αβ双调控捷诺维带来的临床意义

1、双调控双调控捷诺维捷诺维 （西格列汀）（西格列汀）带来的临床意义带来的临床意义内内 容容 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗T2DM 捷诺维捷诺维 (西格列汀西格列汀)临床应用价值临床应用价值 小结小结胰岛功能异常胰岛功能异常包括包括细胞及细胞及细胞功能异常细胞功能异常 糖代谢平衡(glucose homeostasis) 由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,2 2型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于I

2、GT及疾病早期3-51) Unger RH. Metabolism 1974,23:58193 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194202 4) Ahrn B， Curr Diab Rep 2003;3:365372.5) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7T2DMT2DM胰岛结构异常：胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞数量减少，细胞比例增加细胞比例增加1) Goke B. In

3、t J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.细胞与细胞与细胞数量比例细胞数量比例* P0.05器官捐献者器官捐献者胰腺部分切除者胰腺部分切除者胰腺部分切除者胰腺部分切除者细胞比例细胞比例细胞数量细胞数量高血糖高血糖胰高糖素胰高糖素胰岛素胰岛素2 2型糖尿病的核心：型糖尿病的核心：胰岛胰岛细胞及细胞及细胞细胞异常异常1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract

4、. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. -6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖血糖 (mg %)胰岛素胰岛素(U/mL)胰高糖素胰高糖素 (pg/mL)进餐进餐时间时间 (分钟分钟)胰岛素反应减弱胰高糖素反应增强2型糖尿病正常人群胰岛素和胰高糖素分泌异常胰岛素和胰高糖素分泌异常导致导致T2DMT2DM高血糖高血糖Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109115.内内 容容 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗

5、细胞治疗T2DM 捷诺维捷诺维 (西格列汀西格列汀)临床应用价值临床应用价值 小结小结N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo. 葡萄糖葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素胰高血糖素(pmol/L)时间 (分钟)2502001501005015.012.510.07.55.020151

6、05060120180240安慰剂安慰剂GLP-1 输注输注胰岛素胰岛素(pmol/L)*当血糖达到正常，当血糖达到正常，则胰岛素不再释放，则胰岛素不再释放，胰高糖素不再被抑制胰高糖素不再被抑制Infusion*p0.05 GLP-1 vs. 安慰剂GLP-1GLP-1以葡萄糖依赖方式以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1 GLP-1 抗抗 细胞凋亡细胞凋亡第第1天天GLP-1治疗的细胞治疗的细胞对照对照第第3天天第第5天天Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149515

7、8.加入加入GLP-1培养的胰培养的胰岛细胞能够更长时间的岛细胞能够更长时间的保持其完整性保持其完整性.在体外保护人胰岛细胞形态：在体外保护人胰岛细胞形态：GLP-1在在T2DM中的降糖作用中的降糖作用促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半肠促胰素类药物肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别与胰岛素促泌剂的区别肠促胰素类药物肠促胰素类药物磺脲类磺脲类/ 格列奈类格列奈类 作用靶点作用靶点胰岛胰岛 细胞细胞 & 细胞细胞胰岛胰岛细胞细胞药理作用药理作用促促细胞细胞合成合成与释放胰岛素与释放胰岛素增加增加细胞数量细胞数量细胞释放细胞释放胰岛素胰岛素抑制抑制细胞释放

8、胰高糖素细胞释放胰高糖素-类别定义类别定义胰岛增强剂胰岛增强剂（Islet Enhancer 2,3 ）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443）Ahren B, et al. Int J Clin Pract, 2008, 62 ( suppl 159): 814内内 容容 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗T2DM 捷诺维捷诺维 (西格列汀西格列汀)临床应用价值临床应用价值 小结小结活性活性GL

9、P-1 和和GIP释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 全球首

10、创的口服降糖药（全球首创的口服降糖药（DPP-4DPP-4抑制剂）抑制剂）捷诺维捷诺维 ( (西格列汀西格列汀) ) 2424小时增强小时增强GLP-1GLP-1数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取肝脏肝脏糖输出糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素 细胞细胞a a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 24小时小时捷诺维捷诺维 ( (西格列汀西格列汀) )单剂口服单剂口服4小时小时显著升高胰岛素、降低胰高血糖素显著升高胰岛素、降低胰高血糖素胰高血胰高血糖素糖素-14%与安慰剂相比(P0.00

11、1)胰岛素胰岛素21%与安慰剂相比(P0.001)Herman et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91: 4612-4619;Raz I et al. Diabetologia, 2006; 49: 2564-2571服药后两小时进行的OGTT试验中，与安慰剂相比较，西格列汀200mg可以升高胰岛素达到26%，胰高糖素可降低14%。* 西格列汀100mg qd降糖作用与200mg qd类似。捷诺维捷诺维 ( (西格列汀西格列汀) )增加增加细胞数量细胞数量减少减少细胞比例细胞比例;格列吡嗪无此作用格列吡嗪无此作用糖尿病对照组正常组西格列汀组格列吡嗪

12、组Mu J, et al. Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.绿色代表胰岛素阳性的 细胞，红色代表胰高糖素阳性的细胞。糖尿病糖尿病ICR小鼠小鼠研究：研究：西格列汀组西格列汀组/T (细胞细胞/总胰岛面积）总胰岛面积）比值恢复至比值恢复至0.71，几乎接近正常水，几乎接近正常水平平 * P 0.05 vs. 糖尿病对照组糖尿病对照组*格列吡嗪 n 2424周捷诺维单药治疗促进周捷诺维单药治疗促进T2DMT2DM患者胰岛功能指标的恢复患者胰岛功能指标的恢复捷诺维捷诺维 ( (西格列汀西格列汀) )改善改善胰岛素原胰岛素原/ /胰岛素比值、胰岛素比值、H

13、OMA-HOMA- All-patients-treated population.HOMA- = homeostasis model assessment-.Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571. Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637.捷诺维捷诺维 ( (西格列汀西格列汀) )对胰岛对胰岛细胞双调控的临床意义细胞双调控的临床意义 细胞保护作用支持：细胞保护作用支持：早期使用早期使用，越早越有价值，越早越有价值 细胞调控作用支持：细胞调控作用支持：全程有效全程有效，更广泛患者获益，更广泛患者获益内内 容容 胰岛功能异常的再认识胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控肠促胰素调控 细胞治疗细胞治疗T2DM 捷诺维捷诺维 （西格列汀）临床应用价值西格列汀）临床应用价值 小结小结小小 结结 胰岛功能异常是胰岛功能异常是2 2型糖尿病病理生理核心，包型