细菌耐药性和耐药性变迁(13-08-16)--

1、 革兰阴性杆菌的耐药性 临床毋容忽视的问题朱德妹复旦大学附属华山医院抗生素研究所Zhu_dm内 容中国的CHINET和细菌耐药性监测结果如何解读药敏试验结果关于头孢哌酮-舒巴坦的判断标准细菌耐药性已成为全球关注的焦点中国的 ESKAPE 耐药性和变迁？ 14154株大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率（%）7zhu_dm 对碳青霉烯类的耐药率1.5%； 对阿米卡星、PIP/TAZ和CFP-SUL的耐药率10%； 对头孢吡肟和头孢他啶的耐药率分别为25%和30%，但对头孢呋辛和头孢噻肟的耐药率高于60% 对庆大霉素、环丙沙星和哌拉西林的耐药率分别为48%、58%和74.4% 其中7319株大肠埃希菌分离

2、於尿液标本，对磷霉素的耐药率为6.5%，敏感率为92.5%。9621株克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率（%）8zhu_dm 对碳青霉烯类的耐药率为10%左右； 对阿米卡星、两种酶抑制剂复方的耐药率20%； 对头孢吡肟和头孢他啶的耐药率分别为20.7%和32.6%，但对头孢呋辛和头孢噻肟的耐药率为50%左右2012年15家医院3031株肠杆菌属细菌耐药率（%）对亚胺培和美罗培南的耐药率5%，对阿米卡星、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、环丙沙星及庆大霉素的耐药率20%；对头孢他啶的耐药率为33.7%，对头孢呋辛和头孢噻肟的耐药率50%对头孢西丁的耐药率近90%，为肠杆菌科细菌中对头孢西丁的耐药率最高者9z

3、hu_dm1271株变形杆菌属耐药率（%）对IMP的耐药率为11.6%外，对ERT和MER的耐药率1%；对AMK、CAZ和FEP的耐药率10%对CFP/SUL和PIP/TAZ两种酶抑制剂复方分别为1.1%和1.2%；424株柠檬酸杆菌属细菌耐药率（%）碳青霉烯类的耐药率略有上升；耐药率10%阿米卡星的耐药率10%对两种酶抑制剂复方和头孢吡肟的耐药率20%198株摩根菌属细菌耐药率（%）对碳青霉烯类的耐药率略上升；对ERT和MER的耐药率2%左右对CFP/SUL、PIP/TAZ、AMK、FEP10%；对CAZ14.1%598株沙雷菌属细菌耐药率（%）对碳青霉烯类的耐药率上升，耐药率10%对阿米卡

4、星、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟和头孢他啶的耐药率10%对环丙沙星、庆大霉素、TMP/SMZ的耐药率20%其他肠杆菌科细菌7271株铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率（%）11zhu_dm对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为25.2%和29%外，近年来，铜绿假单胞菌对其他受试抗菌药物的耐药率平稳，耐药率未见显著上升对阿米卡星、两个酶抑制剂复方制剂、头孢他啶和头孢吡肟的耐药率均20%对其他受试抗菌药物除头孢哌酮（34.5%）外，耐药率30%8739株不动杆菌属细菌对抗菌药物的耐药率（%）12zhu_dm8739株不动杆菌属细菌中含89.6%的鲍曼不动杆菌近年来，不动杆菌属细菌对受试抗菌药物的耐药率显著上

5、升除对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率为33%，对阿米卡星和米诺环素的耐药率分别为40.2%和42.2%，对所有受试抗菌药的耐药率均大于50%对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为54.5%和56.7% 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用金葡菌 目前对青霉素的耐药

6、率大于95% 链球菌属对青霉素的耐药率10%细菌药物敏感性试验的重要性临床分离的常见革兰阴性菌对抗菌药物的耐药率（中国CHINET 2012）细菌(株)哌酮/舒巴坦哌拉/他唑亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶阿米卡星环丙沙星大肠埃希菌 (14154)7.64.80.9125305.458.1肺炎克雷伯菌 (9621)1714.18.910.820.732.611.424.1肠杆菌属 (3031)10.6123.53.712.234.36.612变形杆菌属（1565）2.50.8180.75.96.15.343.2沙雷菌属（997）95.766.37.89.44.813.7柠檬酸杆菌属（596）1

7、2.111.244.311.533.66.723.3摩根菌属（298）4.25.825.51.24.118.43.125.1铜绿假单胞菌 (7270)19.817.529.127.118.319.613.517.9不动杆菌属 (8739)3358.356.867.759.464.540.260.8绿色表示耐药率30%zhu_dm145031株环丙沙星耐药的大肠埃希菌对抗菌药物的敏感性抗菌药菌株数耐药率（%）敏感率（%）亚胺培南49711.198.2美罗培南50191.398.3厄他培南28873.287.3哌拉西林/三唑巴坦49898.580.5头孢哌酮/舒巴坦488711.163.3头孢吡肟

8、496939.746.7头孢他啶502644.646.2阿米卡星49809.386.6磷霉素1064（尿液）8.690.1泛耐药(PDR)菌株在革兰阴性菌中的检出率(中国CHINET 2005-2011) 近年来革兰阴性菌耐药性的变迁主要表现在肠杆菌科细菌中产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌+产酸克雷伯菌)的检出率分别为60% 和50%；以及有质粒介导的AmpC酶；大肠埃希菌中对氟喹诺酮类耐药率已达60%；铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率比较平稳，除碳青霉烯类（30%左右）；不动杆菌属除头孢哌酮/舒巴坦外，对其他抗菌药物的耐药率显著上升；小结 近年来革兰阴性菌耐药性的变迁主要表现在

9、耐碳青霉烯类的革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率呈上升趋势（铜绿20%、鲍曼近60%）铜绿假单胞菌 金属酶、膜屏障机制鲍曼不动杆菌 OXA-23、 -24、-66型 有些肠杆菌科细菌 KPC酶泛耐药菌不动杆菌属（21.7%）、铜绿（1.8%）、肠杆菌科细菌中的某些种（2.3%），多种耐药机制所致小结内 容中国的CHINET和细菌耐药性监测结果如何解读药敏试验结果关于头孢哌酮-舒巴坦的判断标准 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物

10、，应慎重经验用药对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用药敏结果如何警示临床？金葡菌 目前对青霉素的耐药率大于95% 链球菌属对青梅的耐药率10%细菌药物敏感性试验的重要性正确地报告药敏试验结果， 提高临床诊断治疗水平!细菌分离鉴定结果是否正确和有否临床意义；这是抗感染治疗的基石，药敏结果是否可靠；这是合理应用抗菌药物的重要保证必要时须向临床报告MIC结果根据PK/PD参数，有助于治疗方案的制定， 对提高疗效、改善预后、降低费用和减少不良反应极其重要

11、！血液标本：主要细菌：伤寒沙门菌、布氏杆菌、其他革兰阴性杆菌, 金葡菌, 肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌可能是污染菌：芽胞杆菌属、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、棒状杆菌属。除非多套血培养结果为同一细菌脑脊液标本： 革兰阳性球、 B群 -溶血链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、 脑膜炎奈瑟菌有临床意义的细菌痰标本：主要细菌：肺炎链球菌, 克雷伯菌属, 流感嗜血杆菌，金葡菌, 铜绿假单胞菌可能是污染菌: 念珠菌, 草绿色链球菌,凝固酶阴性葡萄球菌咽拭子：革兰阳性球， A群 -溶血链球菌，溶血隐秘杆菌有临床意义的细菌伤口脓液、抽吸物、组织标本： 主要细菌：金葡菌,化脓性链球菌, 其他-溶血链球菌, 铜

12、绿假单胞菌, 其他革兰阴性杆菌可能是污染菌: 凝固酶阴性葡萄球菌, 革兰阳性棒状杆菌尿液标本： 大肠埃希菌，变形杆菌属，克雷伯菌属, 其他革兰阴性杆菌， 肠球菌属，腐生葡萄球菌，金葡菌有临床意义的细菌粪便标本：沙门菌属, 志贺菌属, 空肠弯曲菌, 霍乱弧菌、副溶血弧菌, 致病性大肠埃希菌和 难辨梭菌生殖道标本：淋病奈瑟菌, 阴道滴虫, 念珠菌 &细菌性阴道病与阴道加特纳菌, B群 -溶血链球菌有临床意义的细菌正确理解药敏结果S、I、R的临床意义CLSI文件：我国部颁标准采用三级划分制高度敏感（S）：当一种细菌引起的感染，用该种药物常用剂量治疗有效，这种细菌即对该药物高度敏感，即常规用药时达到的

13、平均血浓度超过对细菌MIC的5倍以上中介（I）：当细菌引起的感染，仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物的浓缩部位，如尿液、胆汁等才被抑制，这种细菌对该药物中度敏感。常规用药时达到的平均血浓度一般相当于或略高于对细菌的MIC。耐药（R）：药物对某一细菌的MIC高于药物在血或体液中可能达到的浓度，有时细菌能长生灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，均应判定该菌为耐药。CLSI的三级划分制及临床意义尿液标本菌种鉴定和药敏试验结果 大肠埃希菌第四代头孢菌素：头孢吡肟？第三代头孢菌素：头孢他啶？问题:下列抗生素可以选吗?氨基糖苷类：阿米卡星？问题:下列抗生素可以选吗?不宜单药治

14、疗；老年患者需根据肾功能调整剂量碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 内酰胺酶抑制剂合剂: 头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦问题:下列抗生素可以选吗?头孢哌酮/舒巴坦 3.0 ivgtt q12h问题:下列抗生素可以选吗?？头孢哌酮/舒巴坦 3.0 ivgtt q12h选药理由:相对亚胺培南价格低不良反应: 阿米卡星、亚胺培南药物浓度低: 口服呋喃妥因问题:下列抗生素可以选吗?对于产ESBL菌所致的轻中度感染，也可选用内酰胺酶抑制剂合剂、头霉素类等治疗3g q12h3g q8h3g q6hMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMIC6422 6432 6443 3235 3252 3270 1

15、648 1672 1696 敏感16，中介32，耐药64舒普深不同给药间隔下疗效比较Camx/MICAUC/MICTMICPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsTMIC%=40-50%舒普深3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号MICs(g/mL) %TMIC临床疗效细菌学疗效综合疗效头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦101.50.75304 128 治愈清除治愈2642268 73 治愈清除治愈14168211 60 治愈清除治愈92412104 29 治愈清除治愈842123 60 治愈菌交替治愈1

16、621100 100 治愈菌交替治愈1816868 0 治愈菌交替治愈5321663 14 失败未清除失败13482444 10 失败未清除失败2482435 0 失败未清除失败7482430 0 失败未清除失败23482452 10 失败未清除失败头孢哌酮/舒巴坦1.5g可提供更好的PK/PD舒普深(1:1) 2g q6h（最大剂量）MIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 0.25244 0.125272 0.0625301 舒普深两种剂型最大剂量的TMIC比较显示，舒普深1.5g剂型的TMIC值明显较高舒普深(2:1) 3g q

17、6h（最大剂量）MIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230 0.25256 0.125283 0.0625310 *基于舒普深药代动力学参数计算。最低抑菌浓度S16I32R64内 容中国的CHINET和细菌耐药性监测结果如何解读药敏试验结果关于头孢哌酮-舒巴坦的判断标准来自於下面的声音头孢哌酮/舒巴坦 没有判断标准CLSI推荐的FDA批准的药敏品种中已经将头孢哌酮删除CLSI中没有了头孢哌酮的判断标准 ？ ？CLSI2011 M100-S21 P22CLSI2011 M100-S21CLSI2011 M100-S21CLSI2011 M

18、100-S21 P43CLSI2011 M100-S21 P44CLSI2011 M100-S21 CLSI2011 M100-S21 P43目前CLSI没有头孢哌酮-舒巴坦酶抑制剂复方制剂的判断标准Barry AL, Journal of Clinical Microbiology 1988,26(1):13 “Tests and Quality Control Guidelines for the Cefoperazone-Sulbactam Criteria for Disk Susceptibility Combination”Interpretive criteria for cef

19、operazone-sulbactam disks were the same as those for cefoperazone alone,since both types disks contained 75 g of cefoperazone关于头孢哌酮-舒巴坦的判断标准 舒巴坦对头孢哌酮体外抗菌活性的影响头孢哌酮-舒巴坦2:1配比与舒巴坦固定的4g/ml和8g/ml组合结果没有显著性差异，故推荐稀释法 采用2:1配比头孢哌酮-舒巴坦(2:1)纸片扩散法和稀释法结果相关性Minor:19.7%Vary major:0.7%Major:0Vary major :稀释法耐药，纸片法敏感 ;

20、 Major：稀释法敏感，纸片法耐药； Minor抗菌药纸片：头孢哌酮、 头孢哌酮-舒巴坦（105mg/片2：1） 头孢哌酮-舒巴坦（150mg/片1：1）菌株 大肠埃希菌产ESBL（+）35，ESBL（-）53 肺炎克雷伯菌ESBL（+）30，ESBL（-）46 产酸克雷伯菌 23 摩根摩根菌 30 肠杆菌属细菌 18 弗劳地柠檬酸杆菌 84 变形杆菌属细菌 50 粘质沙雷菌 30 鲍曼不动杆菌 81 铜绿假单胞菌 97 493株革兰阴性菌对头孢哌酮/舒巴坦的敏感性头孢哌酮/舒巴坦（1:1；150）头孢哌酮/舒巴坦（2:1，105）Vary major:0.major:0Minor:10%V

21、ary major : 2:1 耐药， 1:1敏感Major：2:1敏感，1:1 耐药； Minor84.8%建议已有的实验资料显示头孢哌酮-舒巴坦的2:1和1:1的复方制剂的药敏试验结果没有显著差异建议细菌耐药性监测中，采用头孢哌酮-舒巴坦的2:1 1. Barry AL等试验 2.头孢哌酮-舒巴坦的1:1的试验确实存在有个别菌种的个别菌株的抑菌圈直径头孢哌酮-舒巴坦的2:1的抑菌圈直径CLSI 头孢哌酮-的判断标准482022/7/14zhu_dm49王辉、倪语星、陈民钧等 “新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素的体外药敏试验操作规程” 中华检验医学杂志 2009,32（11）120850替加

22、环素：在空气中，容易氧化而效价降低，因此配置后如不用须立即冷冻保存，或在暴露空气中，必须在12小时之内完成实验。金属锰离子可以影响替加环素的抗菌活性,Mn2+浓度2.5g/ml替加环素对临床主要病原菌的折点512022/7/14zhu_dm王辉等 “新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素的体外药敏试验操作规程” 中华检验医学杂志 2009,32（11）1208质控菌株的替加环素质控范围522022/7/14zhu_dmCLSI M100-S23文件 Table 3A3B4A4B4D4E磷霉素的标准肠杆菌科细菌（CLSI）大肠埃希菌尿液标本分离株肠球菌属（CLSI）粪肠球菌菌尿液标本分离株该抗菌药物有

23、特殊的作用机制，没有交叉耐药；有文献报道其对产ESBLs AmpC酶等多重耐药株均有很好的抗菌作用CLSI和EUCAST的标准532022/7/14zhu_dm细菌CLSIEUCAST标本纸片（200g/片）MIC标本纸片MIC大肠埃希菌尿16；1264，256-32，64其他肠杆菌科细菌-32，64非发酵糖G(-)-肠球菌属尿（粪肠）16；1264，256-葡萄球菌属-32，6454磷霉素对临床分离菌的累计抑菌率（%）抗菌药物MIC(mg/L)0.1250.250.51248163264128 256512CAR-S大肠埃希菌（20）35557590100CAR-R大肠埃希菌（21）28.6

24、 38.1 42.9 47.6 52.4 57.1 8195.2100CAR-S肺炎克雷伯菌（23）5.0 406575.0 80 100CAR-R肺炎克雷伯菌（23）4.3 8.7 1356.5 100CAR-S弗劳地柠檬酸杆菌（15）73.3 80100CAR-R弗劳地柠檬酸杆菌（15）6.7 53.3 86.7 100 CAR-S阴沟肠杆菌（21）4.8 9.5 14.3 52.4 66.7 85.7 90.5 100CAR-R阴沟肠杆菌（11）9.1 27.3 72.7 90.9 100 CAR-S产气肠杆菌（13）7.7 53.8 100CAR-R产气肠杆菌（19）5.3 73.7

25、84.2 89.5 94.7 100EUCAST CLSI 55磷霉素对临床分离菌的累计抑菌率（%）抗菌药物MIC(mg/L)0.1250.250.51248163264128 256512奇异变形杆菌（20）4045606570100普通变形杆菌（21）23.8 52.4 66.7 71.4 8190.5 100摩根摩根菌（20）10152580100黏质沙雷菌（30）3.3 16.7 26.7 7073.3 86.7 93.3 96.7 100普罗威登菌属（15）26.7 46.7 100伤寒沙门菌（15）13.3 40100福氏志贺菌（15）93.3 100宋内志贺菌（15）73.3 1

26、00MRSA（15）6.7 13.3 60.0 86.7 100.0 MSSA（15）20.0 33.3 40.0 46.7 53.3 73.3 86.7 93.3 100.0 VAN-S（15）80.0 100.0 CLSI EUCAST 243株肠杆菌科细菌中MDR菌株对磷霉素的敏感性 MDR 58株 CLSI 标准 敏感率：81% EUCAST标准 敏感率 ：77.7%多粘菌素B和粘菌素E目前国内上述两药正在研制过程中，并且已在我们实验室完成了药效学评价，不久可以用于临床目前CLSI除铜绿假单胞菌和不动杆菌属有判断标准，其他细菌均还未建立对XDR菌株必须做上述两药的药敏（择其中一种），在

27、标准没有之前，不需要向临床报告CLSI和EUCAST的标准562022/7/14zhu_dm抗菌药物CLSIEUCAST铜绿假单胞菌不动杆菌属铜绿假单胞菌不动杆菌属肠杆菌科细菌纸片MIC纸片MIC纸片MIC纸片MIC纸片MIC多黏菌素B122，8-2，4-黏菌素E112，8-2，4-4，8-2，4-2，4磷霉素的标准肠杆菌科细菌大肠埃希菌尿液标本分离株肠球菌属粪肠球菌菌尿液标本分离株该抗菌药物有特殊的作用机制，没有交叉耐药；有文献报道其对产ESBLs AmpC酶等多重耐药株均有很好的抗菌作用在CLSI还未建立标准前，尚不需要向临床报告，但需要保留药敏结果572022/7/14zhu_dm多粘菌素和粘菌素目前国内上述两药正在研制过程中，并且已在我们实验室完成了药效学评价，不久可以用于临床目前CLSI除铜绿假单胞菌和不动杆菌属有判断标准，其他细菌均还未建立对XDR菌株必须做上述两药的药敏（择其中一种），在标准没有之前，不需要向临床报告，但需要保留药敏结果582022/7/14zhu_dm葡萄球菌属取消了所有-内酰胺类的折点，仅保留苯唑西林、头孢西丁、青霉素、头孢洛林的折点取消了苯唑西林对金葡菌纸片法药敏592022/7/14zhu_dm New 2013!602022/7/14zhu_dm为什么取消-内酰胺类对葡萄球菌的的折点？测试青霉素和苯唑西林/头孢西丁的结