《胰岛素的临床应用》课件PPT

1、胰岛素的临床应用胰岛素的发现结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中将混合物冷冻几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁Leonard ThompsonTed Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后 胰岛素的发现为纪念诺贝尔奖桂冠得主Banting医

2、师对胰岛素发现及应用的里程碑式的贡献，将Banting的生日11月14日定为“世界糖尿病日”。胰岛素分泌和代谢胰岛细胞的种类细胞种类(主要类型)约占胰岛细胞总数的%分泌物A细胞()20%胰高血糖素B细胞()75%胰岛素、C肽及胰岛素原D细胞()3-5%生长抑素及小量胃泌素F细胞(PP)2%胰多肽胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时：(30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝

3、脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍正常人的胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive)夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后 (OGTT)混合餐后胰岛素分泌“第1相胰岛素分泌” 或快速(急性)胰岛素反应 受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT

4、)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平早期胰岛素分泌的生理意义 - 细胞膜上的胰岛素等待释放抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要2型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第

5、二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖胰岛素的生物活性促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢肝糖原和肌糖原、脂肪、蛋白质合成 抑制:糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生降糖体重增加 胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素分泌和代谢基础分泌：24 单位/天餐时分泌：24 单位/天低血糖时：停止分泌 (血糖 1.7mmol/L)通过细胞胞泌作用，释放入血液内源胰岛素先通过门脉进入肝脏，约50%

6、在肝脏代谢 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍、静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5分钟 静脉注射外源胰岛素20分钟48 单位/天药用胰岛素种分类（来源） 一、动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 二、人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 三、胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 长效胰岛素类似物人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及 Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen速

7、效胰岛素类似物三个胰岛素二聚体自我聚合形成稳定的六聚体，从而吸收、代谢、解离慢，导致发挥作用缓慢皮下注射胰岛素后，只有单分子和二聚体能穿过毛细血管被吸收，六聚体必须解离后才能吸收，该解离过程是胰岛素吸收的限速步骤。胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28 脯氨酸)，使用基因重组技术，将该位置氨基酸进行替换速效胰岛素类似物的种类Insulin Aspart，商品名诺和锐 丹麦诺和诺德公司生产：将胰岛素B链上的第28位脯氨酸用门冬氨酸替代后产生胰岛素类似物门冬胰岛素(Aspart)。Insulin Lispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产：把胰岛素B链上的第28位脯氨酸与第29位赖氨酸颠

8、倒后产生胰岛素类似物赖脯胰岛素（Lispro）。Lispro和Aspart的自我聚合能力大大低于胰岛素而其降糖生物活性不变。长效胰岛素类似物Insulin Glargine 甘精胰岛素： Glycine(甘氨酸)+Arginine(精氨酸)1、A21位的天门冬氨酸由甘氨酸替代，使其六聚体结构更稳定。2、B链末端增加了两个带正电的精氨酸残基，使胰岛素等电点由pH5.4升高至6.7接近中性，从而在接近中性的生理pH条件下更难溶解，经注射后在人体皮下中性pH条件下形成结晶，从而延缓吸收。3、添加少量锌(30mg/L)可进一步延长其作用时间。长效胰岛素类似物的种类甘精胰岛素 长秀霖 国产甘李药业生产I

9、nsulin Glargine，来得时，美国礼来公司生产起效时间1.5-2h 持续24h适合低基础胰岛素者的胰岛素替代治疗胰岛素传统中/长效胰岛素制剂包括：低精蛋白锌胰岛素(NPH)，慢胰岛素锌混悬液(Lente insulin)，特慢胰岛素锌混悬液(Ultralente insulin胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢 中国2型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超

10、重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗2型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素胰岛素补充治疗胰

11、岛素替代治疗注：有代谢综合征表现者可优先考虑；肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促泌剂胰岛素使用适应证（1）1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病、心脑血管事件等)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等胰岛素治疗的适应证（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI7.0 10.0 HbA1c(%)7.5血压(mmHg)130/80 140/90

12、140 /90BMI(kg/m2)男性女性25 24 2726 2726胰岛素给药方法皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵输注其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）注射部位-皮下腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢*注意更换注射部位胰岛素治疗的不良反应低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药胰岛素治疗的方法开始胰岛素治疗的常用方案每日1次注射胰岛素睡前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素）晚餐前注射预混胰岛素（补充基础和餐时胰岛素）补充餐时胰岛素进餐前注射短效或速效胰岛素类似物每日2次注射早餐前和晚餐前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛

13、素）早餐前和晚餐前注射预混胰岛素（补充基础和餐时胰岛素）初始每日剂量计算每日胰岛素总量:根据体重计算（尚未使用胰岛素）:一日总量体重 ( kg )0.44根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）: 一日总量用泵前胰岛素用量(75%80%)胰岛素一日量分配 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%CSII 40%(50%)持续低速皮下注射(基础量) 餐前追加(60%)50%,2型DM INS强化治疗日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS强化治疗: 强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039视网脉病

14、变恶化 19.2% 44% 0.049DM肾病发生 7.7% 28% 0.03原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044空腹高血糖的原因1、 药物作用在夜间减弱2、 “黎明”现象：3、 Somogyi现象：(即在黎明前曾有低血糖，但症状轻微和短暂而未被发现，继而发生低血糖后的反应性高血糖。 )在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷替代治疗的注

15、意点替代治疗的方案选择两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较难控制 量血糖 波动午餐后血糖升高NPH不能覆 盖 午餐时口服药a糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不满意胰岛素替代治疗的注意点替代治疗要求： 2）基础设定： NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。 睡前H_对FBG最好，故NPH 一次/日，不能全部覆盖NPH, 10Pm

16、 H_基础空白区2Pm-晚餐前(若用超短效晚餐后3小时12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am 10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时较好！ 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大胰岛素强化治疗适应症IIT主要适应1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）胰岛素强化治疗常见方案类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 短 短 短 NPH方案2 短 短 短UL方案3 短UL 短 短UL方案4 短 短 短 UL方案5 短NPH /短 短 NPHCSII 短 短 短 胰岛素强化治疗慎用1.有严重低血糖危险增

17、加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 B阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.酒精中毒和有药物成瘾者5.精神病或精神迟缓者胰岛素制剂的选择因素血糖水平：空腹血糖、餐后血糖、HbA1C联合治疗的口服药种类和作用时间患者的接受程度注射次数低血糖危险性空腹高血糖的原因 药物作用在夜间减弱 “黎明”现象： Somogyi现象：(即在黎明前曾有低血糖，但症状轻微和短暂而未被发现，继而发生低血糖后的反应性高血糖。 )胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI 1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII） 基础量40-50%，持续分时段低速皮下注射 早餐前大剂量20-25%, 中餐前大剂量10-15% 晚餐前大剂量10-15%总结牢记正常人胰岛素与血糖的关系正确判定DM者内生胰岛功能的缺乏状态胰岛素治疗方法要个体化切记基础INS补充的重要性及剂量超短效胰岛素的优点 超短效胰岛素的优点 与血糖的同步性最好 低血糖发生极少 最理想的泵用胰岛素