4 安维汀结直肠癌肝转移-内科临床研究(含H2H)

1、mCRC内科数据回顾安维汀市场部 安维汀精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al.

2、Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe

3、, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009现有肿瘤血管系统的退化13新血管生长抑制13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420降低存活肿瘤血管的通透性11132结直肠癌领域靶向药物临床研究一览*部分需要掌握哪些数据？4不可切除mCRC的最终治疗目

4、标是总生存的延长初始可切除切除治愈初始不可切除总生存 /长期疾病控制化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042.Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183mCRC分类治疗策略治疗目标SEER回顾性研究分析显示，治疗线数越多，生存时间越长Hanna, et al. ASCO GI 2014. Abstract 599 123450OS estimate1.00.750.500.250时间（年）没有治疗仅1线治疗仅2线治疗3线及更多治疗中位时间6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m6.8

5、11.923.226.4贝伐珠单抗mCRC内科数据回顾二线数据 E3200跨线数据 TML一线数据 +标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2H贝伐珠单抗 + 化疗2瑞戈非尼8PD1PD2PD3贝伐珠单抗 + FP贝伐珠单抗 + 化疗1抗EGFR单克隆抗体7AVF2107gARTISTNo.16966WJOG 4407CAIRO3/AIO 0207FIRE3CALGB 80405TRIBE贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究一线数据 +标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2H8mCRC一线治疗：AVF2107g 研究Hurwitz, et al. NEJM 2004* 停止入组（ IFL + 贝

6、伐珠单抗组被证实安全性良好） 未接受过治疗的转移性结直肠癌患者IFL推注 + 安慰剂(n=411)IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402)5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展 主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次月月Proportion surviving0.2200103000.81.00.

7、40.6中位 OSIFL + 安慰剂 IFL + 贝伐珠单抗0.20102000.81.00.40.6Proportion progression-freeHR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001IFL + 安慰剂IFL + 贝伐珠单抗6.210.6HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p27.7 HR=0.58(95% CI: 0.340.99)HR=0.69(95% CI: 0.371.3)不论K-RAS状态，贝伐珠单抗均有OS的获益Ince et al. JNCI 20050 5 10 15 20 25月月0 5 10 15 2025301.00

8、.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04 IFL + 贝伐珠单抗 IFL + 安慰剂K-RAS 突变型(n=78, 34/44)K-RAS 野生型 (n=152, 67/85)贝伐珠单抗不良事件发生率低*p0.05Hurwitz, et al. NEJM 2004患者 (%)IFL + 安慰剂(n=397)IFL + 贝伐珠单抗(n=393)出血3/4级2.53.1任何血栓栓塞事件动脉静脉16.21.015.219.43.316.1深静脉炎3级6.38.9肺部栓塞4级5.13

9、.6任何高血压3级8.32.322.4*11.0*任何蛋白尿2级3级21.75.80.826.53.10.8AVF2107g: 研究结论贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转 移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。中国注册研究：ARTIST (BO20696)Previously untreated mCRC(n=214)mIFL(n=72)BV+mIFL(n=142)PDPDmIFL: 伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟； 亚叶酸，2

10、0mg/m2，静脉推注12分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时 qw4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应BV: 贝伐单抗，5mg/kg，静脉滴注，q2w多中心、2:1随机对照、开放性临床研究主要研究终点:PFS主要研究终点：无进展生存期BV + mIFLmIFL4.2月8.3月次要研究终点：总生存期13.4月18.7月BV + mIFLmIFL次要研究终点：客观缓解率17.2%35.3%p=0.013ARTIST疗效总结贝伐珠单抗特别关注不良事件* 没有4/5度不良事件报告3度*2(2.9)1(1.4) 000001(1.4)3度*11(7.8)

11、1(0.7)02(1.4)5(3.5)2(1.4)01(0.7)ARTIST: 研究结论贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：无进展生存期明显延长，疾病进展或死亡风险下降；6个月无进展生存率显著提高；总生存期延长；客观缓解率提高1倍 耐受性良好，已知的化疗相关毒性发生率略增高，部分可解释为联合治疗组治疗时间较长以及化疗累积剂量较高不良事件3度及3度以上少见，并且临床易于处理。获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗mCRC一线：NO16966研究主要研究终点: PFS贝伐珠单抗联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4Sa

12、ltz, et al. ASCO 2007最初为2组开放标记研究XELOX +安慰剂 n=350FOLFOX4 +安慰剂 n=351XELOX + 贝伐珠单抗n=350FOLFOX4 + 贝伐珠单抗n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317当贝伐珠单抗III期数据公布后，方案修改为 2x2 安慰剂对照研究2003年6月 2004年5月 2004年2月 2005年2月持续治疗患者PFS更优Saltz, et al. JCO 20089.48.0PFS estimateXELOX/FOLFOX4 + 贝伐珠单抗513 eventsXELOX/FOLFOX4 + 安慰剂547 eve

13、nts 7.910.4XELOX/FOLFOX4 + 贝伐珠单抗264 eventsXELOX/FOLFOX4 + 安慰剂368 events 总人群 PFS主要研究终点 持续治疗人群 PFS次要研究终点月HR=0.83p=0.0023HR=0.63 p0.0001月05101520051015201.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势HR=0.89 p=0.0769XELOX/FOLFOX4 + 贝伐珠单抗(n=699) XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂(n=701)1.00.80.60.40.20月患者比例0

14、61218243019.921.3Saltz, et al. JCO 2008AVF2107 vs NO16966 治疗周期及PFS比较TreatmentdurationPFSPlaceboBevacizumabPlaceboBevacizumabAVF21071Months+ 2.8+ 4.4MonthsPlaceboBevacizumabPlaceboBevacizumabNO16966TreatmentdurationPFS+/- 0+ 1.4Early bevacizumab discontinuation, largely unrelated to bevacizumab-speci

15、fic toxicity, occurred at a 3-fold higher rate in NO16966 compared with AVF2107 FOLFOX4 or XELOX + 安慰剂FOLFOX4 or XELOX + 贝伐珠单抗持续治疗人群: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001)Saltz, et al. JCO 2008PFS（总体和持续治疗患者） 051015201.00.80.60.40.20Probability of being progression-freeProgression-free survival (月)总人群

16、: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023)NO16966: 研究结论 NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS； 维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益WJOG4407G：研究设计主要终点：PFS (B对于A的非劣效性, 非劣效界值 HR 95%CI上限不超1.25)次要终点：RR, OS, 安全性, QOLYamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.未经治疗mCRCN=395A组mFOLFOX

17、6+BevN=198B组FOLFIRI+BevN=197R1：1分层因素：研究机构辅助化疗肝脏病灶mFOLFOX6+Bev, q2w奥沙利铂 85mg/m2亚叶酸钙 200mg/m25-FU(推注) 400mg/m25-FU(静滴) 2400mg/m2Bev 5mg/kgFOLFIRI+Bev, q2w伊立替康 150mg/m2亚叶酸钙 200mg/m25-FU(推注) 400mg/m25-FU(静滴) 2400mg/m2Bev 5mg/kg贝伐珠单抗一线联合FOLFIRI或mFOLFOX6疗效相当WJOG4407G研究结果：FOLFIRI+Bev在PFS、OS方面非劣效于mFOLFOX6+B

18、evYamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.061218243036424854100500贝伐珠单抗+mFOLFOX6(n=198)：中位10.7个月贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=197)：中位12.0个月HR=0.905; 95%CI:0.723-1.133; P=0.003 (非劣效性)P=0.427 (优效性)PFS (%)时间 (月)06121824303642486010050054贝伐珠单抗+mFOLFOX6 (n=198)：中位28.9个月贝伐珠单抗+FOLFIRI (n=197)：中位31.8个月HR=0.901; 95%CI:

19、0.683-1.189P=0.376OS (%)时间 (月)10.712.028.931.8AVF2107gARTISTNo.16966WJOG 4407CAIRO3/AIO 0207FIRE3CALGB 80405贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究一线数据 +标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2H31 FOLFOX4 or XELOX + 安慰剂FOLFOX4 or XELOX + 贝伐珠单抗持续治疗人群: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001)Saltz, et al. JCO 200816966研究中持续治疗组显示出PFS的额外获益，说明贝伐珠单抗持续

20、治疗的重要性051015201.00.80.60.40.20Probability of being progression-freeProgression-free survival (月)总人群: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023)ESMO、NCCN指南均推荐贝伐珠单抗一线维持治疗NCCN指南强烈推荐在应用FOLFOX/CapeOX方案3-4个月后停用奥沙利铂继续使用其他药物（氟尿嘧啶类+贝伐珠单抗）进行维持治疗。如停用奥沙利铂是由于神经毒性而非疾病进展，则在维持进展后可考虑重新引入奥沙利铂ESMO指南根据CAIRO-3、AIO 0207两项III期

21、临床研究，推荐对于5-FU/LV/奥沙利铂方案联合贝伐珠单抗一线治疗的患者，进行氟尿嘧啶类药物联合贝伐珠单抗维持治疗，可显著延长PFS，应做为标准治疗方案1、Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.2、NCCN 2015 Version 2 available at .CAIRO3 和 AIO 0207：*Assessed for eligibility; TFS（time to failure of strategy ）FP = 5FU、叶酸、卡培他滨1. Koopman, et al. ASCO 20142. Arnold

22、, et al. ASCO 2014诱导维持再次引入未经治疗的 mCRC (n=558)XELOX + BevXELOX + Bev(4.5个月)CR/PR/SDCape + Bev 观察组RPDCAIRO31主要研究终点: PFS2 (维持+再次引入方式)8.5个月未经治疗的 mCRC(n=852*)FP +奥沙利铂+Bev(6个月)CR/PR/SDBevFP + Bev观察组RPDFP Bev 奥沙利铂AIO 02072主要研究终点：TFS (维持+再次引入方式)6.2个月CAIRO3：研究设计Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.维持治疗卡培

23、他滨 625 mg/m2 bid, 连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗SD/CR/PR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要研究终点：PFS2TT2PDCAIRO3：终点定义PFS1：从随

24、机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从随机分组到再次引入CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：患者入组特征Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.558例患者入组观察组279例维持组279例168例(60%)再次使用CAPOX-B111例(40%)正

25、在观察无治疗其他治疗132例(47%)再次使用CAPOX-B147例(53%)正在观察无治疗其他治疗1例退出Koopman M, et al. 2014 ASCO GI, LBA388.CAIRO3主要终点：PFS2Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA3888.511.7PFS21.00.80.60.40.20时间 (月)观察组维持治疗组分层 HR (95% CI)p-值中位PFS28.5 个月 95%CI:7.4-10.411.7 个月 95%CI:10.1-13.30.67 (0.560.81) 0.0001061218243036PFS2：

26、从随机分组到再次引入CAPOX-B治疗进展时的时间 由于任何原因不能再次接受CAPOX-B方案的患者，PFS2被认为与PFS1相同CAIRO3：PFS1PFS11.00.80.60.40.20时间 (月)观察组维持治疗组分层 HR (95 % CI)p-值中位PFS14.1 个月 95%CI:3.9-4.28.5 个月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.5Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388061218243036CAIRO3：TT2PDKoopman, et al. ASCO GI 2014.

27、Abstract LBA388TT2PD1.00.80.60.40.20时间 (月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR (95% CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 95%CI:10.3-12.613.9 个月 95%CI:12.3-15.60.68 (0.570.82) 0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间CAIRO3：OS18.121.60S 1.00.80.60.40.20时间 (月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR (95% CI)p-值中位OS1

28、8.1 个月 95%CI:16.3-20.221.6 个月 95%CI:19.4-23.80.89 (0.731.07) 0.22Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388AIO 0207 研究设计：主要终点：至治疗失败时间(TFS)定义：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次用回原方案后的二次进展时间 (如无再次治疗的情况下)TFS为至第一次进展时间非劣效性定义为TFS的HR 95%CI上限不超过1.43既往未经治疗不可切除非进展性 mCRC (n=852*)Bev + FP*Bev 单药观察Bev+FU+Oxa诱导治疗* (24 周)RPD

29、1再次开始 Bev+ FU *评估是否符合入组标准; 5-FU, 叶酸或卡培他滨 (FP)Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义PD 2主要终点 TFS：全组Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank检验: p=0.099FP/贝伐珠单抗 (n=141) , 115 事件数：中位6.8个月贝伐珠

30、单抗 (n=153), 129 事件数：中位6.5个月无治疗 (n=153), 138 事件数：中位6.1个月中位 TFS 所有患者: 6.5月 (自随机)6.16.56.80Bev vs. FP/Bev: HR=0.98; 95%CI:0.76-1.26; P=0.85无治疗 vs. FP/Bev: HR=1.22; 95%CI:0.96-1.57; P=0.11非劣效性检验, vs. FP/Bev非劣效性上限: 1.431.0 1.2 1.4 1.6 0.8 HR 劣效优效无治疗, 95% ClBev, 95% ClArnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3

31、503.自维持治疗开始后的PFS1B vs A: HR=1.21; 95% CI: 0.951.56; log-rank p=0.13C vs A: HR=2.06; 95% CI: 1.602.66; log-rank p0.001C vs B: HR=1.57; 95% CI: 1.241.99; log-rank p0.001A：FP/贝伐珠单抗 (n=141), 事件数116B：贝伐珠单抗 (n=153), 事件数135C：无治疗 (n=153), 事件数145中位PFS1 所有患者: 4.6月 (自随机)00.20.40.60.81.0无事件率48121620242832363826

32、1014182226303403.64.86.2时间(月)Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.自维持治疗起的OSFP/贝伐珠单抗 (n=157), 70 事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗 (n=156), 67 事件数：中位26.2个月无治疗 (n=156), 66 事件数：中位23.1个月中位OS 所有患者: 23.7月(自随机) N=473中期分析:203 事件数Log-rank p=0.7000.20.40.60.81.0无事件率510152025303540450时间(月)23.126.223.8Arnold D, et al. 2014

33、 ASCO Abstract 3503.贝伐珠单抗维持治疗可能的方案贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗 + XELOX (6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗 + XELOX (6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+ 贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207PD1XELOX/FOLFOX+ 贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗 + XELOX联合卡培他滨维持联合厄洛替尼维持贝伐单药维持A

34、VF2107gARTISTNo.16966WJOG 4407CAIRO3/AIO 0207FIRE3CALGB 80405TRIBE贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究一线数据 +标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2H48FIRE 3：研究设计主要入组标准：18岁组织学诊断为mCRCECOG PS 0-2允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者主要研究终点：ITT人群ORRHeinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥

35、昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2 q12FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kg q2w1:1FOLFIRI：5-FU 400mg/m2推注+FA 400mg/m2+伊立替康 180mg/m2；5-FU 2400mg/m2静注FIRE 3：患者分布N=752N=592KRAS WT (ITT)N=526可评估疗效*N=255FOLFIRI+西妥昔单抗N=271FOLFIRI+贝伐珠单抗N=297FOLFIRI+西妥昔单抗N=295FOLFIRI+贝伐珠单抗KRAS MT：100KRAS未知：43未治疗：171602442早期死亡：1过敏反应：13其他原因：28早期

36、死亡：4其他原因：20*根据研究方案，预先定义可评估人群：基线后接受3周期化疗和至少1次CT扫描Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.*p=0.026，双侧Fishers精确检验FIRE 3：ORR主要终点ORRFOLFIRI+西妥昔单抗(%) (95%CI)FOLFIRI+贝伐珠单抗(%) (95%CI)ORPITT人群(N=592)62.0 56.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估疗效(N=526)72.2 66.2-77.663.1 57.1-68.91.521.05-2.190.017

37、P=单侧Fishers精确检验Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.FIRE 3：缓解评估*具有显著性差异；P=双侧Fishers精确检验PRECIST， n (%)西妥昔单抗(n=297)贝伐珠单抗(n=295)CR13 (4.4)*4 (1.4)*PR171 (57.6)167 (56.6)SD53 (17.5)*85 (28.8)*PD21 (7.1)16 (5.4)无法评估39 (13.1)23 (7.8)Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.RECIST， (%)西妥昔单抗

38、贝伐珠单抗P值ORR62%58%0.183DCR79.5%86.8%NAFIRE 3：PFS (次要终点)Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.PFS1.00.750.500.250时间 (月)012243648607210.010.3处危险患者297100191053295991564FIRE 3：OS（次要终点）Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.OS1.00.750.500.250时间 (月)012243648607228.725.0中位治疗时间5个月(所有三药)中位PFS1

39、0个月处危险患者29721811160299295214111471822013WCGC: FIRE3研究二线治疗情况更新2L治疗组成西妥昔单抗组(n=204)贝伐珠单抗组(n=191)氟尿嘧啶 (%)91.785.3奥沙利铂(%)63.762.8伊立替康(%)15.715.7贝伐珠单抗 (%)46.617.3抗EGFR单克隆抗体(%)15.241.4WCGC 2013 BarcelonaFIRE 3：贝伐珠单抗特别关注的不良事件*P5,000患者的荟萃分析KRAS WT58%KRAS MT42%增加个体化治疗的可能性 增加疗效RAS MT53%RAS WT47%Sorich, et al.

40、Ann Oncol 20151. Heinemann, et al. ESMO 2013数据显示无论RAS状态，贝伐珠单抗均能使患者获益贝伐珠单抗不受RAS基因状态的影响FIRE3研究的影响FIRE3研究的影响FIRE3是一个阴性研究，没有达到主要临床研究终点FIRE3一线ORR与PFS与西妥昔单抗相仿OS的差异可能与后续治疗有关CALGB80405 是否重复了FIRE3研究的OS结果？CALGB 80405：研究设计整个研究历经10年Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗 v.化疗+贝伐珠单抗

41、/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSCALGB-804052 OS 结果Venook, et al. WCGC 2014. Abstract 0019CALGB 80405 OS00.20.40.60.8OS 预估时间 (月)12243648607284P=0.34HR=0.925 (0.

42、78-1.09)29.029.91.00治疗组人数 (事件数)中位OS (月)95% CI西妥昔单抗+化疗578 (375)29.9327.7-31.2贝伐珠单抗+化疗559 (371)29.0425.7-31.2CALGB 80405：PFS (研究者评估)分组N(事件)中位PFS(月)95%CI贝伐珠单抗559(498)10.89.9-11.4西妥昔单抗578(499)10.59.7-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04 (0.91-1.17)% 无事件时间 (月)化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗Venook, et al. WCGC 2014. A

43、bstract 0019CALGB 80405：不同化疗配伍的OS Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.CALGB 80405：缓解评估RECIST n=733西妥昔单抗(n=364)贝伐珠单抗(n=369)ORR66%57%CR7.4%3%PR58%54%SD26%37%PD8%6%Venook A, et al. 2014 WCGC0019数据尚不成熟，目前仅64%的患者进行了缓解评估，且未经审核所有RAS野生型患者OS100806040200% 无事件0122436486072自进入研究的时间 (月)风险患者数8496256199147773

44、51652270205164884124711治疗组N(事件)中位(95% CI)HR(95% CI)p化疗 + Bev256(178)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1)0.40化疗 + Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;所有RAS野生型患者PFS100806040200% 无事件0122436486072自进入研究的时间 (月)25611249231362701264918521风险患者数治疗组N(事件)中位 (95% CI)HR(95% CI)p化疗 + Bev256(22

45、1)11.3(10.3-12.6)1.1(0.9-1.3)0.31化疗 + Cetux270(241)11.4(9.6-12.9)Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;CALGB 80405是美国癌症白血病研究B协作组（CALGB）发起的、目前样本量最大的、以OS为主要研究终点的H2H研究CALGB 80405是第二项H2H阴性研究。对于KRAS野生型mCRC患者，以及联合不同化疗配伍方案（FOLFOX/FOLFIRI），贝伐珠单抗和爱必妥一线疗效均相似两组不良反应均在预期内，爱必妥组有更高的皮肤毒性反应，贝伐珠单抗皮肤相关的QoL（DSQL）显著优于爱必

46、妥因此CALGB 80405强有力的证实了对于 (K)RAS野生型患者，贝伐珠单抗一线治疗较爱必妥有更好的风险/获益比CALGB 80405 关键信息靶向药物一线治疗KRAS WT患者的H2H III期研究比较H2H研究CALGB 80405* FIRE-3*II/III期研究III期III期研究发起组织CALGB德国慕尼黑大学样本量1137592主要研究终点OS 阴性ORR 阴性独立评审委员会（IRB）有无化疗配伍方案FOLFOX（73%）/FOLFIRI（27%）FOLFIRI（100%）二线及后线治疗比例88%67%1. Heinemann, et al. ASCO 2013; 2.Ve

47、nook, et al. ASCO 2014*既往辅助化疗后12个月 *既往辅助化疗后6个月BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%Sorich, et al. Ann Oncol 2015Sridharan, et al. Oncology 2014Meta-analysis of 5,000 patients from randomised clinical trialsKRAS WT58%KRAS MT42%RAS/BRAF MT60%RAS/BRAF WT40%接近7%mCRC存在BRAF 突变TRIBE：比较安维汀 + FOLFOXIRI与安维汀 + FOLFIRI的III期研究

48、主要终点： PFS次要终点：缓解率、缓解持续时间、转移灶二次R0切除率、总生存、生物标志物评估Loupakis, et al. Abstract 336 (presented Saturday January 26, 14.0015.30)既往未经治疗不可切除的mCRC(n=508)安维汀 5 mg/kg q2w + FOLFOXIRI (最多12周期)安维汀 5 mg/kg q2w + FOLFIRI (最多12周期)R安维汀 + 5-FU安维汀 + 5-FUPDPDFOLFIRI = 伊立替康 180mg/m2, LV 200mg/m2,推注5-FU 400mg/m2, 静注5-FU 2,

49、400mg/m2 48小时 q2w; FOLFOXIRI = 伊立替康 165mg/m2, 奥沙利铂 85mg/m2, LV 200mg/m2, 推注 5-FU 200mg/m2, 静注5-FU 3,200 mg/m2 48小时 q2wLoupakis, et al. Abstract 336 (presented Saturday January 26, 14.0015.30)中位随访26.6个月TRIBE：FOLFOXIRI+安维汀较FOLFIRI+安维汀显著改善PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10061218243036424854时间 (月)PFSFOL

50、FOXIRI + 安维汀 (n=252)FOLFIRI + 安维汀 (n=256)9.712.2TRIBE研究: BRAF MT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案*p value for interactionLoupakis, et al. ASCO 2015Previously untreated, unresectable mCRC(N=508)Bevacizumab + FOLFIRI*(n=256)Bevacizumab + FOLFOXIRI*(n=252)RBevacizumab + 5-FU/LV(n=114)Bevacizumab+ 5-FU/LV(n=130)PD

51、PDInductionMaintenance*Up to 12 cyclesGERCOR Strategic 1：研究设计III期优效性研究 (B组A组)样本量：N=474主要终点：疾病控制持续时间 (DDC)既往未接受治疗的 mCRC (n=474)R贝伐珠单抗 + OX-CT抗EGFR药物(+/- 伊立替康)贝伐珠单抗 + 含伊立替康1L*2L3L西妥昔单抗+ FOLFIRI研究者的选择贝伐珠单抗 + FOLFOXA组B组PI: B. ChibaudelTabernero J, Presented at 2014 ASCO.机密: 仅供内部使用E3200TML贝伐珠单抗二线/跨线治疗的相关

52、临床研究83mCRC 二线治疗：E3200 研究设计* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Giantonio, et al. JCO 2007曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4 (n=291)贝伐珠单抗 单药治疗*10mg/kg q2w (n=243)FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 10mg/kg q2w (n=286)主要研究终点: OS次要研究终点: ORR PFS贝伐珠单抗组显著延长总生存期中位生存时间患者人数A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗28612.9B: FOLFOX429110.8Giantoni

53、o, et al. JCO 2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75A vs B: p=0.001112.910.8A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗B: FOLFOX4贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期Giantonio, et al. JCO 2007无疾病进展的患者比例1.00.80.60.40.20月02468101214161820222426HR=0.61A vs B: p0.00017.34.7A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗B: FOLFOX4中位生存时间人数A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗280

54、7.3B: FOLFOX42794.7贝伐珠单抗联合FOLFOX4显著提高缓解率Giantonio, et al. JCO 2007* FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 与 FOLFOX4相比: p9个月) 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天)自基线的ECOG PS (0/1, 2)贝伐珠单抗跨线治疗III期临床研究：TML （ML18147）Arnold D, et al. ASCO 2012 92PFS：ITT人群PFS 估计时间 (月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189

55、45 12 5 2 2 0化疗 (n=410)贝伐珠单抗+化疗 (n=409)4.1 mo5.7 mo未分层a HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p0.0001 (log-rank检验)OS时间 (月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗 (n=410)贝伐珠单抗+化疗 (n=409)9.8个月11.2个月HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank检验)中位随访: 化

56、疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0)1.4 m Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503)TML：贝伐珠单抗联合标准化疗方案一线治疗进展后，二线更换化疗方案，继续贝伐珠单抗治疗，显著延长总生存94TML研究中KRAS野生型亚组：PFS & OS获益显著N at riskCT 1651227727113100BEV + CT 1511268831188300061218243036424811.115.4HR: 0.6995% CI: 0.530.90p=0.0052 (log-ran

57、k test)OS estimate1.00.80.60.40.20时间 (月)aThe interaction test by KRAS status was performed to examine if the effect of treatment varies based on whether patients were KRAS mutant or wild type. The interaction test by KRAS status was negative for OS (p=0.1266), indicating that there is no evidence that the treatment effect is dependent on the KRAS mutational status. Models