碘佛醇精制工序设备清洁验证方案

1、碘佛醇精制工序设备清洁验证方案 江苏恒瑞医药股份验证方案审批验证方案的起草：起草部门姓名/职位签名/日期生产车间李艳卫/技术员QC魏良俊/主管QC王广会/主任设备部乔江红/主管QA魏宁/Q A验证方案的 审核部门姓名/职位签名/日期生产车间王毅/主任QC胡景伟/主任设备部陶利民/部长QA周华/主任验证方案的 批准部门姓名/职位签名/日期原料药分公司刘利/副经理原料药分公司朱汉帅/副经理原料药分公司王洪森/生产总监QA梁荣兴/主任变更记载文件名称文件编号修订号变更内容变更时间碘佛醇精制工序设备清洁验证方案V-F-C 66 004A初次起草本文件2021.04目录 TOC o 1-3 h z u

2、HYPERLINK l _Toc335778101 1.0绪论 PAGEREF _Toc335778101 h 5 HYPERLINK l _Toc335778102 1.1验证根底及内容 PAGEREF _Toc335778102 h 5 HYPERLINK l _Toc335778103 1.2验证目的 PAGEREF _Toc335778103 h 6 HYPERLINK l _Toc335778104 1.3适用范围 PAGEREF _Toc335778104 h 6 HYPERLINK l _Toc335778105 1.4验证时间 PAGEREF _Toc335778105 h 6

3、 HYPERLINK l _Toc335778106 2.0验证小组的组成及职责 PAGEREF _Toc335778106 h 7 HYPERLINK l _Toc335778107 3.0相关验证和相关文件 PAGEREF _Toc335778107 h 8 HYPERLINK l _Toc335778108 4.0风险评估 PAGEREF _Toc335778108 h 9 HYPERLINK l _Toc335778111 5.0验证内容 PAGEREF _Toc335778111 h 16 HYPERLINK l _Toc335778112 5.1 设备的清洁方法 PAGEREF _

4、Toc335778112 h 16 HYPERLINK l _Toc335778113 5.2 设备清洗取样程序 PAGEREF _Toc335778113 h 19 HYPERLINK l _Toc335778114 5.3 残留限度的计算 PAGEREF _Toc335778114 h 28 HYPERLINK l _Toc335778115 5.4 验证检测工程及标准 PAGEREF _Toc335778115 h 30 HYPERLINK l _Toc335778116 5.5检验方法 PAGEREF _Toc335778116 h 31 HYPERLINK l _Toc3357781

5、17 6.0文件检查 PAGEREF _Toc335778117 h 31 HYPERLINK l _Toc335778118 7.0清洁验证结论 PAGEREF _Toc335778118 h 31 HYPERLINK l _Toc335778119 8.0再验证 PAGEREF _Toc335778119 h 32 HYPERLINK l _Toc335778120 9.0参考文献 PAGEREF _Toc335778120 h 32 HYPERLINK l _Toc335778125 11.0 验证数据统计表 PAGEREF _Toc335778125 h 32绪论验证根底及内容 由于碘

6、佛醇产品API将从607车间搬迁至616车间进行生产，厂房、设备及生产工艺均发生了改变，故参照原工艺中碘佛醇精制工序设备的清洗方法并结合2021版GMP标准的要求起草了新车间碘佛醇精制工序各设备的清洗操作规程。为确保碘佛醇精制工序设备按照确定的SOP进行清洗后，能够满足生产需要，可有效防止药品污染和交叉污染，特制定此清洁验证方案。 碘佛醇精制工序为碘佛醇生产的最后一个工序，该工序分为溶解、过滤、析晶、浓缩、过滤、枯燥、内包、外包所用到的设备见下表，工艺过程简介如下：向反响釜中投入甲醇、一批碘佛醇粗品全量，搅拌至溶清后压入616-2精烘包不锈钢反响釜中，投入正丁醇，加热浓缩料液直至釜内温度118

7、，浓缩结束，料液通过过滤洗涤枯燥机过滤后枯燥。枯燥结束后称量、包装。碘佛醇精制工序所用到的设备反响釜RE61620、反响釜RE61621、反响釜RE61622、过滤洗涤枯燥机CT61603均为生产碘佛醇专用。开始本次验证前，应确保取样回收率实验均已完成，且回收率及其RSD值均符合标准规定，并将回收率平均值代入结果计算，确保精制工序设备清洁方法能够满足生产需要，可有效防止药品污染和交叉污染，保证产品质量。现将碘佛醇精制工序所涉及到的设备列表如下：序号设备名称设备编号规格型号设备材质1反响釜一般区RE616202000L搪玻璃2反响釜一般区RE61621500L搪玻璃3反响釜洁净区RE616222

8、000L不锈钢4过滤洗涤枯燥机洁净区CT61603TN1200不锈钢5成品取样器洁净区35N/A不锈钢本次验证主要包括以下内容：1、风险评估2、设备的清洁方法3、本次验证的内容及验证参数4、主要残留物及清洗溶剂确实认5、最难清洁部位确认6、取样方法确认7、允许残留量的计算8、清洁验证的可接受标准9、检验方法目测、TOC、微生物、内毒素)验证目的确认生产后设备按岗位清洁规程清洁后，各评价指标均符合规定，且没有来自清洁过程所带来的污染，能够有效防止污染和交叉污染，符合生产下一批次产品的要求。适用范围本方案适用于616车间碘佛醇碘佛醇精制工序设备的清洗验证。验证时间方案于2021.06进行连续三批清

9、洁验证。2.0验证小组的组成及职责部门职位角色主要任务原料药分公司生产总监验证小组组长验证方案和报告的审核、批准原料药分公司质量经理验证小组副组长验证方案和报告的审核、批准原料药分公司生产经理验证小组副组长验证方案和报告的审核、批准616车间车间主任验证生产小组组长验证方案和报告的审核，组织验证的实施车间技术员工艺软件验证方案和报告的起草，验证报告的数据汇总，生产人员的培训生产操作人员生产人员负责按照验证方案对设备进行清洗QA主任验证QA小组组长负责验证方案和报告的审核、批准验证管理工艺软件验证方案和报告的审核，验证报告的评价，QA人员的培训现场QAQA负责清洗后样品的取样QC主任验证QC小组

10、组长负责验证方案和报告的审核室主任工艺软件负责验证方案和报告的起草，QC人员的培训检验员QC人员负责验证方案QC局部的起草，验证样品的检验和回收率的验证设备部部长验证设备组组长负责验证方案和报告的审核设备管理工艺软件负责验证方案和报告的起草3.0相关验证和相关文件3.1 相关SOP规程号标 题MF-66 001A碘佛醇工艺规程PO-66 042A碘佛醇精制岗位标准操作规程PO-66 043A碘佛醇内包岗位标准操作规程PO-66 044A碘佛醇外包岗位标准操作规程PO-66 056A反响釜RE61620标准操作规程PO-66 057A反响釜RE61621标准操作规程PO-66 058A反响釜RE

11、61622标准操作规程PO-66 067A过滤洗涤枯燥机CT61603标准操作规程SOP-QM 102-54-01制药用水总有机碳测定的标准操作规程QC-037C清洁验证程序QS-011D验证主方案QS-003C变更控制QS-004D偏差管理3.2相关验证规程号标 题V-B-U 734AAHU61601/02空调净化系统验证V-B-U 735AAHU61603空调净化系统验证VO-B-P 66 002A不锈钢反响釜RE61622喷淋球清洗效果确认V-B-P 66 020A搪玻璃反响釜RE61620设备确认V-B-P 66 020A搪玻璃反响釜RE61621设备确认V-B-P 66 020A不锈

12、钢反响釜RE61620设备确认V-B-P 66 034A过滤洗涤枯燥机CT61603设备确认风险评估4.1 风险评估方法根据SOP：QS-020?风险评估?，采用FMECA的模式对依托泊苷清洁验证进行风险分析：风险识别：列出所有可能存在的风险。计算风险优先数RPN ( risk priority number) ：RPN是事件发生的 严重度 、 发生 频率 和 发现程度 三者乘积，用来衡量可能的缺陷，以便采取预防措施。风险降低：然后针对这些风险列出相应的预防措施。风险接受：风险降低后，对所有风险的S、O、D值进行打分，并计算RPN值。当RPN值低于30时，认为风险可以接受。RPN = Seve

13、rity (严重度) Occurrence (发生频率) Detection (发现程度) 通过本项风险评估，将清洁验证过程中所存在的风险加以分析，并采取了适当的风险降低手段，将风险控制在可接受的范围内，从而降低清洁验证失败的可能性。SOD值表：分数Severity(严重度)5严重影响因产品内在质量，对病人造成严重伤害或死亡4高因产品内在质量，造成病人轻度不良反响非药品固有特性造成3中等对产品内在质量无影响，产品外包装原因引起投诉2低对产品内在质量无影响，外观有瑕疵1没影响对产品无影响分数Occurrence(发生频率)5根本确定发生概率极高4高发生概率高3中等因人员经验缺乏，操作复杂，可能会

14、发生，概率中等2低因人员的经验缺乏，可能会发生，概率低1根本不可能现行管理程序下不发生，或发生概率极低分数Detection(发现程度)5不可能采取任何措施都不能检测到4难现有的管理程序下检测不到3中等增加取样或检验可以检测到2较容易现行管理程序有可能检测到1容易现行管理程序完全可以检测到4.2 失败原因分析鱼骨图人员验证失败取样及检验设备清洁方法3、SOP不完全，缺少局部设备设施或工器具的清洁方法11、取样方法没有代表性理1、人员未按SOP操作2、SOP不够详尽12、检验方法不合理13、检验结果存在误差8、设备材质不利于清洁9、设备结构不利于清洁4、清洁方法不合理7、清洁剂没有充分去除6、设

15、备管道清洁不到位5、清洁死角清洁不到位10、取样方法不合理4.3 FMECA模式分析：序号分类潜在失效模式潜在失效后果严重度S潜在失效起因/机理发生频率O当前的控制手段发现程度DRPN风险评定1人员人员未按SOP操作人员未按SOP操作，导致验证结果不能代表实际效果。5人员培训不到位，未按SOP操作2在实施验证之前，要对本验证相关的人员进行SOP和验证方案的培训，并对培训效果进行确认。 110可以接受2清洁方法SOP不够详尽，没有足够的指导性。清洁效果不能完全重现4SOP规定不详细，可操作性不够。4当前SOP已经考虑了SOP的可操作性和指导性，不过对于细节方面的考虑仍存在风险。232存在风险，需

16、采取控制措施3SOP不完全，缺少局部设备设施或工器具的清洁方法。缺少个别物品的清洁方法5SOP不完整，不能覆盖所有待验证物品。3当前的SOP已经全面考虑了待验证的物品，在验证前要核对SOP的完整性。115可以接受4清洁方法不合理不能有效地将残留物清洗掉，可能造成批次间的交叉污染4未能根据产品的理化性质和设备性质选择适宜的洗涤剂及清洗方法。2根据碘佛醇成品的性质，选用纯化水作为清洗剂，不仅能有效去除残留物，还能防止溶剂残留造成的污染。18可以接受5清洁死角清洁不到位清洁死角清洁不到，设备清洁不彻底，导致产品污染。4对设备未进行详尽的评估，未确认其最难清洁部位，未建立针对死角的清洁方法。4碘佛醇精

17、制工序所有设备均为专用设备，目前采用目视的方法检查清洁程度。232存在风险，需采取控制措施6设备管道清洁不到位设备管道清洁不到位，管道中残留物料，对产品造成污染4管道清洁不到位1管道为不锈钢，光滑不易积液416可以接受7清洁剂没有充分去除清洁剂没有充分去除，造成对下批产品的污染。3去除清洁剂残留的方法不充分。2目前采取清洁后烘干或吹干等枯燥措施，去除清洁剂残留。318可以接受8设备设备材质质不利于清洁1、设备材质或构造容易吸附物料，难以清洁；2、设备清洁情况不利于目视或擦拭等取样手段。5在设备选型时，未对设备结构及产品性质进行足够的分析评价1设备选型时综合考虑了设备的结构及材质，确保材质光滑平

18、整，且不易粘集物料，容易清洁。15可以接受9设备结构不利于清洁设备中存在不易清洁部位，容易积存物料，造成清洁不彻底，对下批物料形成污染。41、设备选型以及设备安装时未考虑周全，造成了清洁难点；2、制定清洁方法时，未充分考虑这些点的清洁。2检查清洁方法中对这些难清洁部位的清洗方法，并对能拆下的部门拆卸清洁，目视清洁程度。216可以接受序号分类潜在失效模式潜在失效后果严重度S潜在失效起因/机理发生频率O当前的控制手段发现程度DRPN风险评定10取样及检验取样方法不合理取样的方法不能将取样区域的残留全部取下来。4选择的取样方法不合理；4现在的取样方法考虑了设备和残留物的性质，但是取样方法有待验证。2

19、32存在风险，需采取控制措施11取样方法没有代表性取样点不能代表设备最难清洁区域。4未对设备难清洁部位进行充分的评估2对设备难清洁区域进行评估18可以接受12检验方法不合理造成结果不准确，不能反映清洁验证的真实情况5检验方法不合理2清洁验证前所用的检验方法均经过确认，可以满足验证要求110可以接受13检验结果存在误差检验结果不能反映实际情况。51、检验人员未按照SOP进行操作；2、检验过程中发生偏差等异常现象21、确保检验人员已经接受培训，并考核合格。2、发现偏差及时报告。110可以接受4.4 风险降低根据规定，当RPN值30，不需采取风险降低措施；当RPN值30，那么需采取风险降低措施，从风

20、险评定的结果可以看出，以下共线风险RPN值都30，必须采取相应的风险降低措施以降低风险。以下统计表中是为降低风险所采取的措施：序号风险描述采取的措施采取风险降低措施前采取风险降低措施后分类潜在失效模式潜在失效后果SODRPNSODRPN2清洁方法SOP不够详尽，没有足够的指导性。清洁效果不能完全重现1、审核SOP文件，如果存在操作没有指导性的问题，对SOP进行修订。2、在验证实施过程中，如果发现类似问题，应该进行记录，必要时进行偏差处理。3、验证完成后，需要根据验证情况核实SOP的指导性。44232431125清洁方法不合理清洁死角清洁不到设备清洁不彻底，导致产品污染。对设备难清洁部位进行了评

21、估，将使用移动高压清洗机对主要设备进行清洁 。44232421810取样取样方法不合理取样的方法不能将取样区域的残留全部取下来。在实施取样之前，对取样方法进行验证，验证合格前方可使用。4423241284.5 风险接受针对风险评估中采取的措施进行清洁验证，采取风险降低措施之后，PRN值降低至可接受标准范围内RPN值30，降低了风险发生的可能性，清洁验证应针对所采取的措施进行验证。验证内容5.1 设备的清洁方法 反响釜RE61621、压滤管道、微过滤器PF61617的清洁方法：当生产结束后，对反响釜RE61621进行立即清洁；向反响釜内参加纯化水冲洗反响釜内壁至目视无残留，纯化水冲洗反响釜内壁至

22、目视无残留，冲洗过程中，反复开关反响釜底阀下排阀各3次；冲洗完成后，向反响釜内参加纯化水500Kg，搅拌清洗10分钟； 翻开微过滤器PF61617，取出滤芯，放入50L纯化水中浸泡10分钟；浸泡结束，用纯化水冲洗滤芯至目视无残留；将滤芯放入50L纯化水中浸泡10分钟，以下为取样过程用洁净的锥形瓶取浸泡液100mL，先进行目视检查，然后用于TOC检测；搅拌清洗结束，将微过滤器滤壳安装好，将清洗水通过压滤管道排掉，用于清洗压滤管道、微过滤器PF61617；(此步为取样过程) 向反响釜内参加纯化水100Kg，清洗水通过压滤管道排掉，清洗到最后，在压滤管道616-2精烘包溶解析晶间内管道末端旁路用洁净

23、的锥形瓶取清洗水100mL，先进行目视检查，然后用于TOC检测。清洗结束，将滤芯安装好，翻开反响釜RE61621釜底空压，持续用釜底压缩空气吹扫压滤管道10分钟；对反响釜内壁进行目视检查，确认无可见残留物后，开蒸汽加热将反响釜RE61621烘干，关闭反响釜与其它设备及外界相通阀门，挂已清洁标识牌备用。5.1.2 反响釜RE61622的清洁方法：当生产结束后，对反响釜RE61622进行立即清洁；通过360喷淋球用纯化水冲洗反响釜内壁至目视无残留，纯化水冲洗反响釜内壁至目视无残留冲洗过程中，反复开关反响釜底阀下排阀各3次；冲洗结束，向反响釜RE61622内参加纯化水2000Kg，搅拌清洗10分钟，

24、清洗水排掉；此步为取样过程翻开反响釜投料口，在反响釜顶部搅拌轴处按以下图方式用TOC专用采样棒擦拭100cm2的面积，放入40mL纯化水中，进行TOC检测；在反响釜顶部搅拌轴处按以下图方式用无菌棉签擦拭25cm2的面积，放入10mL缓冲液中，进行微生物检测，擦拭完毕用洁净抹布将擦拭部位清洁，然后关闭投料口；此步为取样过程拆下底阀，在反响釜底短接处处按以下图方式用TOC专用采样棒擦拭100cm2的面积，放入40mL纯化水中，进行TOC检测；在反响釜底短接处按以下图方式用无菌棉签擦拭25cm2的面积，放入10mL缓冲液中，进行微生物检测，擦拭完毕用洁净抹布将擦拭部位清洁，然后反响釜底阀重新装好；清

25、洗结束后，对反响釜内壁进行目视检查，确认无可见残留物后，开蒸汽加热将反响釜RE61622烘干，外外表用抹布擦干，关闭反响釜与其它设备及外界相通阀门，挂已清洁标识牌备用。5.1.3 过滤洗涤枯燥机CT61603的清洁方法：向反响釜RE61622中参加纯化水2000Kg；通过RE61622和CT61603连接管道将反响釜RE61622中纯化水分两批放入过滤洗涤枯燥机CT61603中，同时清洗连接管道；启动过滤洗涤枯燥机CT61603搅拌，搅拌清洗10分钟，清洗水通过CT61603和RE61620连接管道排掉；此步为取样过程向反响釜RE61622参加纯化水200Kg，通过连接管道放入过滤洗涤枯燥机中

26、，启动过滤洗涤枯燥机搅拌，搅拌10分钟后清洗水通过CT61603和RE61620连接管道放出，在过滤洗涤枯燥机与反响釜RE61620连接管道洁净区内取样口处用洁净的锥形瓶取清洗水100mL3，先进行目视检查，然后分别进行TOC、内毒素、微生物检测；此处为取样过程清洗到最后，此处为取样过程翻开过滤洗涤枯燥机出料口，在出料口处按以下图方式用一只TOC专用采样棒擦拭100cm2的面积，放入40mL纯化水中，进行TOC检测；在出料口处按以下图方式用一只无菌棉签擦拭25cm2的面积，放入10mL缓冲液中，进行微生物检测，擦拭完毕将过滤洗涤枯燥机出料口重新装好；清洗水放完后，用反响釜RE61622釜底压缩

27、空气吹扫RE61622和CT61603之间管道至出口无液滴；开蒸汽加热将过滤洗涤枯燥机烘干，关闭过滤洗涤枯燥机与其它设备及外界相通阀门，挂已清洁标识牌备用。5.1.4 成品取样器35的清洁方法：当成品取样器使用完后立即进行清洁；将成品取样器内芯与外壳拆开，放入30L纯化水中浸泡10分钟；浸泡结束，用纯化水冲洗成品取样器至目视无残留；此步为取样过程将成品取样器放入30L纯化水中浸泡10分钟，用洁净的锥形瓶取浸泡液100mL3，先进行目视检查，然后分别用于TOC、微生物、内毒素检测；将成品取样器放在器具间晾干，晾干后，装入塑料袋中，挂上已清洁标识牌备用。5.2 设备清洗取样程序本次验证的内容及验证

28、参数序号验证内容验证参数参数名称工艺参数验证参数1反响釜RE61621及压滤管道的清洁验证纯化水冲洗目视无残留目视无残留纯化水用量500Kg500Kg搅拌洗涤10分钟10分钟2微过滤器滤芯PF61617滤芯浸泡水量50L50L滤芯浸泡时间30分钟30分钟2反响釜RE61622的清洁验证纯化水冲洗目视无残留目视无残留纯化水用量2000Kg2000Kg搅拌洗涤10min10min3过滤洗涤枯燥机CT61603RE61622和CT61603连接管道 的清洁验证清洗水用量2000Kg2000Kg搅拌洗涤10min10min4成品取样器35纯化水浸泡水量30L30L浸泡时间10min10min注：反响釜

29、RE61620为母液处理釜，清洗效果不做考察。 主要残留物及清洗溶剂确实认序号设备名称主要残留物溶解度清洗方法取样方法检测方法1反响釜RE61621碘佛醇易溶于水用纯化水冲洗至目视无残留后，参加纯化水500Kg搅拌清洗10分钟。淋洗水TOC2RE61621和RE61622连接管道碘佛醇易溶于水用反响釜清洗水500Kg清洗。3微过滤器滤芯碘佛醇易溶于水滤芯取出用纯化水浸泡30分钟后冲洗至目视无残留淋洗水TOC4反响釜RE61622碘佛醇易溶于水纯化水冲洗至目视无残留后参加纯化水2000Kg搅拌清洗10分钟。棉签擦拭TOC微生物5RE61622和CT61603连接管道碘佛醇易溶于水反响釜RE616

30、22参加纯化水2000Kg，分批放入过滤洗涤枯燥机中，搅拌清洗10分钟。淋洗水TOC微生物内毒素6过滤洗涤枯燥机CT61603碘佛醇易溶于水棉签擦拭TOC微生物7成品取样器35碘佛醇易溶于水纯化水30L浸泡10分钟后，纯化水冲洗至目视无残留。淋洗水TOC微生物内毒素5.2.3 最难清洗部位确认5.2.3.1 反响釜：序号设备名称设备部位材质残留物料是否易残留难清洁原因清洗方式清洗后是否易残留是否为难清洗点确认方式难擦拭易淋洗水1反响釜RE61621内壁顶部搅拌轴搪玻璃碘佛醇否位置最高，料液溅上后，较难清洁，纯化水清洗否否淋洗水2釜底口短接处搪玻璃否在洗涤时仅仅是被洗涤液浸泡，难以搅拌到否否3反

31、响釜内壁搪玻璃否否否4反响釜搅拌桨搪玻璃否否否5反响釜RE61622内壁顶部搅拌轴不锈钢是位置最高，料液溅上后，较难清洁，360喷淋球全方位清洗是是棉签擦拭6釜底口短接处不锈钢是在洗涤时仅仅是被洗涤液浸泡，难以搅拌到是是7反响釜内壁不锈钢否否否淋洗水8反响釜搅拌桨不锈钢否否否擦拭取样100cm225cm2擦拭取样100cm225cm25.2.3.2 过滤洗涤枯燥机CT61603：序号设备名称设备部位材质残留物料是否易残留难清洁原因清洗方式清洗后是否易残留是否为难清洗点确认方式难擦拭易淋洗水1过滤洗涤枯燥机CT61603机体内壁不锈钢碘佛醇否纯化水搅拌清洗否否淋洗水2搅拌不锈钢否否否3出料口不锈

32、钢是直接接触物料，清洗时搅拌不到否是棉签擦拭擦拭取样100cm225cm25.2.3.3 微过滤器及压料管道：序号设备名称设备部位材质残留物料是否易残留清洗方式是否为难清洗点确认方式难擦拭易淋洗水1压滤器内壁不锈钢碘佛醇是拆卸后较易清洗干净否淋洗水2压滤管道内壁不锈钢否纯化水清洗否 成品取样器35：序号设备名称设备部位材质残留物料是否易残留难清洁原因清洗方式清洗后是否易残留是否为难清洗点确认方式难擦拭易淋洗水1成品取样器35外壳不锈钢碘佛醇否纯化水清洗否否淋洗水2内芯不锈钢否否否重点清洁重点清洁5.2.4 取样方法：目测法1取样工具：洁净的黑色绸布、手电筒2取样点及取样方法反响釜内壁：清洗结束

33、后即进行目测。投料口附近：清洗结束后即用黑色绸布浸湿纯化水后擦拭，然后立即目测黑色绸布上是否有可见颗粒或粉末。最终淋洗水：最后一次清洗水清洗时，用洁净取样瓶取清洗水100 mL，立即进行目测。设备连接管道：拆卸后用手电筒照射管道内壁目视。3检测工程及接受标准目测反响釜内外表应无污迹残留；目测擦拭后的抹布，应无污迹；目测最终淋洗水应无可见异物。验证次数：每个取样点对3个批次进行取样。5.2.4.2 淋洗水取样法：1取样工具：洁净枯燥的具盖取样瓶100mL规格。用于微生物、内毒素检测的取样瓶应经过灭菌处理。2取样时间：按验证的参数进行清洗，取最后一次清洗水清洗的最后冲洗水进行目视检查和TOC检测。

34、取样点及取样方法：在设备料液出口或管道末端，取最后一次清洗水清洗的最后冲洗水，每个样品取不少于100 mL，加盖。在设备料液出口或管道末端，取清洗水淋洗液，每个样品取不少于100 mL，加盖。在取样前应先用冲洗水荡洗取样瓶及瓶口3次。检测工程及接受标准 每个样品应注明产品名称、规格、批号、取样日期、样品编号和取样人。样品应及时送QC化检室，进行检测。验证次数：每个取样点对3个批次进行取样。擦拭法取样：1取样工具：Alpha擦拭取样棒：每个取样点一个。BD 无菌棉签：每个取样点一个。洁净枯燥的西林瓶20mL：每个取样点一个。剪刀：一把。溶剂：纯化水。取样时间：按清洗验证参数进行清洗，在最后一次纯

35、化水清洗结束后立即进行取样。3取样方法：棉签擦拭法应按照下述规程进行擦拭：用取样溶剂润湿棉签，并将棉签靠在容器内壁上挤压以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样外表上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样外表。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个外表。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。本次验证方案中，擦拭面积均为25cm2。擦拭方法示意图如下：擦拭取样法示意图 具体取样方法：序号设备取样类别取样方法1反响RE61621微滤器PF61617连接管道目视检查反响釜烘干后，对反响釜内壁进行目视检查，并将管道拆卸，用手电筒照射管道内壁目视无残留。反响釜烘干后，

36、对反响釜进行目视检查，用浸湿纯化水的黑色绸布在投料口附近内壁擦拭，然后取出，对黑布进行目视检测。清洗结束后，对微过滤器内壁进行目视检查，用浸湿纯化水的黑色绸布在微过滤器内壁擦拭，然后取出，对黑布进行目视检测。压滤结束后，拆开压滤管道，对压滤管道进行目视检查。淋洗水在压滤管道616-2精烘包析晶间内管道末端旁路用洁净的锥形瓶取清洗水100mL，先进行目视检查，然后用于TOC检测。淋洗水洁净的锥形瓶取浸泡液100mL，先进行目视检查，然后用于TOC检测。2反响釜RE61622目视检查反响釜烘干后，对反响釜内壁进行目视检查，并将管道拆卸，用手电筒照射管道内壁目视无残留。反响釜烘干后，对反响釜进行目视

37、检查，用浸湿纯化水的黑色绸布在投料口附近内壁擦拭，然后取出，对黑布进行目视检测。棉签擦拭清洗结束后，将反响釜底阀卸下，在反响釜底短接处用TOC专用采样棒擦拭100cm2的面积，放入40mL纯化水中，进行TOC检测。清洗结束后，将反响釜底阀卸下在反响釜底短接处用无菌棉签擦拭25cm2的面积，放入10mL缓冲液中，进行微生物检测。棉签擦拭翻开投料口，在顶部搅拌轴处用TOC专用采样棒擦拭100cm2的面积，放入40mL纯化水中，进行TOC检测。翻开投料口，在顶部搅拌轴处用无菌棉签擦拭25cm2的面积，放入10mL缓冲液中，进行微生物检测。3过滤洗涤枯燥机CT61603淋洗水清洗到最后，在过滤洗涤枯燥

38、机与反响釜RE61620连接管道洁净区内取样口处用洁净的锥形瓶取清洗水100mL3，先进行目视检查，然后分别进行TOC、内毒素、微生物检测。棉签擦拭清洗结束后，翻开过滤洗涤枯燥机出料口，在出料口处用一只TOC专用采样棒擦拭100cm2的面积，放入40mL纯化水中，进行TOC检测。清洗结束后，翻开过滤洗涤枯燥机出料口，在出料口处用一只在无菌棉签擦拭25cm2的面积，放入10mL缓冲液中，进行微生物检测。4成品取样器35淋洗水用洁净的锥形瓶取浸泡液100mL3，先进行目视检查，然后分别用于TOC、微生物、内毒素检测。5.2.6 样品编号及检测工程：设备名称设备编号取样方法样品编号检测方法反响釜RE

39、61621淋洗水SRE2101SRE2103SRE2105TOCSRE2102SRE2104SRE2106TOC反响釜RE61622棉签擦拭CRE2201CRE2205CRE2209TOCCRE2202CRE2206CRE2210微生物CRE2203CRE2207CRE2211TOCCRE2204CRE2208CRE2212微生物过滤洗涤枯燥机CT61603淋洗水SCT0301SCT0304SCT0307TOCSCT0302SCT0305SCT0308微生物SCT0303SCT0306SCT0309内毒素棉签擦拭CCT0301CCT0303CCT0305TOCCCT0302CCT0304CCT

40、0306微生物成品取样器35淋洗水S3501S3504S3507TOCS3502S3505S3508微生物S3503S3506S3509内毒素样品编号原那么：例如在CRE2201中，C表示样品源自棉签擦拭，RE表示设备类型，即反响釜，22表示22号反响釜，01表示第一个样品。5.3 残留限度的计算 根据?原料药GMP实施指南?：“清洁验证化学残留可接受限度可采用10ppm，作为其清洁的可接受标准。碘佛醇精制工序设备为碘佛醇精制专用，因此我们选择：总残留限度=最小批产量10ppm作为残留限值。 碘佛醇精制工序设备内外表积计算：序号设备名称设备编号规格内外表积1反响釜RE61621500L3.6m

41、22RE61621RE61622连接管道N/ADN500.84m23微过滤器PF61617N/A0.62m24反响釜RE616222000L9.3m25RE61622CT61603连接管道N/ADN500.49m26过滤洗涤枯燥机CT61603CT61603TN12006.4m27成品取样器3590cm0.1m2合计21.25m25.3.3各设备允许残留量确实定：5.3.3.1 碘佛醇精制工序总残留限值计算：10ppm法：WA= GB10ppm= GB1010-6= 263.67 Kg1010-6=2636.7mg式中WA清洗后主要残留物A所许可的最大总残留量 GB清洗后待生产物料B的最小批量

42、5.3.3.2 单个设备清洗水残留限值计算：单个设备清洗水残留限值=总残留量所有设备内外表积和单个设备内外表积清洗水用量；单个设备的清洗水TOC限度总有机碳=单个设备残留限值12碘佛醇含碳量碘佛醇分子量=单个设备残留限值1218807.11。5.3.3.3 单个设备擦拭取样残留限值=总残留量所有设备内外表积和100cm240mLTOC限度总有机碳=单个设备残留限值12残留物中含碳数量残留物分子量=单个设备擦拭取样残留限值1218807.115.3.3.4 碘佛醇精制工序各设备取样许可残留限度如下表所示：淋洗水：设备名称设备编号内表面积取样方法清洗水用量单个设备总残留限值清洗水TOC限度反响釜R

43、E616215.1m2淋洗水500Kg12.7mg/L3.4mg/L连接管道N/A微过滤器滤芯N/A0.62m2淋洗水50L2.6mg/L0.7mg/L连接管道N/A6.4m2淋洗水2000Kg4.1mg/L1.1mg/L过滤洗涤枯燥机CT61603成品取样器350.1m2淋洗水30L0.4mg/L0.11mg/L棉签擦拭：设备名称设备编号内外表积取样方法缓冲液TOC反响釜RE616229.3 m2棉签擦拭8.3mg/L过滤洗涤枯燥机CT616036.4 m2棉签擦拭8.3mg/L说明：由于GMP规定的非无菌原料药的清洁用水为纯化水即可，因此计算出的残留限值小于纯化水标准500ppb的均可以以

44、纯化水标准作为清洁验证的残留限值，即500ppb。5.4 验证检测工程及标准序号验证内容验证参数检验工程标准1反响釜RE61621RE61621和RE61622连接管道釜体内壁及管道目视无残留黑布擦拭目视无可见异物清洗水外观目视无可见异物清洗水TOCTOC检测值活性物质残留3.4mg/L2微过滤器PF61617微过滤器内壁目视无残留滤芯目视目视无残留黑布擦拭目视无可见异物滤芯浸泡液外观目视无可见异物活性物质残留0.7mg/L3反响釜RE61622釜体内壁及管道目视无残留黑布擦拭目视无可见异物釜顶搅拌轴棉签擦拭TOCTOC检测值活性物质残留8.3mg/L棉签擦拭微生物耗氧菌总数50CFU/ 25cm2釜底短接棉签擦拭TOCTOC检测值活性物质残留8.3mg/L棉签擦拭微生物耗氧菌总数50CFU/ 25cm24RE61622和CT61603连接管道过滤洗涤枯燥机CT61603枯燥机内壁目视无残留淋洗水外观目视无可见异物淋洗水TOCTOC检测值活性物质残留1.1mg/L内毒素内毒素0.25Eu/ mL微生物限度耗氧菌总数100CFU/mL棉签擦拭棉签擦拭TOCTOC检测值活性物质残留8.3mg/L棉签擦拭微生物耗氧菌总数50CF