王洪海溶栓的相关问题

1、静脉溶栓的相关问题静脉溶栓的相关问题 王洪海王洪海 急性缺血性脑卒中静脉溶栓约有急性缺血性脑卒中静脉溶栓约有20 年年历史，但由于其适应证、禁忌证及并历史，但由于其适应证、禁忌证及并发症等因素，静脉溶栓率并不高。发症等因素，静脉溶栓率并不高。一、溶栓治疗历史一、溶栓治疗历史1 1、溶栓治疗、溶栓治疗AISAIS始于始于5050年代末期（最早在年代末期（最早在19581958年）。年）。2 2、6060至至7070年代初期广泛应用，药物系第一代，诊年代初期广泛应用，药物系第一代，诊疗水平有限，病例选择困难，较多出血并发症。疗水平有限，病例选择困难，较多出血并发症。3 3、7070年代中后期几近被

2、放弃。年代中后期几近被放弃。4 4、8080年代再度兴起：原因：年代再度兴起：原因：CTCT、MRIMRI的问世，新的问世，新溶栓药的开发（溶栓药的开发（rtPArtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。），心梗溶栓成功的鼓舞。 一、溶栓治疗历史一、溶栓治疗历史 美国：美国：19951995年美国国立神经病学与卒中研究年美国国立神经病学与卒中研究（NINDSNINDS）rtPArtPA研究组对研究组对624624例例发病发病3 3小时小时AISAIS患者患者进进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验，结果显示，行随机、双盲、安慰剂对照临床试验，结果显示，AISAIS溶栓治疗溶栓治疗3 3个月后神经功能正常或接

3、近正常者占个月后神经功能正常或接近正常者占50%50%，对照组，对照组28%28%，症状性脑出血，症状性脑出血6.40%6.40%，对照组，对照组0.60%0.60%，因此，因此，19961996年美国年美国FDAFDA批准用于批准用于AIS 3AIS 3小时小时患者。患者。 欧洲：欧洲：19951995- -19981998年年 欧洲急性脑卒中研究协作组欧洲急性脑卒中研究协作组（ECASSECASS）I I期和期和期临床试验分别纳入期临床试验分别纳入620620例和例和800800例例AISAIS患者。患者。rtPArtPA10mg/kg10mg/kg和和0.9mg/kg0.9mg/kg，治

4、疗时间窗，治疗时间窗均均6h6h，结果：溶栓组与对照组患者发病，结果：溶栓组与对照组患者发病3 3个月的个月的神经功能比较：神经功能比较：差异无统计学意义差异无统计学意义（P=0.277P=0.277） 20082008年年ECASECAS研究：研究：rtPA0.9mg/kgrtPA0.9mg/kg，时间时间3-4.5h3-4.5h，病例病例821821例。结果显示：溶栓组例。结果显示：溶栓组52.4%52.4%患者神经功能患者神经功能改善良好。对照组改善良好。对照组45.20%45.20%，差异具有统计学意义差异具有统计学意义（P=0.04P=0.04）。此结果：作为）。此结果：作为2009

5、2009年卒中医疗领域的年卒中医疗领域的一个重要文件，被美一个重要文件，被美AHA/ASAAHA/ASA在在strokestroke上做为正式上做为正式的循证医学推荐（的循证医学推荐（I I级推荐，级推荐，B B级证据）。级证据）。 一、溶栓治疗历史一、溶栓治疗历史 一、溶栓治疗历史一、溶栓治疗历史 中国：中国：1996-20001996-2000年，中国国家年，中国国家“九五九五”攻关课题协作由攻关课题协作由北京医科大学第一医院神内负责。北京医科大学第一医院神内负责。 第一阶段：开放试验的临床研究：第一阶段：开放试验的临床研究：96.11-98.696.11-98.6选入选入516516例，

6、全国例，全国1515个研究中心共同协作完成，入选年龄个研究中心共同协作完成，入选年龄35-35-8080岁，发病时间为岁，发病时间为6 h6 h以内，如为进展性卒中可放宽至以内，如为进展性卒中可放宽至12 h12 h，uk150uk150万万u u，结果发现，结果发现，24h24h后神经功能就有明显后神经功能就有明显改善，症状性脑出血率改善，症状性脑出血率3.91%3.91%，死亡率，死亡率1.9%1.9%。 第二阶段：第二阶段：1998.7-2000.121998.7-2000.12，收集病例，收集病例511511例，例，5151个研究中心参与，随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，个研究中心参

7、与，随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，是目前我国最大规模的尿激酶溶栓试验。年龄是目前我国最大规模的尿激酶溶栓试验。年龄35-7535-75岁，岁，发病时间发病时间6h6h以内。分三组：以内。分三组：A A组：组：uk150uk150万万u u，症状性出，症状性出血血4.52%4.52%；B B组：组：uk100uk100万万u u，症状性出血，症状性出血3.09%3.09%；C C组：生组：生理盐水，症状性出血理盐水，症状性出血2.03%2.03%。A A、B B组与组与C C组比较神组比较神经功能经功能的恢复有显著的统计学意义。的恢复有显著的统计学意义。 rt-PA 美国、欧盟、加拿大、澳大

8、利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。 链激酶链激酶 高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。 尿激酶尿激酶 只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPANINDS(美国）美国）19952008ECASS( (欧洲欧洲) )ECASS II( (欧洲欧洲/ /大洋洲大洋洲) )ATLANTIS2005SITS-MOST( (欧盟欧盟) )2007ECASS III 1996199719981999200020012002200320042006 美国美国FDA批准批准 加拿大批准加拿大批准 德国批准德国批准 全欧洲全欧洲EMEA批准批准STARS( (

9、美国美国) )CASES( (加拿大加拿大) )Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISEPITHET SITS-ISTRr-tPA审批使用历史IST-3二、溶栓治疗的理论依据：缺血半暗带二、溶栓治疗的理论依据：缺血半暗带 1977年，Astrup等通过动物实验首次提出缺血半暗带的概念。 1981年Astrup将缺血半暗带定义为：脑缺血坏死周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑组织形态结构发生改变的脑血流水平。 缺血半暗带正常区缺血半暗区 rcBF PWI梗死区 rcB

10、F DWI缺血半暗带1 分钟血管再通血管再通是指是指动脉闭塞处恢复血流动脉闭塞处恢复血流。影像学上。影像学上表现为原先局部闭塞的血管再次出现血流通过。表现为原先局部闭塞的血管再次出现血流通过。再灌注再灌注是指闭塞动脉远端血管床恢复血流。即是指闭塞动脉远端血管床恢复血流。即处于处于缺血状态的组织部分或全部恢复血液供应缺血状态的组织部分或全部恢复血液供应。再。再灌注强调的是闭塞血管所支配的血管床或组织的血灌注强调的是闭塞血管所支配的血管床或组织的血流恢复。避免坏死发生，从而改善临床结局。流恢复。避免坏死发生，从而改善临床结局。溶栓治疗的手段溶栓治疗的手段血管再通血管再通溶栓治疗的目的溶栓治疗的目的

11、再灌注再灌注再通再通再灌注再灌注 血管再通不一定伴随充分的血管再灌注或组织再灌注。如在大的闭塞性病变中，由于远端血管存在如在大的闭塞性病变中，由于远端血管存在栓塞或微循环闭塞，再通后无组织再灌注，这种情况栓塞或微循环闭塞，再通后无组织再灌注，这种情况即为无复流现象。即为无复流现象。近段血管完全再通而远端组织灌注近段血管完全再通而远端组织灌注不良不良时特别容易发生脑出血。时特别容易发生脑出血。 缺乏血管再通也并不意味着无再灌注。缺乏血管再通也并不意味着无再灌注。如果有充如果有充分的侧支循环，则即使无再通，局部脑组织也有较好分的侧支循环，则即使无再通，局部脑组织也有较好的血液灌注，不会有脑组织的损

12、伤。的血液灌注，不会有脑组织的损伤。研究热点一组织窗代替时间窗研究热点一组织窗代替时间窗 美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS） 3h 第一及第二次欧洲急性卒中协作组(ECASS-I、ECASS-)研究 6h，虽未能证实 rt-PA的有效性，但提示在有经验的医疗中心进行的 6h 以内的静脉溶栓治疗获得了比较好的转归。 ECASS-研究 4.5h 我国，国家“九五”攻关课题协作组，6h （UK） 国家“十五”科研攻关课题组：椎-基底动脉系统血栓形成溶栓时间可适当延长到 24h。研究热点一组织窗代替时间窗研究热点一组织窗代替时间窗 越来越多相关研究的开展已证实，由于年龄、侧支循环、卒中类型、并

13、发年龄、侧支循环、卒中类型、并发症症等不同，个体间缺血半暗带的存在与大小也各不相同，一成不变的治疗一成不变的治疗时间窗时间窗目前并不能使更多的患者受益不能使更多的患者受益。 后循环对缺血再灌注的耐受性强后循环对缺血再灌注的耐受性强（丘脑、脑干、小脑对缺血耐受性要好于大脑皮层）且后循环梗死预后较差后循环梗死预后较差研究热点一组织窗代替时间窗研究热点一组织窗代替时间窗 用多模式影像学技术使得时间窗延长成为可能。对超出3 h时间窗的患者应用CT灌灌注成像（注成像（CTPI）或磁共振灌注成像）或磁共振灌注成像（PWI）的“错配模型错配模型”对患者进行选择。研究热点一组织窗代替时间窗研究热点一组织窗代替

14、时间窗 多模式颅脑多模式颅脑CT判断缺血半暗带的存在判断缺血半暗带的存在。 一是利用病灶中心CBF比值(即rCBF)判定。研究认为:rCBF为0.20是缺血脑组织存活的最低域值,当rCBF20%。廖晓凌等发现“PWI-DWI的不匹配对诊断缺血半暗带的存在有较高的特异性,预测阳性率达92.9%。研究热点一组织窗代替时间窗研究热点一组织窗代替时间窗 DWI-PW联合评价超急性期脑梗死,有以下5种情况:PWI DWI 提示存在缺血半暗带提示存在缺血半暗带，溶栓治疗可取得良效; PWI = DWI 提示脑血管闭塞后侧支循环差，形成了不可逆梗死区提示脑血管闭塞后侧支循环差，形成了不可逆梗死区; PWI

15、DWI 时，提示梗死已达到最大范围，血管已部分提示梗死已达到最大范围，血管已部分再通再通; PWI 异常 DWI 正常者，提示血流已有障碍，但还没有下降到造成组织缺血性损伤的程度，常见于临床上的常见于临床上的 TIA; PWI 正常 DWI 异常表明血管已经再通，但受损的组表明血管已经再通，但受损的组织尚未完全恢复织尚未完全恢复。 Sorensen 等认为，如果后 4 种情况进行溶栓治疗，会增加患者颅内出血的风险，而不影响最终梗死区。这也解释了 CT 指导溶栓组患者的出血转化发生率明显高于多模式指导溶栓组患者的出血转化发生率明显高于多模式 MRI 指导溶栓患者组指导溶栓患者组的原因研究热点一组

16、织窗代替时间窗研究热点一组织窗代替时间窗 多模式影像学技术及新型溶栓药物的发展为延长静脉溶栓治疗时间窗提供了可能， 低温、神经保护剂低温、神经保护剂等的利用也能帮助延长缺血半暗带神经元的存活，但是需要进一步研究。研究热点之二为溶栓途径的选择研究热点之二为溶栓途径的选择静脉溶栓动脉溶栓动静脉联合溶栓动脉溶栓辅以机械性碎栓溶栓联合血管内超声波治疗。 机械取栓、动静脉联合溶栓和口服抗凝剂的使用是否能改善超早期脑梗死患者的预后尚在研究之中。研究热点之三为溶栓剂量的选择研究热点之三为溶栓剂量的选择 rt-PA：指南规定0.9mg/Kg(最大剂量不超过90mg),首剂为10%，静脉推注，1分钟之内推完；剩

17、佘剂量微泵静脉推注,1小时内推完。溶栓后24h内不予使用抗凝药和抗血小板聚集药物,24h后复查头CT无出血者加用抗血小板药物。 既往曾有一项日本研究证实0.6 mg/kg rt-PA和0.9 mg/kg rt-PA同样有效。 国人研究发现溶栓剂量0.7 mg/kg与0.9 mg/kg疗效基本相同,对于部分高龄体弱的中国人，07 mg/kg可能更为安全经济。 研究热点之三为溶栓剂量的选择研究热点之三为溶栓剂量的选择 文献报道尿激酶的安全用量从50万U到300万U不等。 多采用静脉溶栓组应用尿激酶100万U(体重体重50kg)溶于生理盐水100ml或150ml中,静脉滴注，半小时内滴完半小时内滴完

18、。研究热点四：影响超早期脑梗死预后的因素的控制研究热点四：影响超早期脑梗死预后的因素的控制 时间窗时间窗 是否溶栓绝对禁忌症是否溶栓绝对禁忌症 脑缺血的靶血管情况（脑缺血的靶血管情况（MRA） 核心坏死区范围大小（核心坏死区范围大小（DWI） 濒死的组织大小（濒死的组织大小（PWI/DWI/NIHSS） 侧枝循环情况侧枝循环情况 是否存在影响血管开通后的全身或局部风险是否存在影响血管开通后的全身或局部风险 患者及家属的价值取向患者及家属的价值取向影响溶栓后症状波动或加重的因素研究热点四：影响超早期脑梗死预后的因素的控制研究热点四：影响超早期脑梗死预后的因素的控制 由于脑梗死的病因是多方面的,影

19、响溶栓疗效和预后的因素较多。 国外国外在这方面的研究比较多,但并无一致性结论并无一致性结论。 美国NINDSNINDS试验试验结果显示：年龄年龄与NIHSSNIHSS评分评分交互作用,起病平均动脉压起病平均动脉压与年龄交互作用,糖尿病糖尿病、CTCT出现低密出现低密度度或占位效应与预后显著相关。 加拿大rtPA卒中疗效研究(CASESCASES)认为良好转归预测因素包括起病起病NIHSSNIHSS评分、年龄、起病时血糖水平和房颤评分、年龄、起病时血糖水平和房颤。研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究热点之五为出血并发症的预测及预防 溶栓治疗的并发症有溶栓治疗的并发症有颅内出血、再闭塞及缺血再

20、灌注损伤颅内出血、再闭塞及缺血再灌注损伤。 出血转化是缺血性脑卒中急性期出血转化是缺血性脑卒中急性期常见的并发症和常见的并发症和最危险的最危险的并发症，并发症，多发生在多发生在48 h以内。以内。 脑梗死出血性转化（脑梗死出血性转化（HT）分为出血性脑梗死和脑实质出血。分为出血性脑梗死和脑实质出血。 出血性脑梗死（出血性脑梗死（HI）分为两个亚型：分为两个亚型：HI-1型：梗死边缘小型：梗死边缘小的斑片状、点状出血；的斑片状、点状出血；HI-2：梗死区内有融合成片状，但：梗死区内有融合成片状，但无占位效应的出血。无占位效应的出血。 脑实质出血（脑实质出血（PH）分为两个亚型：分为两个亚型：PH

21、-1型：有血肿形成，型：有血肿形成，占位效应轻，血肿面积小于梗死面积占位效应轻，血肿面积小于梗死面积30%。PH-2型：血肿型：血肿面积超过梗死面积面积超过梗死面积30%,且有明显占位效应。且有明显占位效应。 四型可以混合存在。四型可以混合存在。（1 1）年龄：年龄：每增加每增加1010岁，出血率提高岁，出血率提高1.3%1.3%，可能与老年患者的微，可能与老年患者的微血管病变，尤其是脑血管淀粉样变性有关。血管病变，尤其是脑血管淀粉样变性有关。（2 2）给药时间给药时间：严格在时间窗内应用严格在时间窗内应用t-PAt-PA的出血发生率低于的出血发生率低于10%10%。（3 3）溶栓药的类型及剂

22、量：溶栓药的类型及剂量：剂量越大，越容易发生继发性脑出血。剂量越大，越容易发生继发性脑出血。（4 4）溶栓时合并用药：溶栓时合并用药：肝素抗凝治疗加重出血倾向，目前不推荐肝素抗凝治疗加重出血倾向，目前不推荐在溶栓治疗的在溶栓治疗的24h24h内应用肝素和阿司匹林。内应用肝素和阿司匹林。（5 5）CTCT早期梗死表现：早期梗死表现：早期早期CTCT异常与病情严重均为脑梗死溶栓治异常与病情严重均为脑梗死溶栓治疗后果不良的相关因素。大面积梗死时，即使溶栓血管也难再通，疗后果不良的相关因素。大面积梗死时，即使溶栓血管也难再通，并且会使致死性颅内出血增加。因此，对并且会使致死性颅内出血增加。因此，对CT

23、CT早期有梗死征象者不推早期有梗死征象者不推荐溶栓治疗。荐溶栓治疗。1 1、颅内出血的危险因素、颅内出血的危险因素研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究热点之五为出血并发症的预测及预防1 1、颅内出血的危险因素、颅内出血的危险因素（6 6）脑梗死部位脑梗死部位: :对于颈内动脉闭塞尤其是其起始部或海绵窦段闭塞对于颈内动脉闭塞尤其是其起始部或海绵窦段闭塞, ,由于由于引起的缺血程度重引起的缺血程度重,Willis,Willis环参与的侧支循环差，即使完全再通预后一般不佳，环参与的侧支循环差，即使完全再通预后一般不佳，且易发

24、生大面积颅内出血而死亡，故不应作为溶栓治疗的适应症。且易发生大面积颅内出血而死亡，故不应作为溶栓治疗的适应症。（7 7）脑梗死的严重程度：脑梗死的严重程度：许多研究证实了脑梗死严重程度在溶栓相关性出许多研究证实了脑梗死严重程度在溶栓相关性出血中的重要性。在血中的重要性。在NINDSNINDS实验中实验中NIHSSNIHSS评分评分2020分的患者其出血的概率是分的患者其出血的概率是NIHSSNIHSS评评分分55分患者的分患者的1111倍倍. .故有学者认为故有学者认为NIHSSNIHSS评分评分2525分应作为溶栓的禁忌症。分应作为溶栓的禁忌症。（8 8）血压：血压：起病起病24h24h内严

25、格的血压控制（内严格的血压控制（BP185/110mmHgBP11.11mmol/l11.11mmol/l的患者使用的患者使用t-PAt-PA后其颅内出血率为后其颅内出血率为25%25%，故有学者提出治疗前血糖，故有学者提出治疗前血糖22.22mmol/l22.22mmol/l也应作为溶栓的禁忌症。也应作为溶栓的禁忌症。（1010）既往房颤史和其他心脏病史：既往房颤史和其他心脏病史：是增加溶栓后颅内出血的独立危险因素。是增加溶栓后颅内出血的独立危险因素。（1111）实验室指标：实验室指标：FDPFDP的升高可能与一些患者发生实质性脑出血有关；的升高可能与一些患者发生实质性脑出血有关；APTTA

26、PTT过分延长可能增加出血的危险，因此对合并抗凝治疗的患者应密切观察过分延长可能增加出血的危险，因此对合并抗凝治疗的患者应密切观察APTTAPTT，使其不超过对照组的，使其不超过对照组的1.51.5倍。倍。急性缺血性卒中溶栓后出血转化的危险因素预测溶栓后出血评分方法的比较预测溶栓后出血评分方法的比较HAT ScoreLou M，et al. Neurology. 2008 Oct 28;71(18):1417-23 HAT Score70ml 是发生症状性颅内出血的界值。是发生症状性颅内出血的界值。ASPECTS评分预测症状性颅内出血 ASPCTS 0-5 ASPCTS 6-7 ASPCTS

27、8-10STROKE, 2009;40:2743-48研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究热点之五为出血并发症的预测及预防 研究证明症状性脑出血的相关因素包括脑微出血。对于微出血，可行T2序列序列（对脑微出血诊断有指导意义）检查可筛选症状性脑出血的高危患者。SWI 可筛除 CT 无法显示的海绵状血管瘤、动静脉畸形等溶栓禁忌的隐匿性血管病。 既往高脂血症和服用阿司匹林对溶栓后出血转化有保护作用。 溶栓后24 h联合应用低分子肝素加阿司匹林治疗是安全的。研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究热点之五为出血并发症的预测及预防研究发现，伴心房纤颤的心源性脑梗死患者，HT的风险增加，心房颤动独立影

28、响静脉溶栓早期疗效。如何看待房颤与房颤与HT的关系的关系? 房颤引起的轻度卒中轻度卒中,溶栓再通后因严重低灌区面积小,不易引起再灌注损伤,从而出血转化少出血转化少。 房颤引起的重度卒中重度卒中则可能由于栓子过大,溶栓再通率低,故出血转化少出血转化少。 房颤引起的中度卒中中度卒中则由于梗死后严重低灌区大兼溶栓再通率高,从而导致房颤增加中度卒中患者房颤增加中度卒中患者溶栓后出血转化溶栓后出血转化。（1 1）继发脑出血：立即停止使用）继发脑出血：立即停止使用t-PAt-PA。（2 2）即刻复查）即刻复查CTCT。（3 3）复查血常规、血小板及凝血。）复查血常规、血小板及凝血。（4 4）可输）可输4 4单位的袋装红细胞；单位的袋装红细胞；4 4单位的新鲜冷冻血浆单位的新鲜冷冻血浆（每袋（每袋100ml100ml，提前通知血库，需溶解，提前通知血库，需溶解4040分钟），使纤分钟），使纤维蛋白原维蛋白原100mg%100mg%。（5 5）可输）可输1 1单位的血小板，特别是近期使用抗血小板单位的血小板，特别是近期使用抗血小板治疗者（提前通知血库，需找临时献血员，治疗者（提前通知血库，需找临时献血员，4 4小时以上小时以上的制备