第7节 立体效应

1、第七节 立体效应7.1旋光异构体强效体/优映体(eutomer):与受体具有高度亲和力或具有高度活性的对映体, 亲和力/活性-affeu弱效体/劣映体(distomer): affdis对应体效应比(eudismic ratio, ER= affeu / affdis )对应体效应指数(eudismic index, EI)：两者作用效能之比的对数药物的手性中心是与受体结合的部位手性中心所带基团阻挡药物趋近受体旋光异构体作用相反旋光异构体作用在不同受体立体异构体作用在受体的不同亚型手性中心不是与受体结合的部位对映体有着不同代谢性质a. 药物的手性中心是与受体结合的部位 R=H 去甲肾上腺素 3

2、00倍 R=H多巴胺 R=CH3肾上腺素 50倍 R=CH3伊巴宁(麻黄宁) R=CH(CH3)2异丙肾上腺素 50倍交感神经兴奋:D-(-) L-() 即左旋体 右旋体麻黄宁 S-(+)-肾上腺素 R-(-)-肾上腺素升血压作用: 1 1/3 12b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体乙酰胆碱 S-(+)-乙酰-甲基-胆碱 R-(-)-乙酰-甲基-胆碱 1/240亲和力参数: 7.0 6.8 4.1抗组胺药 氯苯那敏: 右旋体左旋体C 旋光异构体作用相反 S-(+)-阿朴啡(拮抗) R-(-)-阿朴啡(激动) 多巴胺受体D1/D2R-(-)-11-羟基10甲基阿朴啡 S-(+)-11-羟基1

3、0甲基阿朴啡 （5-羟色胺5-HT1A受体激动剂） （5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂）1甲基5苯基5丙基巴比妥酸S-(+)-异构体 R-(-)-异构体 诱发癫痫 抑制癫痫 BAY K8644 (+) 钙拮抗剂 (-) 激动剂d. 旋光异构体作用在不同受体 左吗南 (强效镇痛，吗啡的4倍 ) 右甲吗南 (镇咳 ,无镇痛作用) (3R,4S)构型 (3S,4R)构型 扩张血管与降低血压 抗惊厥 氯胺酮(ketamine) 中枢性麻醉药物-S-(+)R-(-) 无麻醉作用, 中枢兴奋作用e. 有些立体异构体作用在受体的不同亚型 SR异构体主要拮抗受体，有短暂的降压作用；RR异构体拮抗受体，降压作用

4、的持效较长；RS异构体的作用介于前述两异构体间；SS异构体对受体和受体的作用都微弱。临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物，是各异构体共同作用的结果。多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力，用于治疗心力衰竭 左旋体对肾上腺素神经1受体有强大激动作用，对1与2受体只有微弱的激动作用；右旋体对1与2受体有强大激动作用，对受体没有激动作用。多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋1受体的结果 f. 手性中心不是与受体结合的部位 氯喹 左旋体和右旋体抗疟活性无大区别 甲氟喹(mefloquine) 卤泛群(halofantrine)、思哌罗林(enpiroline) 抗组胺药 异丙嗪 局麻药 丙

5、胺卡因g. 对映体有着不同代谢性质伯氨喹(Primaquine)：左旋体优先代谢，毒性小 沙利度胺 邻苯二甲酰谷氨酸 S：致畸R：无害19531961 非处方的镇静安眠药1965年 首次发现可以改善麻风的结节状红斑1998年7月 FDA批准用于麻风的结节状红斑治疗其抗血管增生作用正被用来治疗黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2几何异构体己烯雌酚硫霉素 四员环氢 反式 抗菌作用 顺式 无 Z舒林酸(抗炎) E舒林酸(无抗炎活性) 曲普立啶 抗组胺活性E/Z=2000氯丙硫蒽E 抗组胺药Z 抗精神病药, 与多巴胺能部分较好重叠顺铂(cisplatin) 的作用原理5A/B反式 (胆甾醇) 5A/B顺式

6、 (粪甾醇)Trans: H2受体Gauche:H1受体药效基团药效基团(pharmacophore):化合物产生特定药理活性所需要的原子、基团或片段，以及它们在空间的排列方式。 青霉素类头孢类单环内酰胺类优势结构privileged structures ：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用配体的分子骨架。Methods for Drug Discovery: Development of Potent, Selective, Orally Effective Cholecystokinin Antagonists Evans, B. E. et al. J. Med. Chem. 1988

7、, 31, 2235-2246. 药效团与优势结构可作为药物设计的互补：药效团：从具有相同作用机理的不同化合物中找到共同的结构特征优势结构：在不同药理作用的药物之间所具有的共同结构多巴胺受体激动剂多巴胺 培高利特 (pergolide) 多巴胺神经D1和D2受体 西咪替丁 氨基三氮唑化合物 组胺H2受体拮抗剂 :消化道溃疡 构象对位交叉式 邻位交叉式 重叠式 去甲肾上腺素 :氨基与芳基成对位交叉式的能量最低 多巴胺：以邻位交叉式能量最低 结论：它们尽管结构上只相差一个羟基，但作用于不同受体，因为构象不同。反式(模拟延伸式) 顺式(模拟折叠式) 反式化合物比顺式化合物作用更强 (-)-阿朴吗啡 (+)布他拉莫 (+)异布他拉莫 (+)OctoclothepineX射线衍射试验表明，多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)和拮抗剂布他拉莫(butaclamol)、异布他拉莫和octoclothepin等分子内，都有延伸式多巴