45双联抗血小板的适应人群

1、双联抗血小板治疗在缺血性脑卒中的应用缺血性卒中使用双抗的五种情况适用人群双抗方式疗程证据IS (NHSS 3)24h内、大动脉/小动脉C: 300mg负荷+75mg/dA:150-300负荷+75-100mg/d21d(双抗）+90d (C)CHANCE 20131FASTER 2007230天内症状性颅内动脉狭窄 (70%-99%)A: 100mg/dC:75mg/d90天SMAPRRIS 20133,4VISSIT 20155不适宜抗凝的房颤患者C:75mg/dA:75-100mg/d长期ACTIVE A 200966m内非致残性脑梗死合并主动脉弓斑块者(4mm)或移动血栓/斑块氯吡格雷(

2、75mg/d)联合阿司匹林(75mg/d)长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝；建议不超过3mARCH 20137d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性(大动脉：A-A栓塞)氯吡格雷(300mg负荷量，继以75mg/d)联合阿司匹林(75-160mg/d)7d(双抗)CARESS 20097CLAIR 201181. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369(1):11-19. 2. Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9. 3. Derdeyn CP, et al. Lancet 20

3、14; 383(9914): 333-41. 4. Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. 5. Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):1240-1248. 6. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78. 缺血性卒中使用双抗的五种情况适用人群双抗方式疗程证据IS (NHSS 3)24h内、大动脉/小动脉C: 300mg负荷+75mg/dA:150-300负荷+75-100mg/d21d(双抗）+90d (C)CHA

4、NCE 20131FASTER 2007230天内症状性颅内动脉狭窄 (70%-99%)A: 100mg/dC:75mg/d90天SMAPRRIS 20133,4VISSIT 20155不适宜抗凝的房颤患者C:75mg/dA:75-100mg/d长期ACTIVE A 200966m内非致残性脑梗死合并主动脉弓斑块者(4mm)或移动血栓/斑块氯吡格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75mg/d)长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝；建议不超过3mARCH 20137d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性(大动脉：A-A栓塞)氯吡格雷(300mg负荷量，继以75mg/d)联合阿司匹林(

5、75-160mg/d)7d(双抗)CARESS 20097CLAIR 201181. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369(1):11-19. 2. Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9. 3. Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41. 4. Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. 5. Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):

6、1240-1248. 6. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78. Faster研究：急性轻型卒中双抗治疗随机、双盲、安慰剂对照的临床试验Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9.主要终点：90天卒中 (缺血或出血) (ITT分析)小卒中(NIHSS3)发病12h(研究早期)或24h内(研究后期)阿司匹林(n=198)阿司匹林+氯吡格雷(90天)(发病前未服用阿司匹林者给予162mg负荷量，氯吡格雷300mg负荷量，随访75mg)(n=194)RFaster研究：双

7、抗有获益的趋势3.8%P=0.19Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9.0.010.11.010FASTERCHA RISMACARESSMATCH总体 (I20.0%, P0.817)双重抗血小板治疗更好单药抗血小板治疗更好0.68 (0.44-1.04)0.27 (0.02-4.59)0.67 (0.03-12.96)0.66 (0.43-1.00)风险比(95% CI)24h内卒中90天卒中风险CHANCE研究：早期双联抗血小板药物用于轻型卒中患者的里程碑式研究急性轻型卒中(NIHSS3)(n=5170)年龄40岁发病24h内

8、应用研究药物签署知情同意书第1天R中国多中心(114个中心)、随机、双盲、安慰剂对照研究主要疗效终点： 90天随访期间新发卒中事件(缺血性或出血性)主要安全性终点：中重度出血事件Wang Y, et al. N Engl J Med 2013;369:11-19.氯吡格雷 300mg氯吡格雷 75mg 第2天-3个月阿司匹林 75-300mg阿司匹林 75mg第2天-21天安慰剂 21天-3个月第2天21天3个月阿司匹林 75-300mg阿司匹林 第2天-3个月安慰剂 300mg安慰剂 75mg 第2天-3个月21天3个月第1天第2天组1组221天随访(212)天3个月随访或最后一次随访(90

9、7)天Chance研究：急性小卒中双抗治疗双联抗血小板治疗显著降低卒中复发风险32%Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369:11-19.90天卒中事件 (缺血性/出血性)双联抗血小板治疗显著降低血管事件风险31%Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369:11-19.血管事件(卒中、心梗或心血管死亡)CHANCE 1年随访研究：氯吡格雷用于轻型卒中患者的临床净获益可持续一年Wang Y, et al. Circulation 2015; 132(1):40-46. 主要疗效终点：1年新发卒中(缺血性/出血性)双抗治疗未显著增加

10、出血风险Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369:11-19.根据GUSTO标准定义出血事件，严重出血定义为致死性出血或颅内出血或其他出血造成血流动力学改变需要输血、给予强心剂或手术干预；中度出血定义为需要输血但不会引起血流动力学改变；轻微出血定义为不需要输血且不会造成血液动力学改变(如皮下 出血、轻度血肿、穿刺部位渗血)缺血性卒中使用双抗的五种情况适用人群双抗方式疗程证据IS (NHSS 3)24h内、大动脉/小动脉C: 300mg负荷+75mg/dA:150-300负荷+75-100mg/d21d(双抗）+90d (C)CHANCE 20131FASTER

11、 2007230天内症状性颅内动脉狭窄 (70%-99%)A: 100mg/dC:75mg/d90天SMAPRRIS 20133,4VISSIT 20155不适宜抗凝的房颤患者C:75mg/dA:75-100mg/d长期ACTIVE A 200966m内非致残性脑梗死合并主动脉弓斑块者(4mm)或移动血栓/斑块氯吡格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75mg/d)长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝；建议不超过3mARCH 20137d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性(大动脉：A-A栓塞)氯吡格雷(300mg负荷量，继以75mg/d)联合阿司匹林(75-160mg/d)7d(双

12、抗)CARESS 20097CLAIR 201181. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369(1):11-19. 2. Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9. 3. Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41. 4. Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. 5. Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):1240-1248. 6. C

13、onnolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78. SAMMPRIS研究：早期和3年随访结果Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41.Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. 2011 NEJM2014 LANCETSAMMPRIS研究：颅内自膨支架 vs. 最佳内科治疗多中心、随机对照研究最佳内科治疗中抗血小板治疗：阿司匹林325mg/天+氯吡格雷75mg/天，治疗90天30天内非致残性卒中，责任颅内大动

14、脉狭窄70-90%PTAS+最佳内科治疗PTAS采用Wingspan自膨支架(n=224)最佳内科治疗(n=227)R主要终点：入组30天内任何卒中或死亡或随访期间症状性颅内靶动脉任何重建的30天内任何卒中和死亡或30天后靶动脉区域新发缺血性卒中Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41.Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. SAMMPRIS研究3年随访：颅内动脉狭窄最佳内科治疗优于PTAS最佳内科治疗阿司匹林325 mg；氯吡格雷75 mg，90天目标血压14

15、0 mmHg，糖尿病130 mmHgLDL70 mg/dl (1.81 mmol/l)糖尿病HgA1c7.0%戒烟，减肥，中等强度体育锻炼，每周三次，每次30min0.30.20.10061218243036424854P=0.0252随机分组后时间(月)Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41.Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. PTAS组最佳内科治疗组主要终点累积发生率VISST研究：颅内球扩支架vs.最佳内科治疗SAMMPRIS研究采用Wingspan

16、自膨支架不能获益VISST研究：随机、多中心(美国23个，中国3个，欧洲1个)国际试验Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):1240-1248.主要终点：随机30天内卒中、死亡和颅内出血以及2-30天内Hard TIA发病30天内卒中，责任颅内血管严重狭窄(70-99%)PTAS+最佳内科治疗PTAS采用球扩支架(n=58)最佳内科治疗(n=53)RVISST研究：球扩支架增加复合终点事件终点患者比例(%)95%CI差异(95%CI)P最佳内科治疗组(n=53)颅内球扩支架组(n=58)30天内的安全性终点 30天内的任何卒中事件或随机分组后2天-30天期间

17、的hard TIA事件5/53 (9.4) 3.1-20.714/58 (24.1) 13.9-37.214.7 (1.2-28.2)0.05 随机分组后30天内的任何缺血性卒中事件3/53 (5.7) 1.2-15.710/58 (17.2) 8.6-29.411.6 (0-23.3)0.08 随机分组后2天-30天期间的任何hard TIA事件2/53 (3.8) 0.5-13.00/58(0)0-5.0-3.8(-8.9-1.4)0.23 随机分组后30天内的颅内出血事件0/53 (0) 0-5.55/58 (8.6) 2.9-19.08.6 (1.4-15.8)0.06主要疗效终点 1

18、年内相同区域(远端-靶病灶)的卒中事件或随机分组后2天-1年期间相同区域的hard TIA事件8/53 (15.1) 6.7-27.621/58 (36.2) 24.0-49.921.1 (5.4-36.8)0.02 随机分组后1年内相同区域的卒中事件5/53 (9.4) 3.1-20.720/58 (34.5) 22.5-48.125.1 (10.5-39.6)0.003 随机分组后2天-1年期间的hard TIA事件3/53 (5.7) 1.2-15.71/58 (1.7) 0-9.2-3.9 (-11.0-3.1)0.35Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(

19、12):1240-1248.5.7%12.1%缺血性卒中使用双抗的五种情况适用人群双抗方式疗程证据IS (NHSS 3)24h内、大动脉/小动脉C: 300mg负荷+75mg/dA:150-300负荷+75-100mg/d21d(双抗）+90d (C)CHANCE 20131FASTER 2007230天内症状性颅内动脉狭窄 (70%-99%)A: 100mg/dC:75mg/d90天SMAPRRIS 20133,4VISSIT 20155不适宜抗凝的房颤患者C:75mg/dA:75-100mg/d长期ACTIVE A 200966m内非致残性脑梗死合并主动脉弓斑块者(4mm)或移动血栓/斑块

20、氯吡格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75mg/d)长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝；建议不超过3mARCH 20137d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性(大动脉：A-A栓塞)氯吡格雷(300mg负荷量，继以75mg/d)联合阿司匹林(75-160mg/d)7d(双抗)CARESS 20097CLAIR 201181. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369(1):11-19. 2. Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9. 3. Derdeyn CP, et al. Lanc

21、et 2014; 383(9914): 333-41. 4. Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. 5. Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):1240-1248. 6. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78. ACTIVE A研究：不适宜抗凝的房颤患者双抗vs.阿司匹林多中心，随机对照，双盲Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78.房颤+卒中

22、风险者不适宜VitK拮抗剂治疗(n=7554)阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷75mg，阿司匹林75-100mgR主要终点：卒中、MI、非CNS栓塞或血管性死亡何谓不适宜抗凝入组ACTIVE A研究的原因患者数(%)氯吡格雷+阿司匹林(n=3772)阿司匹林(n=3782)医生认为VKA不适合1871 (50.4)1886 (50.4)患者偏好不服用VKA，唯一原因969 (26.1)995 (26.6)特定出血风险870 (23.5)861 (23.0)Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78.特定出血风险包括：不能依从国

23、际标准化比值的监测(27.5%)，易发生跌倒或头部创伤(9.8%) ，血压持续升高至160/100以上(3.2%)，患者接受抗凝治疗期间既往严重出血(5.8%)，既往2年有重度酗酒史(1.1%)，入组前6个月-1年间有消化性溃疡(0.7%)，血小板减少症(血小板计数150 x109/L) (2.2%)，需要长期非甾体抗炎药治疗(除了环氧合酶2抑制剂)(1.6%)ACTIVE A研究：氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗较阿司匹林单药治疗显著降低主要终点事件发生风险阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林时间(年)累积发生率RR 0.8995%CI：0.81-0.98P=0.011.00.80.60.40.20.001

24、234432100.00.10.20.30.43772378234563426318031032522246011791156有风险的患者数氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78.主要终点事件发生风险ACTIVE A研究：氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗较阿司匹林单药治疗显著降低卒中事件发生风险3772378234913458322931552570251712031186有风险的患者数氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林RR 0.7295%CI：0.62-0.83P0.0011.00.8

25、0.60.40.20.001234432100.000.050.100.15时间(年)累积发生率Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78.卒中事件发生风险缺血性卒中使用双抗的五种情况适用人群双抗方式疗程证据IS (NHSS 3)24h内、大动脉/小动脉C: 300mg负荷+75mg/dA:150-300负荷+75-100mg/d21d(双抗）+90d (C)CHANCE 20131FASTER 2007230天内症状性颅内动脉狭窄 (70%-99%)A: 100mg/dC:75mg/d90天SMAPRRIS 20133,4VI

26、SSIT 20155不适宜抗凝的房颤患者C:75mg/dA:75-100mg/d长期ACTIVE A 200966m内非致残性脑梗死合并主动脉弓斑块者(4mm)或移动血栓/斑块氯吡格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75mg/d)长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝；建议不超过3mARCH 20137d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性(大动脉：A-A栓塞)氯吡格雷(300mg负荷量，继以75mg/d)联合阿司匹林(75-160mg/d)7d(双抗)CARESS 20097CLAIR 201181. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369(1)

27、:11-19. 2. Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9. 3. Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41. 4. Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):993-1003. 5. Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):1240-1248. 6. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78. 入组标准： 近期（6个月内

28、）发生非致残性脑梗死及周围栓塞性事件合并主动脉弓斑块者（4mm）随机双抗组（氯吡格雷75mg/d联合阿司匹林75mg/d）n=171主要终点： 脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血的复合血管性事件次要终点：脑梗死复发血管性死亡事件全因死亡华法林组（INR：2-3）n=174N=345随访39.322.7月ARCH：主动脉弓并发卒中临床风险2013.ESC.Abstract E-book. /ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdfP=0.5复合血管性事件发生率（%）Adjusted* HR=0.76

29、95%CI, 0.36-1.61 p=0.5warfarinClopidogrel+aspirin*Age, sex, country, history of MI , on-treatment BP (time-dependent covariate) 2013.ESC.Abstract E-book. /ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf主要终点：联合血管性事件两组无差异C+A= 0% vs. W=3.4% p=0.013 (Log-rank)次要终点：脑梗死复发、血管性死亡事件、全因死亡血管

30、性死亡华法林有升高的趋势1 myocardial infarction1 intracranial hemorrhage1 major hemorrhage (not intracranial)1 fatal CHF1 aortic aneurysm rupture1 sudden death 研究结论双抗治疗与华法林治疗在预防联合血管性事件的疗效方面没有显著性差异但是华法林组的血管性死亡率更高同时华法林组也需要严格监测INR针对此类患者，考虑短期应用双抗治疗，可能会有更好的效果缺血性卒中使用双抗的五种情况适用人群双抗方式疗程证据IS (NHSS 3)24h内、大动脉/小动脉C: 300mg负

31、荷+75mg/dA:150-300负荷+75-100mg/d21d(双抗）+90d (C)CHANCE 20131FASTER 2007230天内症状性颅内动脉狭窄 (70%-99%)A: 100mg/dC:75mg/d90天SMAPRRIS 20133,4VISSIT 20155不适宜抗凝的房颤患者C:75mg/dA:75-100mg/d长期ACTIVE A 200966m内非致残性脑梗死合并主动脉弓斑块者(4mm)或移动血栓/斑块氯吡格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75mg/d)长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝；建议不超过3mARCH 20137d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD

32、微栓子信号阳性(大动脉：A-A栓塞)氯吡格雷(300mg负荷量，继以75mg/d)联合阿司匹林(75-160mg/d)7d(双抗)CARESS 20097CLAIR 201181. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013; 369(1):11-19. 2. Kennedy J, et al. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9. 3. Derdeyn CP, et al. Lancet 2014; 383(9914): 333-41. 4. Chimowitz MI, et al. N Engl j Med 2011; 365(11):99

33、3-1003. 5. Zaidat OO, et al. JAMA 2015; 313(12):1240-1248. 6. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78. CARESS研究：症状性颈动脉狭窄+MES阳性的双抗治疗多中心，双盲，随机对照Markus HS, et al. Circulation 2005; 111(17):2233-2240.近3个月症状性颈动脉狭窄50%TCD检测到MES1阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷R主要终点：第7天时MED阳性率CARESS研究试验方案氯吡格雷 300 mg筛选期MES检测安慰剂

34、o.d.所有患者在第1天到第71天接受阿司匹林 75mg o.d.治疗氯吡格雷 75 mg o.d.第1天第2天第-1天双联抗血小板治疗单药治疗第71天R安慰剂MES检测MES检测Markus HS, et al. Circulation 2005; 111(17):2233-2240.近期症状性颈动脉狭窄+MES双抗降低7天时MED阳性率终点治疗组相对风险降幅或栓塞率降幅%(95%CI)P双联抗血小板治疗单药治疗ITT分析n=51n=56 第7天存在MES，n(%)21 (43.8)40 (72.7)39.8 (13.8, 58.0)0.005 第2天存在MES，n(%)28 (56.0)4

35、0 (74.1)24.4 (-1.2, 43.5)0.065 第7天MES频率，均值SD1.83.95.99.361.4 (31.6, 78.2)0.001 第2天MES频率，均值SD3.36.49.514.661.6 (34.9, 77.4)0.001符合方案分析n=44n=51 第7天存在MES，n(%)20 (45.5)37 (72.5)37.3 (9.7, 56.5)0.011 第2天存在MES，n(%)25 (56.8)38 (76.0)25.2 (-1.0, 44.7)0.078 第7天MES频率，均值SD1.94.06.39.661.2 (31.7, 78.0)0.001 第2天

36、MES频率，均值SD3.76.710.115.062.7 (37.6, 77.7)0.001Markus HS, et al. Circulation 2005; 111(17):2233-2240.CARESS研究：双抗不增加出血风险，降低血管病复发的趋势特征治疗组双联抗血小板治疗(n=51)单药治疗(n=56)任何出血2 (3.9)1 (1.8) 危及生命的出血00 主要出血，包括颅内出血00 轻微出血2 (3.9)1 (1.8)任何复发性血管事件 TIA/缺血性卒中5 (9.8)12 (21.4) TIA/缺血性卒中(与符合条件的狭窄病变部位同侧)4 (7.8)11 (19.6) 缺血性

37、卒中04 (7.1) 心肌梗死1 (2.0)0Markus HS, et al. Circulation 2005; 111(17):2233-2240.Clair研究：急性症状性颅内外颈动脉和MCA狭窄+MES的双抗治疗多中心，随机对照，终点盲法Wong KS, et al. Lancet Neurol 2010; 9(5):489-97.急性(7天内)症状性颅内外颈动脉和MCA狭窄50%MES阳性，NIHSS8阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷 (7天)氯吡格雷首剂300mg，随后75mg阿司匹林75-160mgR主要终点：第二天MES阳性患者的比例急性症状性颅内外颈动脉和MCA狭窄+MES双抗降

38、低第二天MES双联抗血小板治疗抗血小板单药治疗相对风险降幅%(95%CI)P改良ITT分析n=46n=52 基线26/46(57%)35/52(67%)16.0%(-15.2-38.8)0.272 第2天14/45(31%)27/50(54%)42.4%(4.6-65.2)0.025 第7天10/43(23%)26/51(51%)54.4%(16.4-75.1)0.006符合方案分析n=25n=31 基线25/25(100%)31/31(100%)- 第2天10/25(40%)22/30(73%)45.5%(7.7-67.8)0.013 第7天8/24(33%)20/31(65%)48.3%(3.7-72.3)0.022Wong KS, et al. Lancet Neurol 2010; 9(5):489-97.Claire研究亚组分析(ICAS)双抗降低MES数量和MES阳性人数双联抗血小板治疗抗血小板单药治疗相对风险降幅%(95%CI)PITT分析n=34n=36 基线18/32(52.9%)22/36(61.1%)13.4(-30.6-42.5)0.490 第2天11/33(33.3%)18/35(51.4%)35.2(-15.8-63.7)0.132 第7天6/31(19.4%)16.36(44.4%)56.5(