《流行病学》课件7.病例对照研究

1、病例对照研究郑全庆流行病与卫生统计学教研室分析性研究（analytical epidemiology ） 病例对照研究(case-control study)和队列研究(cohort study)均属于分析性的研究 。 病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。 分析性流行病学常使用的术语 危险因素：是指当此因素存在时能造成人群发病率上升的内外环境因素。保护因素：是指当此因素存在时能造成人群发病率下降的内外环境因素。暴露：指是否具有或接触危险因素。病例对照研究的定义：比较患某病的人与未患该病的对照者暴露于某个可

2、能的危险因素的差异，从而确定这种因素与该病之间是否存在联系及联系程度的研究。病例对照研究基本原理以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。从而达到探索和检验疾病病因假说的目的。源人群特定疾病病人不患有该病收集数据统计学检验统计学关联评估偏倚病因推断探索和检验病因假说可比基本原理病例和对照的选择特定疾病的病人未患该病的人特 点 是一种回顾性研究是一种从“果”到“因”的研究设有对照组病例对照研究设计病例(有

3、病者)暴露非暴露某人群对照(无病者)暴露非暴露调查方向时间病例对照研究资料整理表 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc病例对照研究的用途病例对照研究主要用于研究病因未明或多因素疾病的病因，或称危险因素。（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配病例对照研究的类型（一）病例与对照不匹配 又称成组比较法，按与病例组可比的原则，选择一定数量的对照。（二）病例与对照匹配1、什么是匹配 匹配（matching）或称配比：要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致。 匹配：是一种常用的选择对照的方法。 2、为什么匹配提高研究效率, 表现为每个研究对象提供的信息量增加。控制混杂因素的作用，当然分层分析也可

4、以控制混杂因素3、怎样匹配频数匹配（frequency matching）：匹配的因素在对照组和病例组所占的比例一致，即是匹配因素的分布相同。它是整体的匹配。比如某项研究中按性别匹配，病例组男女各半，则对照组也应如此。个体匹配,配对（pair matching）：以病例和对照的个体为单位进行匹配。有1:1，1:2，1:3，1:R匹配。两者的区别主要是匹配的单位不同。关于何时运用频数匹配或者运用配对，主要根据研究目的，所需样本量，匹配因素的性质，研究现场实际情况综合考虑。研究罕见病，病例少，多用个体匹配。按照年龄，匹配，多考虑用频数匹配。按照特定混杂因素多用个体匹配。注意以上只是惯常的思维，并不

5、绝对。具体情况具体分析。匹配因素必须选择那些明确（clearly）能引起混杂作用的因子。年龄，性别，常被用于匹配。匹配的比例 个体匹配时，以M代表对照的个数，研究效率M/(M+1)。一般来讲，比例M越大，统计效率越高。但比例数与效率的提高不成比例，两者的关系见表。 所以对照和病例的比例以不超过4为宜。对照/病例比例与效率关系对照/病例理论上可获得信息量(%)净增信息量(%)15050267173758480558334、匹配中的问题 匹配的比例（个体匹配） 匹配过头匹配过头把不必要的项目列入匹配会造成匹配过头。增加了选择对照的难度，降低了研究效率。使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息。为防

6、止匹配过头：认真分析各种因素，在保证可比性的前提下选择最少的匹配因素。不能匹配的因素绝不匹配。不必要的因素绝不匹配。一般情况下仅选择年龄、性别作为匹配因素。匹配的得与失得：提高研究效率，提高统计学功效，增加OR的精确性；控制潜在混杂变量的混杂作用。失：增加对照选择的难度。延长收集数据的时间。不能分析匹配因素和疾病及其他因素的关系。把不必要的项目列入匹配，不仅造成信息浪费，资源浪费，掌握不好，还可导致匹配过度。所以，匹配并非一定要用。 但为了特定的目的如提高研究效率和控制混杂因素作用则需要匹配。 一般除年龄、性别或已知的、明确的混杂因子之外，对于其他因素是否引入匹配须持慎重态度，以防止匹配过度及

7、徒增费用和难度。一、提出假设二、拟订研究计划 1、选择适宜的对照形式 2、病例与对照的来源与选择 3、样本含量的估计 4、研究因素三、实施研究计划四、分析、写出研究报告病例对照研究的步骤提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4 形式成组比较法匹配法 病例与对照的选择 进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研究成败的关键。基本原则 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性 两组主要特征方面无明显差异病例的选

8、择 要求诊断可靠，尽量使用金标准 病例内外部特征的限制 内部患病部位、病理类型。 外部年龄、性别、种族。病例类型的选择 新发、现患、死亡。 病例的选择 来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例 医院住院或门诊的病例对照的选择 要求 候选对象必须来自产生病例的总体，即来自同一人群；未患此病的人（可以是其它疾病）；对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象不能有共同危险因素的疾病病人； 除研究因素外其它条件一致； 来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例 医院中患有其他疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等样本大小的估计 1、有关的影响因素： （1）、研究因素在对照组中的暴露

9、率；（2）、估计该因素引起相对危险度；（3）、希望达到的精确度； （4）、希望达到的检验把握度； （5）、是单侧还是双侧检验； 2、估计的方法： 样本只是一个估计值，过大、过小都不好。（一）有关参数病例组的暴露率（P1 ）和对照组暴露（P0 ）优势比（odds ratio, OR）值 把握度1- （二）方法查表法公式法： 计算应用下列公式: 非匹配设计的样本量计算Z与 Z 分别为与及值对应的标准正态分布分位数，p0与p1分别为对照组及病例组估计的某因素暴露史的比例。 正态分布的分位数表 Z(单侧检验) Z(双侧检验) 或 Z(单侧和双侧) 0.001 3.090 3.290 0.002 2.8

10、78 3.090 0.005 2.576 2.807 0.010 2.326 2.576 0.020 2.058 2.326 0.025 1.960 2.242 0.050 1.645 1.960 0.100 1.282 1.645 0.200 0.842 1.282例如在一次吸烟与肺癌关系的研究中，估计对照组有20吸烟史，OR值约为2，要求=0.05，=0.1，求样本大小N？ 用公式求: p1=(20.2)/(1-0.2+20.2)=0.333 q0=1-0.2=0.8 q1=1-0.3333=0.6667 p =(0.2+0.3333)/2=0.2667 q =1-0.2667=0.733

11、3 Z=1.96，Z=1.282 代入公式 (1.96 20.26670.733+1.282 0.20.8+0.33330.6667)2 N = (0.3333 - 0.2)2 = 228.9 即每组约需230人。11配对设计的样本量计算m为病例与对照暴露情况不一致的对子数M总对子数研究口服避孕药与先天性心脏病的关系设=0.05;=0.1, 对照组暴露比例为p0=0.3,估计的OR=2；则p=2/3、m=90;p1=0.46; p0=0.3M=186研究因素的确定和资料的收集（一）研究因素的确定 1、变量的选定 2、变量的标准 3、变量的测量 4、变量的可靠性例： 吸烟史你吸烟吗？否 是 （如

12、答是，请回答问 题2） 你过去吸烟吗？ 是 否 （如答否, 请回答饮酒史）2. 你多大年纪开始吸烟 岁， 共吸烟多 少年 年?戒烟时间 年 月 戒烟原因 3. 你一般平均每天吸多少支烟？（） 40支以上 20支以上 , 10支以上 10支以下 , 只是偶尔吸 .（二）资料来源与收集1、资料来源 2、调查的含义及实施时遵循的原则3、调查表 资料整理与分析描述性分析 推断性统计分析 推论因素与疾病关联描述性分析 1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等. 2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同. 目的是检验病例组与对照组是否有可比性

13、。推断性统计分析成组资料整理的格式非匹配和频率匹配设计资料可以整理为： （1）显著性检验 （2） 联系强度 计算暴露与疾病关联的强度暴露与疾病的关联强度用相对危险度(relative risk, RR)表示，即暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）之比。在病例对照研究中，由于a / n1 和c / n0不能代表暴露组和非暴露组的发病率或死亡率，所以不能直接计算相对危险度。在病例对照研究中，如果所研究疾病的发病率较低 ( 1，说明暴露因素与疾病存在“正”关联， 暴露因素是疾病的危险因素。 RR ORMH 正相关。 OR（分层前）ORMH 负相关。口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研

14、究结果服未服合计对照合计cOR.19口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研究结果表例按年龄分层后的结果=40岁 (+)(-)合计 (+)(-)合计 21 26 47 18 88 106对照 17 59 76 7 95 102合计 38 85 123 25 183 208 OR12.80 OR22.78 cOR/ OR1=0.78 cOR/ OR2 =0.78调整混杂因素的方法(分层分析)按可疑因素的特征分成不同的层次在每一层内分别分析疾病与暴露的联系比较分层前与分层后的差异(按cOR ORi的大小)判断被分层的可疑因素是否存在混杂 存在混杂调整调整混杂因素的方法(分层分析)Mantel-Haen

15、szel氏法ORMH=(aidi/ti)/(bici/ti)参表例，ORMH=.79 cOR.19 计算总的卡方值和OR值的95%可信区间分层资料Mantel-Haenszel 计算Mantel-Haenszel卡方值 E(ai) = m1in1i / ti 分层分析实例如何控制混杂因素实验设计阶段：匹配资料分析阶段：分层分析， 多因素logistic回归剂量反应关系分析 吸烟与肺癌分级资料归纳表组别每日吸烟支数0（y1)1 ( y2)5 （y3)15 (y4)合计病例对照2（c）27（d）3（a1）55（b1）250（a2）293（b2）364（a3）274（b3）649（n1）649 （n

16、2）合计OR29 (m1)188 (m2)8.10543 (m3)11.52638 (m4)17.931298(T) 趋 势 检 验 计 算 表 研究因素水平 合计 Y1 Y2 Y3 .Yi 病例 A1 A2 A3 Ai N1对照 B1 B2 B3 Bi N2合计 M1 M2 M3 Mi T 扩展卡方检验计算公式2= （AiYi）- E( AY)2 / V(AY)E(AY) = (N1/T) (MiYi)V(AY) = (N1N2) T (MiYi2) ( MiYi)2 / T2(T-1)1:1配对资料的分析匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成表的格式，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照

17、配成对的对子数表 1：1配对研究中疾病与暴露的关系 应用McNemar公式计算卡方值： ORc / bOR的 95可信区间计算用Miettinen法。 公式例：食管癌发病因素的男性研究资料 93对男性食管癌与对照的吸烟史95%的可信范围是在1.8410.08之间 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%的可信范围是在1.8410.08之间病因分值 暴露病因分值（EFe）也称归因危险度百分比（attributable risk percent, ARP, 或AR%） AR%是指暴露者中由该暴露所致的危险性，占其总危险性的百分比例；或即在暴露人群的总发病率中，由该暴露所致发病率占

18、的百分比例AR% =(Ie-Iu)/Ie 100% 。 AR% = 100% 偏倚：指在全部实验设计、进行及资料分析过程中出现的所有误差。由于这些误差导致对由暴露而引起疾病的危险性的估计错误。 偏倚及其控制1. 选择偏倚2.信息偏倚3.混杂偏倚 偏倚及其防止一、选择偏倚（Selection Bias） 由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。一、选择偏倚（Selection Bias）1、入院率偏倚 (Admission Rate Bias)2、现患病例-新发病例偏倚 (Prevalence-incidence Bias)3、检出症候偏倚 (Detection Signal Bias)4、时间效应偏倚 (Time Effect Bias)二、信息偏倚 (Information Bias)1、回忆偏倚 （Recall Bias）2、调查偏倚 (Investigation Bias)三、混杂偏倚 (Confounding Bias)当研究某个因素与某疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约