药品研发趋势及注册管理动向李眉

1、浅 析新药研发趋势及药品注册审评最新动向药品研发趋势及注册管理动向李眉中国新药研发的趋势药品注册审评工作的新动向药品研发趋势及注册管理动向李眉 一. 中国新药研发的趋势药品研发趋势及注册管理动向李眉趋势之一全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药增速放缓中国医药工业发展势头良好药品研发趋势及注册管理动向李眉 2004-2009年间，全球药品研发费用复合增长率达6.52%。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额的20。 截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了逾 26个年头。 生物药品研究公司在新药和疫苗上的研发投入创造了652亿

2、美元的新纪录，与 2007年相比新增投入20亿美元。药品研发趋势及注册管理动向李眉 欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发 -2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资; -2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出资 20亿欧元(合 31亿美元)促进新药研发; 2009年5月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈” 的欧洲创新药物行动。 15个项目研究为期 5年, 获得经费共计 2.46亿欧元，其中欧盟资助经费 1.I亿欧元，欧洲制药工业提供经费 1.36亿欧元。 药品研发趋势及注册管理动向李眉全 2005 2006 2007 2008 2009药品研发趋势及

3、注册管理动向李眉20062008年全球批准上市新药种类与数量分布 新药种类 新药数量2006年 2007年 2008年血液及造血系统药物 神经系统药物 抗感染药 消化系统药物 抗癌药 心血管系统药物 遗传病治疗药 造影剂 泌尿系统药物 外科用药 眼科用药降血糖药呼吸系统药物 外用植物药合计, 数量(种类) 1 5 3 3 5 4 4 3 2 2 3 7 7 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 2 1 24(10) 23(8) 27(11)药品研发趋势及注册管理动向李眉2009年全球批准上市新药 2009年全球首次上市的新活性物质（NASs）有25个（只包括新化学实体或生物制剂，

4、不包括新配方和大流行流感疫苗），比2008年减少20%。 虽然全球新药上市增速放缓，但抗癌药物、糖尿病药物新品涌现，制药企业并未放慢研发的脚步。 药品研发趋势及注册管理动向李眉通用名(商品名)公司适应证上市国家agomelatin(Valdoxan)施维雅抑郁发作德国asenapine maleate (Saphris)默克精神分裂症和双向情感障碍美国besifloxacin hydrochlorice (Besivance)博士伦细菌性结膜炎美国canakinumab (Ilaris)诺华cryopyrin相关周期性综合征美国catumaxomab(Removab)Trion Pharma胰

5、腺癌德国dapoxetine(Priligy)Janssen-Cilag (Johnson&Johnson) 早泄芬兰degarelix(Firmagon)辉凌前列腺癌美国dronedarone HCl (Multaq)赛诺菲-安万特心房纤维颤动美国eslicarbazepine acetate (Zebinix)Bial癫痫奥地利,丹麦、德国和英国febuxostat (Uloric)Teijin痛风美国golimumab (Simponi)Centocor类风湿关节炎美国indacaterol melate (Onbrez Breezhaler)诺华慢性阻塞性肺炎德国liraglutide

6、(Victoza)诺和诺德2型糖尿病英国minodronic acid (Bonoteo/Recalbon)安斯泰来骨质疏松日本药品研发趋势及注册管理动向李眉nalfurafine hydrochloride (Remitch)Toray尿毒症瘙痒日本ofatumumab(Arzerra)Genmab慢性淋巴细胞白血病美国pazopanib hydrochloride (Votrient)葛兰素史克肾癌美国pralatrexate(Folotyn)Allos TherapeuticsT细胞淋巴瘤美国prasugrel (Effient)日本第一制药三共株式会社预防急性冠脉综合征动脉粥样硬化英国

7、saxagliptin (Onglyza)百时美-施贵宝2型糖尿病美国tapentadol IR(Nucynta)Grnenthal中度和慢性疼痛美国tebipenem pivoxil (Orapenem)辉瑞细菌感染日本telavancin (Vibativ)Theravance细菌性皮肤感染美国tolvaptan (Samsca)大冢低钠血症美国ulipristal acetate (EllaOne)HRA Pharma女性避孕英国药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年全球批准上市新药新分子实体:15个新生物制品:9个 其中: -遗传病治疗药:4个 -抗肿瘤药:3个 -抗感染药:3个 -

8、心血管治疗药:3个 -免疫治疗药:3个 -内分泌与代谢药物:3个 -中枢神经系统药物:2个 -呼吸系统药物: 1个 -眼科用药:1个 -疫苗:1个药品研发趋势及注册管理动向李眉药品研发趋势及注册管理动向李眉20002009年中国医药工业发展情况 10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长, 从2000年的1834亿元增长到2009年的10048亿元药品研发趋势及注册管理动向李眉中国医药工业赢利水平稳步提高药品研发趋势及注册管理动向李眉药品研发趋势及注册管理动向李眉Top 10 pharmaceutical markets world-wide 1996-2010 Source: BCG C

9、hina Report2000 Top 102005 Top 102010 Top 10Germany1996 Top 11ItalyUSJapanFranceUKBrazilSpainCanadaS KoreaChina20109152188.28.46.04.34.54.3GermanyUKUSJapanFranceChinaItalyBrazilSpainCanada17111505817116.04.34.5GermanyUKUSJapanFranceChinaItalyBrazilSpainCanada241626265211415109.810GermanyChinaUSJapan

10、FranceItalyUKCanadaBrazilSpain372446681282324171516Estimated market size for prescription and OTC drugs (US$bn)Ranking35124768109112010年中国有望成为世界第五大医药市场6.8药品研发趋势及注册管理动向李眉 中国新药研究的发展十一五期间:实施“ 重大新药创制”科技重大专项 30个创新药物、10个大品种改造 以市场需求为导向 自主创新为动力 平台建设为支撑 新药创制为目的 国家和企业均加大了药品研究领域的科技投入药品研发趋势及注册管理动向李眉我国医药体系创新将实现三

11、大突破： -自主研制的创新药物走向国际 -部分单元技术平台实现与发达国家互认 -整体布局上基本形成国家药物创新体系药品研发趋势及注册管理动向李眉十二五期间:我国创新药物研发的总体目标- 将突出培育战略性新兴产业和自主创新的特点，突出提高国家核心竞争力。 药品研发趋势及注册管理动向李眉将在若干关键技术上力争取得突破： -力争在药物缓释和控释技术上取得重大突破，大幅度提高药物的有效性和安全性 -务必把生物技术产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向 -力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库的建设，新化合物的合成与改造等方面取得重大

12、突破 -在中药安全性以及复方药物的作用机理方面取得重大突破药品研发趋势及注册管理动向李眉趋势之二新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 8-12年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力药品研发趋势及注册管理动向李眉制约我国医药产业发展的主要问题药品研发趋势及注册管理动向李眉药品研发趋势及注册管理动向李眉药品研发趋势及注册管理动向李眉自主创新水平低, 新药结构比重低药品研发趋势及注册管理动向李眉趋势

13、之三.SFDA 推出一系列加强药品注册管理的重要举措 药品研发趋势及注册管理动向李眉 新修订的药品注册管理法 （局令第28号）药品研发趋势及注册管理动向李眉新修订办法的核心核心 鼓励创新、严格审评、规范研发强调-创新性、优越性、一致性强化真实性、准确性、完整性突出公开性、公正性、公平性概括: 创新药新 仿制药同 改剂型优 研究工作实药品研发趋势及注册管理动向李眉完善药品注册法规体系建设新修订办法配套文件 中药注册管理补充规定 (22条) 药品注册现场核查管理办法(六章55条) 药品注册特殊审批管理规定(22条) 药品技术转让注册管理规(四章26条)药品研发趋势及注册管理动向李眉药物临床试验伦理

14、审查工作指导原则药用原辅材料登记备案管理规定药品标准管理办法药物临床试验生物样本分析实验室管理规定药物期临床试验管理指导原则药物临床试验中严重不良事件报告与监测管理规定药品研发趋势及注册管理动向李眉健全药物研究技术指导原则体系 规范药品研发行为，提升研发整体水平 “ICH”、FDA等指导原则的引入 应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作 结合监管中发现的问题,不断提高对药品安全性的要求药品研发趋势及注册管理动向李眉药品研究技术指导原则正式发布：79个化学药品：30个（另5个征求意见）中药：12个（另1个征求意见）生物制品：26个综合学科： 6个一般原则： 5个药品研发趋势及注

15、册管理动向李眉 结合监管中发现的问题,为提高对药品安全性的要求, 2008年结合过渡期品种的审评,相继发布的技术要求和指导原则: -化学药品注射剂基本技术要求 -多组分生化药注射剂基本技术要求 -已上市化学药品变更研究的技术指导原则 -已上市中药变更研究的技术指导原则药品研发趋势及注册管理动向李眉国外参考指导原则 药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25） 全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个， -与创新药研发相关的指导原则28个 -与仿制药研发相关的指导原则15个 -与审评质量管理相关的指导原则2个 药品研发趋势及注册管理动向李眉药审中心第二批国外参考指导

16、原则上网公告（2010-01-27 ） 均为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计51个 -原料及制备工艺相关指导原则1个 -不同治疗领域指导原则34个 -临床药理学及相关内容11个 -临床研究进程中相关内容2个 -管理程序3个 药品研发趋势及注册管理动向李眉药审中心第三批国外参考指导原则上网公告（2010-11-10 ） 均为美国FDA或欧盟发布的指导原则（含草案），共50个 -不同治疗领域指导原则37个 -临床研究进程中相关内容9个 -与制剂相关的指导原则3个 -管理程序方面1个 药品研发趋势及注册管理动向李眉加强药品研究过程的监督管理 一是加强和完善药品注册现场核查 二是开展GLP/G

17、CP认证工作 三是开展药物临床试验电子监管试点 四是开展了药品注册申请人管理制度、药物研究机构分级分类管理模式及药品研究监管信息系统建设等专题研究工作，探索药品研究监管的新模式。 药品研发趋势及注册管理动向李眉加强中药、民族药的监管研究制定天然药物研究技术指导原则研究起草加强中药民族药管理的若干意见做好中药品种保护相关管理工作药品研发趋势及注册管理动向李眉2009年药品注册申请受理情况 (一) 注册申请受理总体情况 2009年药品注册申请受理总量为6428件，其中，境内申请5128件，包括2336件新申请和2792件补充申请；境外申请1300件，包括新申请614件和补充申请686件。 表1 药

18、品注册申请受理情况注册类型境内申请境外申请小计新注册申请补充申请新注册申请补充申请化药201022105135695302中药222482319726生物制品1041009898400合计23362792614686药品研发趋势及注册管理动向李眉附: 2005年至2009年药品注册申请受理量比较境内新注册申请境外新注册申请补充申请合计2009年2336614347864282008年2634593323564622007年3245603322670752006年167284484187213632005年22166518371026394药品研发趋势及注册管理动向李眉 (二) 批准生产上市情况

19、 2009年，按照新的药品注册管理办法规定，审评并批准了新药、改剂型、仿制药及进口药品注册申请共计792件，其中，化药批准上市药品548件，占80%；中药92件，占14%，且与以往相比批准数量明显降低；生物制品38件，占6%。批准境内生产药品678件，占全年批准生产上市药品的86%，进口药品114件，占14%。 表2 批准生产上市的药品注册类型批准境内生产批准进口上市新药改剂型仿制药小计化学药品17517356548100中 药72812921生物制品383813合计678114总计792药品研发趋势及注册管理动向李眉(三)批准药品临床研究情况全年共计批准1105个药品进入临床试验，其中境内申

20、请785个，境外申请320个。批准了13个（1.1类）化药新化合物、1个（1类）中药新有效单体和48个中药新处方（6类）进入临床试验。境内申请境外申请化药中药生物制品受理号65810126320化合物（或处方）26791/171表3 批准进入临床试验的药物药品研发趋势及注册管理动向李眉2009年批准的1类新药药品名称注册类别剂型申请企业盐酸安妥沙星化药1.1类原料药安徽环球药业股份有限公司盐酸安妥沙星片化药1.1类片剂安徽环球药业股份有限公司左奥硝唑化药1.3类原料药南京圣和药业有限公司左奥硝唑氯化钠注射液化药1.3类注射剂南京圣和药业有限公司利福平异烟肼片化药1.5类片剂沈阳红旗制药有限公司

21、尼群洛尔片化药1.5类片剂江苏吉贝尔药业有限公司乙胺吡嗪利福异烟片化药1.5类片剂沈阳红旗制药有限公司注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠化药1.5类注射剂（1.0g）海口奇力制药有限公司注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠化药1.5类注射剂（2.0g）海口奇力制药有限公司注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠化药1.5类注射剂湘北威尔曼制药有限公司冻干A、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗预防用生物制品1类注射剂玉溪沃森生物技术有限公司口服重组幽门螺杆菌疫苗预防用生物制品1类注射剂重庆康卫生物科技有限公司， 中国人民解放军第三军医大学药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年药品注册申请受理情况 药品注册申请受理总量共计6294件，与

22、2009年受理量基本相当。 其中，新注册申请为3066个，补充申请为3228个。 国内注册申请约占受理总量的80%，进口申请约占20%。 化学药品注册申请数量占受理总量的80%以上，中药约10%，生物制品约8%。药品研发趋势及注册管理动向李眉 2010年药品新注册受理情况表 2010年药品新注册受理情况表 注：括号内数据为化合物数量，其他以受理号计药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年药品补充申请受理情况表 药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年药品批准生产上市情况 2010年，共批准药品注册申请1000件。其中批准境内药品注册申请886件，批准进口114件。 批准上市药品中，化学药品数量

23、仍居首位，占全年批准上市药品的88.9%，其次为中药，生物制品最少。 与2009年相比较，2010年批准总数量增加26.2%，主要是由于化学药品仿制药批准数量的增加。药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年批准生产的药品情况 药品研发趋势及注册管理动向李眉2009年与2010年批准生产的药品对比 药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年批准生产的化学药品新药分布 药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年批准药物临床研究情况 注：以受理号计药品研发趋势及注册管理动向李眉 与2009年相比，2010年批准进入临床研究的化学药品和生物制品均有所增加，批准进入临床研究的药物总数也有所增加。2010年，

24、共批准32个全新化合物进入临床研究，批准了158件国际多中心临床研究申请。 药品研发趋势及注册管理动向李眉2011年1-6月药品注册申请受理情况 新申请3359个（按受理号计），同比增长10；在新申报项目中，新药（含创新药）占38%左右，仿制药占52%左右，改剂型占10%左右；受理号与化合物比例由前几年的61降到目前的21。 审评情况：审评中心送到SFDA进行审批的申请为1879件。新药申请批准率65.7%；仿制申请批准率73.6%；补充申请批准率66.6%；进口申请批准率69.9%；进口再注册批准率19.9%；复审纠错率18%。 药品研发趋势及注册管理动向李眉 上述数据显示： -药品注册申报

25、数量明显下降，特别是仿制药申报量大幅下降； - 创新药和新药占批准总数的比例明显提高， - 不批准率明显增高。 结果表明： 药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。药品研发趋势及注册管理动向李眉 二. 药品注册审评工作的新动向药品研发趋势及注册管理动向李眉注意: 四大动向 -强调结合临床需求,把握选题、立项的合理性; -强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入; -研究探索建立我国仿制药注册审评管理的配套制度 -跟踪国际前沿质量控制的信息,致力于药品标准的提高药品研发趋势及注册管理动向李眉 动向之一. 强调结合临

26、床需求把握选题、立项的合理性药品研发趋势及注册管理动向李眉 注意把握- 创新药选题立项的基本思路 药品研发趋势及注册管理动向李眉创新药研发目的- 解决未满足的临床需求 例. CDE“新药申报与审评技术”论文 创新药物研发中的立题问题与临床研究原则 落脚点药品研发趋势及注册管理动向李眉创新药的立题步骤一: 调研-未满足的临床需求 1) 对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性问题 2) 罕见疾病,尚无治疗药物 3) 一般疾病,尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷,用药依从性差 4) 影响患者预后的其他问题 5) 新发现的疾病 6) 对发病机制的新

27、认识,可能需要治疗学的革命性改变药品研发趋势及注册管理动向李眉步骤二: 确立-研发创新药的目标 1)优效: 对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效,但疗效不强须研发优效新药基于新理论的创新药的研发目标多为优效. 2)非劣效: 创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近(非劣效),也是可以接受的. 3)有效: 对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市.此时,药物研发的目标可定为“有效”.这种“有效”是相对于安慰剂而言的.药品研发趋势及注册管理动向李眉 4)作用机制互补: 研发与现有药物作用机制互补的新药,在临床上用于联合用药,以增强治

28、疗效果和减少不良反应. 5) 增加临床用药的顺应性(依从性) -药物半衰期短,需每日多次给药 -血药浓度波动大,引起明显的不良反应; -慢性病,需长期给药, 仅有注射剂; -精神或神经疾病患者的认知功能降低-药品研发趋势及注册管理动向李眉创新药立题中存在的主要问题误区一：没有以临床需求为导向误区二：没有考虑到临床需求的动态变化误区三：缺乏对目标市场的全面了解药品研发趋势及注册管理动向李眉误区一. 没有以临床需求为导向 目前创新药物开发最大的误区： 过多关注化学物质的创新,忽视临床应用价值。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。 注意: 如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉

29、、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症。药品研发趋势及注册管理动向李眉误区二.没有考虑到临床需求的动态变化注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为1015年；10 15年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。结论：需要对未来10 15年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。药品研发趋势及注册管理动向李眉药品研发趋势及注册管理动向李眉2010年发病率最高的疾病 (其它)(肥胖症)(慢性高血压)(动脉粥样硬化)(室性心律失常)(癌症)(慢性鼻窦炎)

30、(偏头痛)(2型糖尿病)(老年体虚)(结直肠癌)药品研发趋势及注册管理动向李眉疾病谱的变化，造就医药市场新天地老年病富贵病高死亡率疾病生活质量下降早老性痴呆，帕金森病，黄斑变性，前列腺病高血脂，高血压，糖尿病，肥胖肿瘤，致命性感染精神疾病，绝经期疾病，勃起功能障碍药品研发趋势及注册管理动向李眉误区三：缺乏对目标市场的全面了解简单的追求常见病、大病种忽略了： -常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大； -某些缝隙市场，属于“小领域、高增长”市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。药品研发趋势及注册管

31、理动向李眉还要专注:目标适应症就诊率如何？ 产品定位如何？市场如何细分?市场独占性如何?已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？药品研发趋势及注册管理动向李眉 注意把握- 仿制药选题立项的基本思路 药品研发趋势及注册管理动向李眉例. CDE“新药申报与审评技术”论文 仿制“已在国外上市化学药品”过程中的需要特别关注的问题 误导:已在国外上市已在国内上市 -成为产品的立题依据 成了“基本安全、有效”的代名词药品研发趋势及注册管理动向李眉关注之一: 已批准该药品上市的国家(地区)以及上市的年代 -由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品

32、上市的条件有可能存在很大的差异; -早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足 , 特别是在未实施GLP 、 GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;药品研发趋势及注册管理动向李眉例1.富马酸XXXX注射液 咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能 1991年在韩国上市 仅有1篇文献报道药品研发趋势及注册管理动向李眉例2. 注射用头孢XX 一代头孢, 对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。 德国某公司于1979年研发成功 后八十年代末

33、仅在韩国及东南亚等国上市 药品研发趋势及注册管理动向李眉关注之二: 支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询: -原创公司 -药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论药品研发趋势及注册管理动向李眉注意: -个案报道 - 小样本量的临床观察 - 专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料药品研发趋势及注册管理动向李眉专注之三: 适应症问题 - 全面了解适应症 应

34、获得国外上市药品的说明书; - 明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物; - 进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某中需求,明确研发的价值;药品研发趋势及注册管理动向李眉实例1. 注射用盐酸米诺环素 上市于上世纪70年代初; 不良反应发生率高(11.783.3%); 作为治疗某些感染的“孤儿药”:仅在口服剂量无法达到或不能耐受时肠外使用,避免快速给药 目前,在已有较多安全、高效抗感染药物供选择,部分国家该品种已撤市的情况下,再仿制的必要性?药品研

35、发趋势及注册管理动向李眉实例2. CDE电子刊物 含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑 氟氯西林钠阿莫西林 (1:1)胶囊 原研: 意大利ESSETI公司 进口注册证号为X930045 有粉针剂（0.5g和1.0g）和胶囊（250mg和500mg）二种剂型 收载于英国药典 药品研发趋势及注册管理动向李眉氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据： 氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌； 阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。 二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制

36、-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。药品研发趋势及注册管理动向李眉 因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁- 革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑制剂高。 自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流处方。药品研发趋势及注册管理动向李眉CDE审评的结论: 1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请- 药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。 临床方面 应充

37、分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如： （1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为产-内酰胺酶细菌引起感染的病例。 （2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。 （3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。药品研发趋势及注册管理动向李眉 2. 对于已完成临床试验或已上市的品种

38、，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。 3. 在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。药品研发趋势及注册管理动向李眉关注之四: 被仿产品的研发动态 随着临床用药时间的延长; 暴露人群的增加; 后续临床试验的进一步发展; 重点观察: -无明显疗效 -较大的毒性 -撤市药品研发趋势及注册管理动向李眉例. CDE电子刊物 羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）-立题方面的问题 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上

39、主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。 羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品： 第一代-羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 第二代-羟乙基淀粉200/0.5 第三代-羟乙基淀粉130/0.4药品研发趋势及注册管理动向李眉表. 三代产品主要参数 羟乙基淀粉20羟乙基淀粉40羟乙基淀粉200/0.5羟乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比-5.08.0浓 度666，106适应症改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容效力50 %10

40、0 %100130时 效1h4h48h半衰期20天20天34h4h变态反应高高低低血 液抑制凝血抑制凝血稀释稀释药品研发趋势及注册管理动向李眉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 存在的问题: 1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等； 2.大量使用易造成肾功能损害； 3.变态反应发生率较高； 4.抑制凝血功能等。 CDE审评的结论: 在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。 请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。 药品研发趋势

41、及注册管理动向李眉 动向之二. 强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入 药品研发趋势及注册管理动向李眉药品的生命周期管理药品研发趋势及注册管理动向李眉药品生命周期的风险管理风险管理应用于药品生命周期的各阶段用最小的管理成本获取最大的监管效果风险评估风险控制风险交流（药品研发注册）（药品生产）（药品使用）药品研发趋势及注册管理动向李眉FDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”的倡议QbD模式： 在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。药品研发趋势及注册管理动向李眉QbD包括了以下步骤- 制定目标产品

42、的质量概况设计和开发产品及生产工艺确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品药品研发趋势及注册管理动向李眉注意:在药品设计与研制中突出全程控制质量源于设计: 通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标-药品及工艺过程控制: 科学可行的制备工艺(GMP、SOP); 有效的中间体的质量控制方法检验控制: 药品质量标准(检验验证, 终端控制)药品研发趋势及注册管理动向李眉对新药研发与申报的影响存在的主要问题: 1) 在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模） 2) 申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度

43、 3) 放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4) 难以保证大生产的药品质量与研发初期一致 5) 导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品 申报资料与实际处方工艺不一致药品研发趋势及注册管理动向李眉实例1. CDE “药品技术审评论坛”从杂质谱分析入手，强化异烟肼原料药生产过程控制的基本思路 异烟肼 一线抗结核药物。列入WHO预认证项目目录。 其原料药收载于CP、BP/EP 、 USP等国际药典中。药品研发趋势及注册管理动向李眉 4-氰基吡啶的合成路线异烟肼的合成路线药品研发趋势及注册管理动向李眉关注之一: 工艺杂质分析(1)起始原料引入的杂质 -未反应完的4-甲基吡啶 -混杂在4-甲

44、基吡啶中的3-甲基吡啶 -氨氧化产生的3-氰基吡啶药品研发趋势及注册管理动向李眉(2)水解反应步骤产生的杂质 -未反应完的起始原料: 4-氰基吡啶 -反应副产物: 异烟酸 - 3-氰基吡啶水解产生: 烟酰胺药品研发趋势及注册管理动向李眉 (3)缩合反应步骤产生的杂质-异烟酰胺水解产生: 异烟酸-未反应的中间体: 异烟酰胺-反应试剂: 水合肼-烟酰胺和水合肼发生缩合反应产生: 3-吡啶甲酰肼药品研发趋势及注册管理动向李眉关注之二: 降解产物分析 (1)水解、氧化条件下，异烟肼降解生成: -异烟酸 -异烟酰胺 -肼 (2)光照后产生的降解产物: - N-(4-吡啶羰基)异烟肼 - 亚乙基异烟肼 -

45、 4-吡啶亚甲基异烟肼药品研发趋势及注册管理动向李眉 异烟肼杂质列表药品研发趋势及注册管理动向李眉落脚点: 加强过程控制 (一) 起始原料的杂质控制 (1)严格制订起始原料的质量标准 重点控制可能引入的杂质: 4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、3-氰基吡啶 (2) 注意后续生产过程中对以上杂质及其转化产物的控制药品研发趋势及注册管理动向李眉 (二) 生产过程的控制 (1)对关键工艺步骤的工艺参数进行控制 关键工艺步骤-水解、缩合 重要工艺参数-反应温度、反应时间 (2)对关键中间体的质量进行控制 关键中间体-异烟酰胺 重点:异烟酸、 4-氰基吡啶 药品研发趋势及注册管理动向李眉 (三) 终产品的杂质

46、控制 重点: 游离肼-TLC法(CP、EP/BP) 异烟酰胺 异烟酸 光降解产物: N-(4-吡啶羰基)异烟肼异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质进行控制HPLC法药品研发趋势及注册管理动向李眉实例2. CDE 电子刊物多组分生化药-依诺肝素钠药学研究的基本要求 依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。 制备工艺- 猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素苄酯碱解聚 酸中和醇沉淀精制脱色脱水干燥成品 药品研发趋势及注册管理动向李眉增加: 起始原料来源和质量的控制 -应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从动物源头开始: - 控制源头（原材料），包括动物的种属、健

47、康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等 - 研究合宜的提取纯化方法，注意动物源性病毒的灭活工艺及验证。药品研发趋势及注册管理动向李眉制订原材料的质量标准 注意: 杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和中国药典2010年版二部肝素钠的质量要求外5，还应按照国家局国食药监办2008142号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。 当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量

48、应低于2.0%。药品研发趋势及注册管理动向李眉强化: 工艺过程研究和验证作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位, 并以最优的方式固化生产过程。药品研发趋势及注册管理动向李眉 1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。 2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。 药品研发趋势及注册管理动向李眉 3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细

49、的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。 工艺关键点: -肝素季铵盐制备时, 铵盐试剂的选择及投料量配比; -肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等; - 解聚的力度控制. 确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化; -精制、脱色的方法选择，程度的控制等;药品研发趋势及注册管理动向李眉重视: 质量的控制和管理 应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。 也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比

50、来确定仿制品与被仿品的质量一致性。药品研发趋势及注册管理动向李眉 重点-杂质谱研究 包括各种条件强制降解试验。 鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成相似度的研究与控制。 选择的分析方法均应按中国药典2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。 药品研发趋势及注册管理动向李眉注意:两个重要的质控指标 -分子量与分子量分布 -抗a因子与抗a因子活性测定 应采用EP7.0已收载的方法，并参照生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证 包括-线性、范围、重现性、精

51、密度、耐用性等考察 测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。 药品研发趋势及注册管理动向李眉安全性研究: -过敏物质 -降压物质 -异常毒性等 注意: 因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。药品研发趋势及注册管理动向李眉 生化药物制备工艺控制的核心- 全程控制 即：从源头到终产品， 工艺过程控制与质量控制相结合。药品研发趋势及注册管理动向李眉动向之三. 研究探索建立我国仿制药注册审评管理的配套制度药品研发趋势及注册管理动向李眉配套制度:对照药目录(listed drugs,即“橙皮书”)制度原辅料主控文件管理(drug master file,DMF)制度

52、药品注册通用技术文件(CTD格式)基础数据库构建制度 -辅料使用数据库 -体外溶出度方法和体内生物等效性研究方法数据库 -说明书数据库 -期临床基地数据库药品研发趋势及注册管理动向李眉重点关注之一: 2010年9月 ,SFDA: 起草-药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,并公开征求意见 近期拟发布管理规定正文 配套指导原则陆续发布 给予较长时间的过渡期药品研发趋势及注册管理动向李眉国际上DMF制度状况管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品DMF管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用

53、管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；药品研发趋势及注册管理动向李眉国际DMF制度的特点保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任药品研发趋势及注册管理动向李眉建立我国DMF制度的目标药品研发趋势及注册管理动向李眉124药用辅料DMF制度框架第一章 总则第二章 基本要求第三章 申报和受理第四章 药品制剂与原辅料的链接审评第五

54、章 药用原辅料备案的变更第六章 原辅材料备案信息的管理第七章 附则药品研发趋势及注册管理动向李眉125第一章 总则明确立法依据。药用辅料的两种管理方式：注册与DMF双轨制(新辅料和注射用辅料，属于高危品种)。凡用于在我国进行药品制剂注册申报的药用辅料必须进行备案。国家食品药品监督管理局负责药用辅料备案的组织协调和监督管理工作。省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药用辅料备案的形式审查和受理。国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用辅料备案数据管理系统的建立、维护和管理。药品研发趋势及注册管理动向李眉126第二章 基本要求药用辅料备案的境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承

55、担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法厂商。药用辅料备案申请人应当是按照规定如实报送生产工艺、质量标准、工艺参数、质量指标等资料和电子文档。申报药品制剂注册的申请人应当对所使用的药用辅料生产企业的质量保证体系、生产过程和备案资料的内容等进行审计。药品辅料备案所报送的资料引用文献应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。提交的资料中有外文资料的，应当按照要求提供中文译本。药品研发趋势及注册管理动向李眉127第三章 申报和受理境外申请人中国境内办事机构SFDA国家食品药品监督管理局药品审评中心境外DMF号境内申请人省、自治区、直辖市药品

56、监督管理部门国家食品药品监督管理局药品审评中心境内DMF号药品研发趋势及注册管理动向李眉128不同生产企业、同一生产企业的不同生产地点、同一生产地点的不同生产工艺的药用辅料应当分别进行备案申请。 (与国外有区别，基本与药品理念相同，实质是监管要求)药用辅料生产企业应当对辅料的起始原料，包括化学中间体等生产质量保证体系和生产过程进行审计。省、自治区、直辖市药品监督管理部门、国家食品药品监督管理局药品受理服务中心应当在5个工作日内，对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药用辅料备案申请受理通知书，同时生成辅料备案号，并将申报资料和电子文档报送国家食品药品监督管理局药品审评中心；不符合要求的，出具

57、辅料备案申请不予受理通知书，并说明理由。第三章 申报和受理药品研发趋势及注册管理动向李眉129药用辅料的生产企业，按照药品注册管理办法申请注册的同时，应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送药用辅料备案资料和电子文档。(目的是协调统一，为制剂链接做准备)第三章 申报和受理药品研发趋势及注册管理动向李眉130申报药品制剂注册引用的辅料应当是进行过备案的，申报药品制剂注册的申请人除按照规定提供相关资料外，还应当提供原辅料备案人出具的使用该备案资料的授权书和药用辅料备案情况表。国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂时应当对制剂使用的辅料进行链接审评。必要时，可以对辅料材料保密部分的

58、内容要求制剂申请人补充资料，并说明理由。第四章 药品制剂与原辅料的链接审评药品研发趋势及注册管理动向李眉131国家食品药品监督管理局对于制剂及其辅料均符合要求的，批准制剂注册，发给制剂批准文号；同时药用辅料的DMF备案号予以激活。制剂及其辅料不符合要求的，不予批准制剂注册，发给审批意见通知书。尚未有药品制剂注册引用的辅料备案资料，国家食品药品监督管理局药品审评中心不予进行审评。第四章 药品制剂与原辅料的链接审评药品研发趋势及注册管理动向李眉132变更已进行备案药用辅料的，应当提出变更申请。对可能影响产品质量的、 已有制剂连接申报的辅料的变更申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心应当进行审评，

59、符合要求的，同意变更并将备案信息进行相应的变更。对于未曾连接制剂申报的辅料材料进行变更的，药审中心不予审评。第五章 药用原辅料备案的变更药品研发趋势及注册管理动向李眉133药用辅料生产企业应当及时将变更的情况通知相关药品制剂生产企业。药品制剂生产企业应当及时了解所使用辅料在生产工艺、起始物料、质量指标等方面的变化，研究和评估辅料的变化对该制剂产生的影响，对可能影响制剂产品质量的，应当根据药品注册管理办法的要求提出相应补充申请，同时应当对变更后的辅料生产过程等进行审计。第五章 药用原辅料备案的变更药品研发趋势及注册管理动向李眉134第六章 原辅材料备案信息的管理辅料备案资料由基本信息、公开部分、

60、非公开部分和文档号构成(三个部分)。 基本信息面向社会，公众可通过网络查询； 公开部分信息，药品制剂生产企业可通过辅料生产企业授权以后在网上查询； 非公开部分信息仅供药品监督管理部门审评连接和监督管理使用。辅料备案号分为境内备案号和境外备案号。药品研发趋势及注册管理动向李眉135已经国家食品药品监督管理局批准注册、未经备案的辅料，应当在本规定颁布之日起2年内提出DMF申请。未在规定时间内申报的，与其链接的申报的药品制剂不予药品注册受理。药用辅料DMF连续35年内未被药品制剂注册引用的，国家食品药品监督管理部门将关闭该备案信息数据资料，注销备案号。关闭后的备案信息数据不得被药品制剂注册所引用。申