自身免疫性肝炎的诊断和治疗-AASLD指南解读

1、自身免疫性肝炎的诊断和治疗自身免疫性肝炎的诊断和治疗AASLD指南解读背景nAIH是一种原因不明的肝脏炎症病变。它的特征包括在组织学上有界板性肝炎，汇管区浆细胞浸润，高球蛋白血症和自身抗体存在。n平均的每年发病率在北欧的白人中1.9/100,000。在欧洲移植病人中占2.6%.美国是5.9%。女性好发（3.6:1），所有年龄好发，有人种差异。n前瞻性研究显示40未经治疗的严重疾病患者在诊断后6m死亡。存活者40发展为肝硬化，肝硬化后2年54发展为食道静脉曲张，其中20死于食道静脉曲张破裂出血。n轻症的病人在15年内可有49发展为肝硬化，并且10死于肝衰竭。n该疾病可以表现为急性爆发性发病（40

2、），特别是在8w内发生肝性脑病的肝衰竭特征也有可能。诊断标准n组织学的典型表现为界板性肝炎和门静脉区的浆细胞浸润。n组织学变化不是特异性的，如果没有门静脉区的浆细胞浸润也不能出外AIH的诊断。n所有怀疑AIH的病人必须除外遗传性，感染性以及药物导致的肝脏损害，它们中有一些具有自身免疫的特性。n最容易与AIH混淆的是Wilson病，药物性肝炎，慢性病毒性肝炎，特别是丙型肝炎n肝活检对于诊断，估计疾病的严重程度和决定是否治疗是必须的。n血清转氨酶和球蛋白的水平不能预测组织的损伤类型或者是否有肝硬化。界板性肝炎界板性肝炎浆细胞浸润浆细胞浸润n自身抗体必须要出现，一般的血清学标记有ANA，SMA，an

3、ti-LKM1。n在确诊和拟诊之间区别在于血清球蛋白水平，IgG的滴度，ANA,SMA,anti-LKM1的水平，是否有酒精，药物和病毒的感染导致的肝损害。n如果常用抗体阴性，anti-ASGPR,ant-LC1,anti-SLA/LP,anti-actin,pANCA支持拟诊。n评分系统可以评价诊断的可信度。n在激素治疗前大于15或者在激素治疗后积分大于17可以确诊。n积分系统对于区别AIH和其他肝脏疾病证实是有效的。n积分系统对于AIH的诊断敏感性是97100，它的特异性是6692（包括丙肝合并AIH ）n如果通过临床、实验室或者活检可以确诊的，可以不需要使用积分系统。n评分系统的价值在于

4、对变异或不典型的AIH评估。n儿童的诊断标准与成人不同表表1 Diagnostic 1 Diagnostic Criteria for Criteria for Autoimmune Autoimmune HepatitisHepatitis诊断标准诊断标准确诊确诊拟诊拟诊无遗传性肝脏疾病无遗传性肝脏疾病正常正常 1 1 抗胰蛋白酶表型抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白，铁和铁蛋白水平正常血清铜蓝蛋白，铁和铁蛋白水平部分部分 1 1 抗胰蛋白酶缺乏抗胰蛋白酶缺乏非特异性的血清铜，铜蓝蛋白，铁非特异性的血清铜，铜蓝蛋白，铁或（和）铁蛋白异常或（和）铁蛋白异常无活动性病毒感染无活动性病毒感染HAV,H

5、BV,HCVHAV,HBV,HCV阴性阴性HAV,HBV,HCVHAV,HBV,HCV阴性阴性无毒物或酒精性损害无毒物或酒精性损害每天乙醇每天乙醇2525g/dg/d没有肝毒性药物没有肝毒性药物每天乙醇每天乙醇501.51.5倍正常倍正常主要的血清转氨酶异常主要的血清转氨酶异常高丙种球蛋白血症高丙种球蛋白血症自身抗体自身抗体ANA,SMA,ANA,SMA,或或anti-anti-LKM11:80(LKM11:80(成人成人)1:20)1:20儿童，无儿童，无AMAAMAANA,SMA,ANA,SMA,或或anti-anti-LKM11:40LKM11:40成人或其他自身抗体成人或其他自身抗体病

6、理学发现病理学发现界板型肝炎界板型肝炎无胆管损害，肉芽肿瘤，或其突出病变提无胆管损害，肉芽肿瘤，或其突出病变提示其他疾病示其他疾病界板型肝炎界板型肝炎无胆管损害，肉芽肿瘤，或其突出无胆管损害，肉芽肿瘤，或其突出病变提示其他疾病病变提示其他疾病 表2 Diagnostic Scoring System for Atypical Autoimmune Hepatitis in AdultsCategory Factor Score Category Factor Score 性别性别女性女性2AMA阳性阳性-4ALK:AST(or ALT)3-2活动性病毒感活动性病毒感染染阳性阳性32.0+3使用

7、肝细胞毒使用肝细胞毒性药物性药物有有41.5-2.0+2无无11.0-1.5+1饮酒病史饮酒病史25g/d+260g/d-2ANA,SMA,or anti-LKM1 titers1:80+3合并免疫系统合并免疫系统疾病疾病有任何与肝脏无关的有任何与肝脏无关的免疫系统疾病免疫系统疾病21:80+2其他自身抗体其他自身抗体Anti-SLA/LP,actin,LC1,pANCA+21:40+1HLADR3 or DR4+1151015治疗后得分治疗后得分确定诊断确定诊断可疑诊断可疑诊断171217 包括损伤性胆管炎，非损伤性胆管炎 脂肪变性，遗传性血色病具有铁过量，酒精性肝炎，病毒感染的特征（毛玻璃

8、样改变）或出现包涵体（巨细胞病毒，单纯疱疹病毒）n常规出现的自身免疫抗体:ANA,SMA,anti-LKM1nANA是最传统的AIH标记物，他单独表达（13）或和SMA（54）在这类病人中有67的阳性率。ANA与检测方法有关，对临床诊断没有直接意义。在许多疾病中都可以阳性。常用的自身抗体项目常用的自身抗体项目nSMA是AIH的标准mark。SMA在AIH的病人中有87可以表达。nAnti-LKM1在SMA,ANA都不表达的病人中表达。这种抗体在美国阳性率很低，在AIH成年人中只有4。在欧洲儿科病人中有阳性，在法国和德国的病人中有20的阳性率。npANCA在AIH中常见。在原因不明的肝炎如AIH

9、的重新分类中使用。但它不作为诊断标准。对于AIH它没有特异性的诊断意义，也没有提示预后的意义。1、推荐使用的诊断标准n诊断AIH需要检测血清转氨酶和球蛋白水平；检测ANA和/或SMA，如果均阴性需要检测anti-LKM1和肝组织学检查（III）n所有病人都必须符合表1的AIH诊断标准（III）n如果不能明确诊断AIH，可以使用表2的积分方法（II）治疗适应症绝对适应症绝对适应症相对适应症相对适应症血清AST10倍正常上限有症状（疲劳，关节痛，黄疸）血清AST5正常上限和球蛋白2倍正常血清AST和/或球蛋白低于绝对标准组织学检查中发现桥接坏死碎屑样坏死界板性肝炎2、推荐的治疗适应症n治疗必须在血

10、清AST正常上限10倍才开始治疗。（I）n血清AST5正常上限和球蛋白2倍正常必须开始治疗。（I）n组织学检查中发现桥接坏死必须治疗。（I）n如果不符合13条患者必须个体化治疗并且治疗需要根据临床情况判断。表现为界板性肝炎而没有桥接坏死不需要强迫治疗。（III）n对于非活动性肝硬化，先存在一些危险因素或药物抵抗的可以不要求治疗。（III）n对于大多数儿童患者确诊后即开始治疗。（II）治疗方法联合用药强的松（mg/l）强的松(mg/d)硫唑嘌呤(mg/d)第一周603050第二周402050第三周301550第四周301550维持到结束点201050n选择激素治疗的理由：白细胞减少，甲基转移酶缺

11、乏，怀孕，肿瘤，短程（6mo）n选择联合用药的理由：绝经后，骨质疏松，脆性糖尿病，肥胖，高血压，唑疮，情绪不稳定者表表5 儿童治疗方法儿童治疗方法起始治疗维持治疗结束点强的松2mg/kg.dX2w或联合硫唑嘌呤1-2mg/kg.d强的松减量68w到达0.10.2mg/kg.d或5mg.d硫唑嘌呤从开始维持持续每日1次强的松或隔日1次合并或不合并使用硫唑嘌呤在治疗中过程中肝功能正常12年在整个的间隔期间无反复肝组织学检查无炎症3、推荐使用的治疗方法n强的松结合硫唑嘌呤或者高剂量的强的松单独使用是治疗成人严重AIH的方法。（I）n强的松结合硫唑嘌呤是首选疗法因为它的副作用低。（II）n所有的治疗病

12、人需要监测药物的副作用（III）n硫唑嘌呤或6巯基嘌呤在儿童中首选，特别是需要大剂量强的松控制病情的病人（III）治疗结束点治疗结治疗结束点束点标准标准措施措施缓解症状消失；血清胆红素和球蛋白正常；血清转氨酶正常或小于2倍正常；肝组织学检查正常或最小的炎症反应，没有界板型肝炎在6w以上时间内逐渐停用强的松，硫唑嘌呤，监测反跳治疗失败在治疗中临床，实验室和组织学变化均在恶化 ；黄疸，腹水和肝性脑病发展 强的松60mg/d或强的松30mg/d与硫唑嘌呤150mg/dx1m然后每月减少剂量直到标准维持水平不完全应答临床，实验室和组织学部分或完全没有好转在治疗期间3年没有到达缓解减少剂量直到最低水平不确定治疗药物毒性不可忍受的外形改变，骨质疏松，不可控制的高血压，脆性糖尿病，情绪不稳定或进行性血细胞减少减量或停用出现严重副作用的药物，继续使用可以忍受的药物在合适剂量4、推荐的治疗结束点n常规的治疗方法可以在成人和儿童中持续直到缓解，治疗失败，部分应答或药物毒性出现。一旦疾病出现缓解可以尝试停药。（II）n儿童的治疗可以根据临床和实验室发现进行个体化调整，并且治疗通常要长期。（III）5、推荐的停药后反跳措施n成人和儿童在停药后容易发生反跳，所以患者需要定期检