GMP-质量风险应用ppt课件

1、质量风险管理运用内容消费过程控制产品回想供应商管理其它背景根本程序工具概念回想运用讨论质量风险管理的背景近二十年制药业环境变化日益增多的药品数量以及对公众安康的影响社会对药品平安有效的质量要求不断提高制药科学和消费技术的快速开展生物技术药物的出现和质量管文科学的开展药品研发、审批、消费、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险添加药监部门拥有的资源有限药监部门的法规检查数量呈下降趋势药监部门对规范产质量量的阅历和教训和积累政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需求有创新的管理理念工业界与监管部门需求系统的、基于科学的的决策方式背景质量风险管理医疗器械行业ISO14971，2000发

2、布，2007年修订食品行业ISO22000HACCP，2005.9.1发布制药行业落后于其它相关行业我们能够正在不自觉地运用QRM在开辟新货源时先要进展资质确认、消费验证等，这是为了防止货源变卦带来的风险；在工艺变卦时，要进展消费验证、产品杂质档案评价等，这是要将工艺变卦产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取防止交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。背景FDA2002年8月，发布初次正式提出在制药行业中运用风险管理方法“科学的基于风险评价的产质量量管理理念2006.6.2，发布工业指南Q9FDA的warning letters以及483

3、observation多次提到企业质量风险管理的问题支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制才干上所做的努力鼓励制药企业采用最新科研技术成果鼓励制药企业运用现代的质量管理技术确保FDA的资源得到最有效的利用鼓励采用优化的GMP检查方式根据风险程度调理监管的强度确保法规的检查是基于制药业最新的技术开展背景EMEA欧洲药品评价局2006.1.19 发布ICH-Q92021.2.12 发布新版GMP 附录20 “药质量量风险管理QRM贯穿于药品生命周期各个阶段。在药品设计、开发、注册、消费、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。将质量风险管理系统放在了与消费质量管理规范等同等重要的位置。

4、将推进药质量量风险管理系统化任务作为药质量量管理体系的一个重要任务进展开展以前的GMP理念是基于验证，依托文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实践执行中只需能证明没有风险，有利于创新和开展。在实践检查任务中，风险分析文件正逐渐成为现场检查及消费监管环节中重点审查的部分。背景我国我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。WHO组织国家检查员培训班，引见基于风险评价进展GMP检查的方法。存在问题从理念和思想上对QRM的内涵了解不深，对QRM的目的、重要性的了解深度不够，没有提升到一个系统实际的高度来认识 没有全面整合到现有质量体系中对QRM工具的运用不熟习，甚至不了解，无法满足

5、药质量量风险控制的需求不能持之以恒背景912345 背景 强化了管理方面的 要求：人员、质量管理体系强调了执行GMP的根底是老实守信强调了药品消费与药品注册及上市后监管的联络围绕质量风险管理增设了一系列新制度强化了文件管理操作规程，消费记录等新版GMP主要特点10背景-新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理的定义 在整个产品生命周期中采用前瞻或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通和审核的系统过程。质量风险管理的原那么应根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，以确保产质量量。质量风险管理所采取的方法、措施、方式及构成的文件该当与存在风险的级别相顺应。11背景-新版GMP新理念质量风险管理质

6、量风险管理适用的范围可运用于药质量量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发消费销售现场检查和资料提交/审核过程包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的运用能够性高中低风险严重性危害：对安康呵斥的损害，包括由产质量量平安性、有效性、质量损失或可用性问题所导致的危害。风险：危害发生的能够性及危害的严重性的集合体。能够性：危害的能够性/频率。 严重性：危害的后果的严重程度。风险= 能够性 X 严重性R=P X S风险低可测性高风险高可测性低风险可测性：发现风险的能够性，手段和方法敏感性风险= 能够性 X 严重性X可测性R=P X S X D风险P 危害发

7、生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的 GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险评级PSDRPR 或RPN 风险优先级或量= 工艺步骤的总体风险 半定量系统RPN= 计算数值 定性系统RPR = 综合的描画性评价高中低风险类别等级/定义对于不良事件的影响严重对于不良事

8、件的影响中等对于不良事件的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性RPN测量范围1-1070 严重性 x 发生的可能性 x 可测性99-71100风险优先级或优先量RPR或RPN质量风险管理的根本程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评价风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回想风险管理工具风险确认风险分析风险评价 Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评价风险确认风险分析风险评价 用定量或定性的方法，描画危害的能够性和严重性，预估已确认危害的风险 系统的利用信息确认

9、潜在的危害来源 比较估计的风险与知的风险规范，确定风险的级别。R=PxSxD什么环节或要素能够导致风险？风险有多大？后果是什么严重性？在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进展组织的系统过程。历史数据、实际分析、意见、风险涉众可检测性用数听说话运用统计方法留意：一样事件引起的后果不同时间的长短、不同的人群风险评价风险控制风险降低风险接受 为降低危害发生能够性和严重性所采取的措施接受风险决议是/否风险控制：执行风险管理决议的措施质量风险能否在可接受程度之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时能否会导致新的质量风险？将风险降低到

10、一个可以接受的程度包括对降低或接受风险做出决策。 法定及内部的义务现有的科学知识和程度需求高层或官方的支持需求涉众的认可基于详细的案例不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险风险控制风险沟通质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的恣意阶段进展交流。定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进展沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需求在每一个或单个的接受风险时进展运用现存的渠道,详细表如今法规,指南与SOP上适当地交换或分享信息 一些时候是正式的一些时候是非正式的改善思想与沟通方式添加透明度风险

11、沟通风险回想风险事件回想并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及阅历。对产品过程控制及变卦控制等的审核对偏向等调查得出的根本缘由；召回等方案内方案外 利用方案的与非方案的事件 贯彻一个机制来审核或监控事件 假设能够重新思索接受风险的决议风险回想质量风险管理的工具没有一个工具是万能的必需根据目的选用相应工具能否选用工具取决于所研讨系统与风险复杂性系统风险(设备与人)界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)质量体系,控制,丈量,药政符合性过程风险工艺操作,质量参数产品风险(平安性与有效性)质量属性,根据规格规范丈量的数据风险的不同类型根本的风险管理促进方法流程图、

12、 检查表、 过程映射、 鱼骨图缺点方式与影响分析 (FMEA)缺点方式、影响及严重性分析(FMECA)缺点树分析 (FTA)危害分析及关键控制点 (HACCP)危害可操作性分析 (HAZOP)初步危害分析 (PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风险类型与选用工具 普通 详细使用方法/工具产品风险过程风险体系风险系统风险xxx风险排列与过滤xx失效模式及影响分析xx灾害分析与关键控制点x过程流程图xx流程图x统计工具xx检查表质量风险管理工具：流程图来自：ICH Q9相关会议资料质量风险管理工具：检查表来自：ICH Q9相关会议资料质量风险管理工具：过程图来自：ICH

13、Q9相关会议资料 用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题要素 运用其它工具前,对风险要素进展辨识 优点 按问题能够发生方面进展要素辨识 缺陷 割裂了要素与要素之间相互作用质量风险管理工具：鱼骨图Failure mode effects analysis定义对失效进展分析,找出使之失效方式,辨识失效缘由,研讨该项失效方式对系统会产生的影响目的找出潜在弱点,提出设计,制造,质量保证等采取可行对策如今曾经在其它行业风险管理中广泛运用参考IEC60812用途评价过程潜在失效方式评价对性能能够影响进展优点前瞻性的工具用来辨识关键步骤涵盖微小的风险缺陷能够耗费时间与资源不能分析复杂的体系与混合的失效影响胜利完

14、成需求专门知识,阅历与良好团队技艺处置冗余数据能够很困难失效方式影响分析FMEA构成FMEA团队理想的FMEA团队应包括设计、消费、组装、质量控制、可靠性、效力、采购、测试 以及供货方等一切有关方面的代表。确定产品需求涉及的技术、可以出现的问题 需求设计的新系统、产品和工艺； 对现有设计和工艺的改良； 在新的运用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保管运用记录FMEA的序号、日期和更改内容坚持FMEA一直是一个根据实践情况变化的实时现场记录，FMEA文件必需包括创建和更新的日期。 创建工艺流程图。 工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，普通情况下工艺流程图不要随便变动。FMEA实施

15、的步骤1按照过程流程图上的每个步骤分析列出一切能够的失效方式、效果和缘由、以及对于每一项操作的工艺控制手段： 对于工艺流程中的每一项工艺，应确定能够发生的失效方式。 对于每一种失效方式，应列出一种或多种能够的失效影响。 对于每一种失效方式，应列出一种或多种能够的失效缘由。 现有的工艺控制手段，基于目前运用的检测失效方式的方法。 对事件发生的频率、严重程度和检测等级进展排序： 计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)。确定需求改良的问题对于工艺的矫正首先应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节。确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图挑选。回想在一切的挽救措施确和

16、实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进展重新思索和排序。 FMEA实施的步骤2工艺步骤操作单元采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPR风险等级DET可发现性现行的控制OOC发生的可能性原因/程序失败SEV严重性不良事件/失效模式工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVFMEA模型Hazard analysis and critical control pointsWHO定义:一种系统性、前瞻性与预防性的方法，用来保证产质量量、可靠性、与平安性用于辨识并管理污染风险物理化学生物灾祸优点运用与确认及验证非常类似的原理关键控制点与关键工艺参数

17、类似缺陷必需与其它工具相结合对复杂过程效果不佳假定他了解工艺很多关键控制点该当关注风险控制活动能够需求运用其它方式对风险进展定量危害分析和关键控制点HACCP)组建 HACCP 团队描画产品、工艺明确运用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的一切能够危害的列表原理1确定关键控制点CCP原理2确立每个关键控制点的关键限制原理3对每个CCP关键控制点建立监控体系原理4 建立纠正措施原理5建立确认程序 原理6建立文件及记录保管体系原理7HACCP实施步骤流感疫苗消费流程图检测能够引发风险的偏向流感病毒灭活存档记录纠正措施监控系统关键参数目标水平控制参数危害CCPBPR？仪器0.020.03MP

18、a0.025MPa压力灭活不完全灭活BPR？仪器240256h240h时间灭活不完全灭活BPR？仪器284温度灭活不完全灭活QC检验记录？仪器/100g/ml甲醛浓度灭活不完全灭活运用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进展数据的评价、确定数据组的先要性。常用的统计学工具如下：控制图合格控制表Acceptance control charts，参见ISO7966算数平均值和警戒限控制图参见ISO7873累积表参见ISO7871休哈特控制图Shewhart control chart，参见ISO8258加权挪动平均数Weighted moving average实验设计Design of

19、experiments柱状图/分布图Histograms佩尔托陈列图Pareto charts工艺才干分析支持性统计学工具检查表：找问题统计表，搜集资料柏拉图：抓重点陈列图，确定主导要素鱼骨图：追缘由因果图直方图：显分布显示过程分布的情况分布图：看相关展现变量之间的线性关系，普通用来验证因果图的结论层别法：作解析分类整理资料，从不同角度层面发现问题控制图：找异常识别动摇的来源，可用于过程控制、验证、事前预测、事后分析矩阵图：职能分配表甘特图：时间方案、进度表统计方法的运用休哈特控制图(ISO 8258) Shewhart Control Charts 警戒限分析趋势方式工艺的统计控制帕累托图P

20、areto Charts以递减的顺序创建相关频率数据的累积频率绘图外观和排序方式识别对系统有最大累积影响的要素 挑选出较不重要的要素控制图(ISO 7870) Control charts平均值、控制上限、控制下限监测关键参数有算术平均值和警戒限的控制图(ISO 7873) Arithmetic Average and Warning Limits 警戒限、行动限一段时间的质量诊断解释工艺和产质量量之间关系为工艺调整提出建议工艺才干分析Process Capability Analysis监视或丈量工艺可变性工艺验证回想分析数据 年度产品回想确定工艺可变性与规范之间的关系估计潜在的缺陷产品的发

21、生率Cp工艺才干指数=2T/6T=规范限制质量风险管理的运用质量风险管理的运用运用原那么与现有质量管理体系结合风险管理以描画操作条件为主的GMP程序文件为根据进展。风险管理的前提是过程运转必需符合GMP和相关法规规定。应对员工进展风险管理教育和培训，使其了解风险管理的概念，掌握必要的技艺，必需提供进展关键控制点控制所需的资料和设备。对质量的风险评价应该以科学知识为根底，并最终归结到对患者的维护。质量风险管理程序的努力、手续和文件的程度应该与风险的程度相顺应。建立QRM体系 质量风险管理委员会 主任 副主任 消费经理 QA经理 QC经理 工程经理 物料经理 研发经理 其他工程师 建立QRM体系组

22、建团队组成：研发、消费、检验、工程、物料、管理建立流程控制程序、确定规范宣传建立风险管理认识培训掌握方法选择运用范围系统、工程、个点明确输出文件表单、记录回想改良建立QRM体系确定组织、职责确定根本流程确定风险评价规范确定风险控制措施引见根本方法风险评价规范1根据风险严重性分级按照能够呵斥危害的严重程度划分分级严重程度结果赋分5非常高非常重大的GMP违规，可能对质量造成危害54高严重GMP违规，可能对质量造成不良影响43中等轻微GMP违规，对质量无不良影响32低技术或组织问题21较低不会对生产或产品质量造成影响1风险评价规范2根据风险能够性分级按照能够呵斥危害的概率划分分级发生概率结果赋分5非

23、常高错误经常发生（每天/每时每刻）54高错误反复发生（每周一次）43中等错误发生率较大（每月一次）32低错误发生率大（每年三次）21较低错误很少发生（每年一次）1风险评价规范3根据风险可测性分级按照能够呵斥危害的检测程度划分分级易检测性结果赋分1非常高能立即检测出危害或其影响12高通过控制很可能检测出危害或其影响23中等通过控制可能检测出危害或其影响34低通过控制不太可能检测出危害或其影响45较低无适当的检测控制手段5风险评价规范4风险可接受准那么风险优先数量(RPN)=严重性S能够性P 可测性D风险等级风险赋分（RPN）可接受的风险RPN24不可接受的风险RPN 24风险控制措施对于可接受的

24、风险RPN24，不需求另外的控制措施，需求进展监测来确保控制措施得以维持。对于不可接受风险RPN 24，在采取适当的纠正和预防措施后，只需当风险降低时，才干开场或继续任务，假设为降低风险配备大量资源也不能降低风险，就必需有应急措施。 当风险发生概率或可检测性有其中一项目的超越5分时，不论RPN数量为多少，需采取相关的风险降低措施。用于消费过程控制预备绘制工艺流程图HACCP确定关键控制点HACCP评价列出失败方式FMEA评价潜在的风险程度定性RPR列出现有控制措施列出查证点评价风险降低程度定性用于消费过程控制监控日常监测和记录查证记录、消费记录、审核记录*车间现场核对记录例如废品放行审核单例如

25、后续定期回想年度产品回想再评价艰苦偏向、艰苦变卦、艰苦缺陷、新的认识趋势图例如见年度产质量量回想模板产品回想报告模板偏向控制变卦控制用于纠正和预防措施法定检查 内外审计 各类偏向 赞扬 稳定性调查 PQR 其他信息 偏向信息 CAPA风险评价偏向分类根据其对产质量量的影响程度划分艰苦偏向 导致或能够导致产质量量遭到某种程度的影响，呵斥产品返工、收回和报废等后果，严重违反GMP和SOP的事件。如：由于任务过失呵斥批号印错、同一产品混批、少量异物混入、数量缺乏；运用的试剂或试剂浓度错误；部分产品由于质量问题呵斥退货、报废；产品未经质量部门出具检验报告而已整批入库；由于保管不妥呵斥原辅资料质量不合格

26、等。普通偏向 工艺参数超出规定，产质量量、纯度或平安有疑问。如：产量、外观、温度、pH、流速、培育温度、分装量超出规定；接种物污染；消费过程中关键设备忽然异常如高压锅；消费过程时间控制超出工艺规定范围；消费过程工艺条件发生偏移、变化；物料平衡超出收率的正常范围。细微偏向 不会影响产质量量的细小偏离或暂时性偏离。如：工艺参数瞬时一过性超出规定、不影响产品的设备的缺点粒子计数器缺点变卦分类类变卦较大变卦需求经过系列的研讨任务证明对产品的平安性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变卦必需按照法规要求报药品监视管理部门同意。类变卦中度变卦需求经过相应的研讨任务证明变卦对产品的平安性、有效性和质量

27、可控性不产生影响。这类变卦企业应根据和其他相关要求，报药品监视管理部门备案。类变卦次要变卦对产品平安性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。这类变卦由企业本人控制，不需求经过药品监视管理部门备案或同意。年度原料供应商GMP评价表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0年度原料供应商GMP评价表分值得分原料

28、质量检验无OOS10OOS率0.5%7OOS率1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO 9001证5US-FDA EIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分71-100：GMP形状良好，本年度无需进展现场审计得分41-70：GMP形状不很好，但本年尚无需进展审计。假设下年度评价无提高那么需安排审计得分低于40: GMP形状不好，需安排审计用于文件和培训文件对法规的展望和现行解释进展回想性审查，确定制定SOP等文件的需求和内容。文件审查报告培训和教育根据员工的教育、阅历和任务习惯，确定初期培训和后续培训课程的适当性。对培训的有效性和适当性进展定期评价，确定培训

29、需求和内容。对人员的培训、阅历、资质和体能进展鉴别，确保人员能可靠地完成操作，并不给产质量量呵斥不良影响。培训及资历认定管理制度用于质量缺陷质量缺陷对可疑的质量缺陷、赞扬、趋势、偏向、超标结果等进展调查，确定潜在的质量影响和缘由，制定整改措施。促进风险沟通，在处置艰苦缺陷产品召回中和监管机构协作确定适当的措施。定期回想在产质量量回想中，对数据的趋势进展选择、评价和分析。对监测数据进展分析，评价能否需求进展再验证或改动取样方法。用于产品召回平安隐患评价该药品引发危害的能够性，以及能否曾经对人体安康呵斥了危害；对主要运用人群的危害影响；对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾

30、功能不全者、外科病人等；危害的严重与紧急程度；危害导致的后果。用于审计和检查审计和现场检查根据以下要素，确定审计频率和范围，制定检查方案，确定后续管理的必要性：现有法规的要求企业或消费设备总体的达标形状及历史企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性消费地点的复杂性消费工艺的复杂性产品复杂性及其对运用者的重要性质量缺陷数量及严重性，如发生召回的情况以前的审计或现场检查的结果建筑、设备、工艺、关键人员的主要变卦某一产品的消费阅历官方检定实验室的检测结果用于监管检查有针对性地制定检查方案SMFPQR有重点地实施检查偏向处置报告变卦控制验证运用质量风险管理概念分析判别详细问题科学为根底，不一刀切运用PS

31、D (能够性，危害性，可发现性概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的一切系统确定需求被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来预备检查清一方案附件检查前预备风险PS-DAseptic filling processHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低 无菌分装系统PS-D基于质量风险管理的检查检查结果风险-可测性系统关键检查发现的缺陷案例: 流感疫苗灭活过程PS-D灭活工艺验证QC 灭活检测QC检测验证灭活工艺培训活病毒&灭活病毒的相互隔离活毒区和无毒区的空气净化系统相互独立EMP X发现的缺

32、陷风险系统确认检查重点PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC消费 1消费 2库房QA动物设备案例: 流感疫苗检查结果用于变卦控制变卦管理和控制根据研发和消费中积累的知识和资料进展变卦管理。评价变卦对最终产品的有效性和适用性的影响。评价厂房、设备、资料、消费工艺或技术转移的变卦对产质量量的影响。确定变卦实施前采取的措施能否适当，如补充实验、确认、验证或与监管人员的沟通。确定变卦对验证形状的影响，评价再验证的频率、内容、程度和范围。新增冻干机平安风险评价方案新增冻干机平安风险评价报告用于研发对产质量量和消费工艺进展设计，以稳定地实现产品的预期性能。在产品设计和工艺设计时，

33、提高对产品性能的了解，如在更宽的范围内，对物料属性、工艺选项和工艺参数的了解。包括配方和消费工艺的变化、非预期结果的实验。评价原料、溶剂、起始原料、赋形剂、包装资料的关键属性。制定适当的质量规范，识别关键工艺参数，建立工艺控制。为降低质量特性的动摇，减少产品和资料的缺陷，减少消费过程中的缺陷。评价工艺放大和技术转移时进展增补实验如生物等效性、稳定性的必要性。运用“设计空间的概念。用于工艺控制验证确定核对、确认和验证活动的范围和程度如分析方法、工艺、设备和清洁方法。确定后续活动的程度如取样、监测和再验证。区别关键和非关键工艺步骤，以利于验证方案的设计。过程取样和检测评价过程控制的频率和范围如在已同意的控制条件下，论证减少测试的合理性。结合参数放行和实时放行，评