择性作用。提高选择性作用。改善物理化学性质。改善物理化学性质。提高化学和代谢稳定性。提高化学和代谢稳定性。改善生物化学性质。改善生物

6、化学性质。改善药代动力学性质（吸收性、生物利用改善药代动力学性质（吸收性、生物利用度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆蛋白结合率、组织贮集等）蛋白结合率、组织贮集等）消除或降低毒副作用和不良反应。消除或降低毒副作用和不良反应。获得知识产权。获得知识产权。药理作用药理作用成药性成药性我国研究天然产物化学的人很多，但相当多我国研究天然产物化学的人很多，但相当多未作深入的药物化学处置，作为先导物研究未作深入的药物化学处置，作为先导物研究的不充分。的不充分。急于公开专利发表论文，造成急于公开专利发表论文，造成“国内发现国内发现”，“国外优化国外优化”的状态。青蒿素问

7、题。的状态。青蒿素问题。这是科研和教育体制所决定。这是科研和教育体制所决定。天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化学和药理学原理和原则为依据的学和药理学原理和原则为依据的。现状与不足现状与不足用（成功的）实例阐述天然产物修饰的用（成功的）实例阐述天然产物修饰的内涵和技巧内涵和技巧双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高了水溶性，改善了药代了水溶性，改善了药代。简化结构，改善物化简化结构，改善物化/药代性质药代性质OOOOOH3COH3CCH3CH3OOOOOCH3OH3CCOOCH3COOCH3OOOOOCH3O

8、H3CCOOCH3CH2OH天然物天然物 简化物简化物 优化物优化物熔点熔点180183 熔点熔点137140五味子丙素五味子丙素-联苯双酯联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶双环醇保肝降低转氨酶简化结构，去除多余的原子简化结构，去除多余的原子 Trabectedin：从加勒比海被囊生物：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。简化物简化物Phthalascidin： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制

9、活性胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达达0.1-1 nM，强于紫杉，强于紫杉醇喜树碱等醇喜树碱等1-3个数量级。个数量级。Phthalascidin(海鞘素海鞘素 )不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。TrabectedinPhthalascidinMartinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501 NHNNSOOOOHCH3OCH3HOOAcH3COHOH3COCH3NOONNOOOHCH3OCH3HOOAcH3CCH3简化结构，减少手性中心：星孢菌素简化结构，减少手性中心：星

10、孢菌素星孢菌素（星孢菌素（Staurosporine)是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋白激酶白激酶C的抑制剂，的抑制剂，Ruboxistaurin是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖尿病并发症视网膜炎。尿病并发症视网膜炎。III期，期，Lilly，JMC,1996, 39: 2664Enzastaurin为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治疗脑瘤疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，期，Lilly， BMCL, 2003, 13: 185

11、7ONNNNHCH3H3COOH3CHHNNNOOONCH3CH3HNNNOCH3ONN Staurosporine Ruboxistaurin Enzastaurin 氧化氧化4个手性中心个手性中心1个手性中心个手性中心没有手性中心没有手性中心Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Re

12、jection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 60286039HNNOONNNNCH3HSotrastaurin，治疗牛皮癣和合，治疗牛皮癣和合用阻止肾移植的排异，以及用阻止肾移植的排异，以及T细细胞依赖性自家免疫性疾病，胞依赖性自家免疫性疾病， II期期临床临床Sabatini S, Gosetto F, Giuseppe Manfroni G et al. Evolution from a Natural Flavones Nucleus to Obtain 2-(4-Propoxyphenyl)quinoline De

13、rivatives As Potent Inhibitors of the S. aureus NorA Efflux Pump. J Med Chem, 2011, 54:57225736OOOCH3XOOCH3(N CH3, S)NONCH3CH3OCH3NONOCH3细菌细菌过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服耐药性。耐药性。黄酮对金黄葡萄球菌对抗菌药的外排有抑制作用，但活性弱。黄酮对金黄葡萄球菌对抗菌药的外排有抑制作用，但活性弱。 将氧原子作电子等排置换，活性有所提高。将氧原子作电子等排置换，活性有所提

14、高。 进而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以优化物化和药代性质进而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以优化物化和药代性质。优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂OOOOOOOOOOOOOOOCH3HHHHCH3CH3CH3HHHHHHHHHHOHHOOHHOOOOOOOCH3HHHHHHOOH3CH2NOH简化简化halicondrin B结构，提高稳定性结构，提高稳定性Uemura D, Takahashi K, Yamamoto T et al. J Am Chem Soc, 1985, 107: 47964798Halicondrin B是从海洋生物中分离的大环酮，是从海洋生

15、物中分离的大环酮，对多种癌细胞抑制对多种癌细胞抑制IC50=0.01-1 nM ，抑制细胞周，抑制细胞周期停止在期停止在G2/M期，强于紫杉醇。期，强于紫杉醇。32个手性中心，个手性中心，半衰期短。半衰期短。 简化物艾日布林简化物艾日布林 (Eribulin )的活性基本未变，将的活性基本未变，将酯基用等排体亚甲基酮替代，延长了半衰期，酯基用等排体亚甲基酮替代，延长了半衰期，2010年年FDA批准上市，治疗乳腺癌。批准上市，治疗乳腺癌。艾日布林艾日布林Halicondrin BZheng W et al. Bioorg Med Chem Lett 2004, 14: 5551 . Towle

16、MJ, Salvato KA, Budrow J et al. Cancer Res, 2001, 61: 10131021 Clin Neuropharmacol, 2010, 33(2) :91-101. Jackson K L, Henderson J A, Phillips A J. The halichondrins and E7389 . Chem Rev, 2009, 109 :3044-3079 优化药效和药代：优化药效和药代： 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)对肾脏葡萄糖重吸收起对肾脏葡萄糖重吸收起重要作用。重

17、要作用。SGLT2 选择性抑制剂是治疗糖尿病的潜在药物。选择性抑制剂是治疗糖尿病的潜在药物。根皮苷：代谢不稳定性。根皮苷：代谢不稳定性。 根皮苷（根皮苷（ Phlorizin） T-1095 舍格列净舍格列净 SergliflozinOOHOHOHOHOHOOHOOHR = HR = CO2CH3OHOHOHOROOH3COHOOOHOHOHOROOOCH3R = HR = CO2EtSergliflozin etabonate 于临床研究中于临床研究中优化药效和药代：优化药效和药代： 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂 Remogliflozin Remogliflozin e

18、tabonateDapagliflozinOHOHOHOHOClOCH3OHOHOHOHOOONNCH3OHOHOHOOOONNCH3OCanagliflozin (III期临床）期临床）J Med Chem, 2008, 51:1145 于于III 临床研究中临床研究中于临床研究中于临床研究中SFOHOHOHOHOCH3S. Sha S, Devineni D, Ghosh A et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calcula

19、ted renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diab Obes Metab, 2011, 13: 669-672 OHOHOHOHOClOCH3OOHOHOHOHOClOCH3Dapagliflozin III期临床期临床PF 04971729 II期临床期临床 辉瑞将辉瑞将dapagliflozin再形成一个五环缩酮，增加再形成一个五环缩酮，增加了刚性和空间位阻，提高了活性强度和选择性，还了刚性和空间位阻，提高了活性强度和选择性，还

20、降低了降低了II相代谢。相代谢。NHONOOOOHNCH3CH3HClNNNOOOOHOONHClNNOOOOHNHBioorg Med Chem Lett 1996, 6: 845Belotecan 喜树碱喜树碱伊立替康伊立替康拓扑替康拓扑替康提高水溶性提高水溶性/改善药代：喜树碱改善药代：喜树碱策略：策略：在在AB环上引入含氮片段成盐；环上引入含氮片段成盐；前药设计，成盐；前药设计，成盐；提高内酯环的稳定性。提高内酯环的稳定性。NNOOOOHA BCD EExatecan 第一制药，第一制药，phase IIINNOOOOHNH2H3CFNNOFFOOHODiflomotecan phas

21、e II, 罗氏罗氏Gimatecan phase II, 诺华诺华NNOOOOHNOElomotecan phase II, 罗氏罗氏NNOH3CClOOHONCH3E环扩环降低了环扩环降低了OH基的拉电子效应，提高了内酯的稳定性。基的拉电子效应，提高了内酯的稳定性。提高溶解度提高溶解度/生物利用度：青蒿素的结构修饰生物利用度：青蒿素的结构修饰OOOOOCH3H3CCH3OOOOOCH3H3CCH3H3COOOOOCH3H3CCH3H3COOOOOCH3H3CCH3ONaOO 152 - 157 C 8690 8082 129-140 OOOOCH3H3CCH3NSO OHaynes RK,

22、 Fugmann B, Stetter J. Artemisone-a highly active antimalarial drug of the artemisinin class. Angew Chem Int Ed, 2006, 45: 2082Artemisone, II/III期，拜耳，香港科技大学 青蒿素青蒿素 蒿甲醚蒿甲醚 蒿乙醚蒿乙醚 青蒿琥酯青蒿琥酯过氧键必需，可还原内酯制成缩酮或半缩酮酯过氧键必需，可还原内酯制成缩酮或半缩酮酯屠呦呦得奖屠呦呦得奖白桦脂酸白桦脂酸是拓扑异构酶和逆转录酶抑制剂，具有抗是拓扑异构酶和逆转录酶抑制剂，具有抗癌和抗癌和抗HIV作用。作用。琥珀酸单酯

23、化称作琥珀酸单酯化称作bevirimat，抑制，抑制HIVcapsid蛋蛋白的水解白的水解. J Med Chem 1998, 41: 4648-4657提高溶解性：三萜类化合物提高溶解性：三萜类化合物COOHHHHHOHCOOHHHHOHHOOCOBevirimat dimeglumine II期期 Bevirimat bis(diethanolamine)COOHHHHOHHOOCOH3CNOHOHOHOHOHHH3CNOHOHOHOHOHHCOOHHHHOHHOOCOHNOHOH皆为前药皆为前药OONOOONOClOCH3OHOHHOONOOONOClOCH3ClOHNNHHHHClIC

24、50=0.004 nM 低溶解性低溶解性体内活性很弱体内活性很弱IC50=0.021 nM 水溶解性水溶解性体内活性很强体内活性很强增加助溶基团增加助溶基团微管蛋白聚合抑制剂：微管蛋白聚合抑制剂：Cryptophycin 类似物类似物左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大。Al-awar RS et al. J Med Chem, 2003, 46:2985提高化学稳定性：微管蛋白抑制剂提高化学稳定性：微管蛋白抑制剂Combretostatin A4 稳定顺

25、式构型稳定顺式构型NNOCH3NH2H3COOCH3H3COCH3OCH3OHH3COOCH3H3COH3COOCH3H3COOHOCH3. J. Med. Chem., 2002, 45: 16971711OCH3NH3COOCH3H3COONH2OHHAve-8062Ohsumi, K. et al. Syntheses and antitumor activity of cis-restricted combretastatins: 5-Membered heterocyclic analogues. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8: 3153化学稳定，但无活性

26、化学稳定，但无活性用杂环用杂环”固化固化“双键双键Szczepankiewicz BG, Liu G, Jae HS et al. New antimitotic agents with activity in multi-drug-resistant cell lines and in vivo efficacy in murine tumor models. Journal of medicinal chemistry. 2001, 44: 4416-4430 A-105972H3COOCH3H3CONNOOCH3NH2H3COOCH3OHH3COOCH3H3COH3COIC50 =182

27、 nM in MDA-MB-435 细胞，提高了水溶性细胞，提高了水溶性Combretostatin A4Balaji Babu, Megan Lee, Lauren Lee et al. Acetyl analogs of combretastatin A-4: Synthesis and biological studies. Bioorg Med Chem, 2011, 19:23592367 Superpositioning of colchicine 1 (yellow), 4 (pink), and 27a(green). Oxygen atoms are red. Nitroge

28、n atoms are blue.Flynn BL, Gill GS, Grobelny DWet al. Discovery of 7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)benzobfuran (BNC105), a Tubulin Polymerization Inhibitor with Potent Antiproliferative and Tumor Vascular Disrupting Properties. J Med Chem, 2011, 54: 60146027提高活性，改善物化性质：提高活性，

29、改善物化性质： 将黄酮将黄酮/异黄酮引向药物异黄酮引向药物黄酮、异黄酮对有许多生物活性：雌激素、激酶、心血管、抗氧化、捕获黄酮、异黄酮对有许多生物活性：雌激素、激酶、心血管、抗氧化、捕获自由基等。但难以成药。自由基等。但难以成药。夫拉平度：源自生物碱夫拉平度：源自生物碱rohitukine，CDC2激酶抑制剂激酶抑制剂,使癌细胞的使癌细胞的G2/M期期同步化，促进凋亡，赛诺菲，同步化，促进凋亡，赛诺菲，III期临床治疗乳腺癌和直结肠癌。期临床治疗乳腺癌和直结肠癌。OOHHOOClNHOCH3OOOHHOOHOHOOOHHOOHOOOHHOLosiewicz MD, Carlson BA, Ka

30、ur G et al. Potent inhibition of CDC2 kinase activity by the flavonoid L86-8275. Biochem Biophys Res Commun. 1994, 201:589-595. Mp. 169-170 槲皮素槲皮素 304 染料木素染料木素 298 大豆苷元大豆苷元 297 OOHHOONHOCH3CH3rohitukine来自来自Dysoxylum binectariferum Tetrahedron Lett 1979, 8: 721OOOOHOOHNSH3CHNOOOHOOHNSH3C 提高血浆中稳定性提高血浆

31、中稳定性Epothilone B 内酯变成内酰胺内酯变成内酰胺, 半衰期延长半衰期延长Ixabepilone，已经上市，已经上市 Epothilone BNNOOOOHOHOCOOHHHNNNOOOOHOFOCH3HHNNNNOOOHOFOCH3HHH 真菌代谢产物真菌代谢产物Balanol, 易在血浆中水解易在血浆中水解IC50=5 nM IC50=4 nM t1/2 = 1 min t1/2 = 69 hHuperzineMol Wt: 228.29 cLogP: 1.686 cLogS: -2.473 Polar surface: 55.12 Mimopezil Mol Wt: 410.

32、90 cLogP: 4.16. cLogS: -4.674. Polar surface: 70.92 提高脂溶性，穿越血脑屏障：石杉碱甲的前药提高脂溶性，穿越血脑屏障：石杉碱甲的前药NOH3CH2NCH3HNOH3CNOHClCH3OCH3H降低极性易进脑降低极性易进脑脑内水解起药效脑内水解起药效 上海药物所，德彪：提高痴呆症认知能力，上海药物所，德彪：提高痴呆症认知能力，II期临床期临床NOOHOHH3CNCH3COOC2H5OCH3NCH3CH3CH3NNOCH3美沙酮美沙酮 哌替啶哌替啶 芬太尼芬太尼吗啡吗啡去除手性中心：简化吗啡结构去除手性中心：简化吗啡结构5个手性中心，个手性中心，

33、21个非氢原子个非氢原子1个手性中心个手性中心 23个非氢原子个非氢原子1个手性中心个手性中心 18个非氢原子个非氢原子没有手性中心没有手性中心 25个非氢原子个非氢原子OH13C6NH2OHCOOHOHOH简化结构，消除手性中心：简化结构，消除手性中心： 由冬虫夏草成分研制芬格莫德由冬虫夏草成分研制芬格莫德 冬虫夏草中发现冬虫夏草中发现ISP-1为鞘氨醇为鞘氨醇-1-磷酸磷酸(S1P1)受体调节剂，受体调节剂，可抑制机体对移植器官的排斥。可抑制机体对移植器官的排斥。 分子中含有分子中含有3个不对称碳原子和个不对称碳原子和1个反式双键。个反式双键。 芬格莫德消除了上述手性中心和反式双键，芬格莫

34、德消除了上述手性中心和反式双键，2010上市，治上市，治疗多发性硬化病。疗多发性硬化病。OHOHNH2ISP-1FingolimodOOHNH2POOHOH鞘氨醇鞘氨醇-1-磷酸磷酸OOHNH2POOHOHOSOPClOHNH2OOHOH杏林, 临床前, 抗关节炎,器官移植,WO 2004074297S1P1受体激动剂NOPONH2OOHOHHVPC23019 工具药WO2005041899NCOOHOSCF3R(H, CH3)JMC 2004, 47:6662SNCOOHHJMC2002, 45: 4629SNNCOOHOOH3COROCOOHH(R =C16,C6,C4)JMC 2007,

35、 50:442ONNNCOOHR(R = C4-C6)JMC 2005, 48:619消除手性中心：他汀类药物消除手性中心：他汀类药物CH3CH3OOH3CHOOHHOO洛伐他汀：洛伐他汀：8个手性中心，下边个手性中心，下边6个手性中心是个手性中心是不必要的，只有上面两个的构型是必需的不必要的，只有上面两个的构型是必需的。NFCOONaHOOHHCOOCa/2HOOHHNF匹伐他汀匹伐他汀氟伐他汀氟伐他汀NFCOO Ca/2HOOHHONH 已上市的他汀药物已上市的他汀药物COOCa/2HOOHHNNFNHSCH3OO阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀下半部没有一个手性碳下半部没有一个手

36、性碳黄皮酰胺简化为黄皮酰胺简化为KMBZ-009NHOOCH3OHHNHOClClausenamideKMBZ-009Duan WZ and Zhang JT. Effects of clausenamide on anisodine-induced acetylcholine decrease and memory deficits in the mouse brain. Chin Med J, 1998, 111:1035促智作用，临床研究促智作用，临床研究消除不良反应：避免红霉素半缩酮化消除不良反应：避免红霉素半缩酮化消除红霉素引起的恶心呕吐等副作用消除红霉素引起的恶心呕吐等副作用OON

37、CH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OHCH3OOH6912OONCH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OHCH3OHOOHOONCH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OCH3OHO在胃酸催化下，在胃酸催化下，6位羟基与位羟基与9位酮基形成半缩酮，再位酮基形成半缩酮，再与与12位羟基脱水形成两个四氢呋喃环，刺激胃肠道，位羟基脱水形成两个四氢呋喃环，刺激胃肠道，无抗菌作用。无抗菌作用。红霉素红霉素 半缩酮半缩酮 缩酮缩酮OONC

38、H3CH3OHOCH3NCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OHOCH3CH3OHCH3OOONOOOOCH3OON(CH3)2HONNNOONCH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OHCH3OOCH3克拉霉素克拉霉素阿奇霉素阿奇霉素泰利霉素泰利霉素OCH3OHOHOOOOOHOCH3OOHONOCH3OHOOOOOOHOCH3OOHONH3COCH3OHOHOOOOOHOCH3OOHONCH3伊屈西那伊屈西那(idremcinal) 米特西那米特西那(mitemcinal) EM-523 开发副作用：处于临床研

39、究的胃动力药开发副作用：处于临床研究的胃动力药 形成半缩酮、脱水成二氢呋喃，消除了抗菌性，只形成半缩酮、脱水成二氢呋喃，消除了抗菌性，只促进胃肠道蠕动。促进胃肠道蠕动。Himbacine为木兰科植物树皮的生物碱，有为木兰科植物树皮的生物碱，有多种活性。对毒蕈碱受体多种活性。对毒蕈碱受体M2有拮抗作用，有拮抗作用，IC50=4.5 nM变换哌啶环成吡咯烷环，提高活性强度和选变换哌啶环成吡咯烷环，提高活性强度和选择性。择性。himbacine Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14: 3967-3979 多活性的利用：多活性的利用：Himbacine的改造的改造OOH3CHH

40、HHNH3CH3CCH3OOH3CHHHHNH3CH3CHOOH3CHHHHNH3CH3CHHimbacine具有抗血小板聚集作用，用吡啶置换具有抗血小板聚集作用，用吡啶置换哌啶环，对凝血酶受体的拮抗作用达到哌啶环，对凝血酶受体的拮抗作用达到IC50=85 nM，加入拉电子取代的苯环得到化合物，进而脂环上引加入拉电子取代的苯环得到化合物，进而脂环上引入侧链，得到口服有抗血小板聚集作用的候选化合入侧链，得到口服有抗血小板聚集作用的候选化合物物Vorapaxar。OOH3CHHHHNFNOCH3OHOOH3CHHHHNH3CH3CHOOH3CHHHHNOOH3CHHHHNCF3himbacine

41、Vorapaxar，III期期PAR1(蛋白酶激活受体蛋白酶激活受体)拮抗剂，默克拮抗剂，默克J Med Chem, 2008, 51: 3061优化优化Himbacine抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用NNNNNHONHCH3HNNNNNHONHH3CHNNNNNHONHH3CClHNNNNNHONHH3CCOOHClH roscovitine抑制周期素依赖的激酶抑制周期素依赖的激酶CDK1,2,5（IC50=450 nM)，现，现II期临床，治疗肿瘤。期临床，治疗肿瘤。 olomucine roscovitine purvalanols增添原子，提高活性和成药性增添原子，提高活性和成药性IC50=450 nMIC50=4-40 nMChem Biol， 1999, 6: 361Br J Pharmaco