甾体激素类药物(2)

1、第八章 甾体激素类药物本章教学目标：1.掌握甾体药物分类及结构特征：熟悉各种激素药物的作用机制。2.掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。3.熟悉米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。4.熟悉雄激素构效关系。5.了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。6.了解雌激素和孕激素的构效关系。精选ppt第一节 概述 一、甾环的化学结构与命名 第八章 甾体激素药物类药物基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14为手性C原子精选ppt一、甾环的化学结构与命名 第八章 甾体激素药物类药物甾体化合物的命名规则： -表示取

2、代基处于环平面的上方，用实线连接；-表示取代基处于环平面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚未确定，则用表示，用波纹线连接。 用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。 双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用“”来表示，如1,4表明1位和2位、4位和5位之间各有一个双键；5(10)则表示5位和10位之间含有一个双键。 第一节 概述 精选ppt二、甾类药物的合成 第八章 甾体激素药物类药物 临床应用的甾类药物大多数是利用天然甾体化合物，经过结构改造制得预期药物，这种方法叫做半合成法。随着甾类药物的广泛应用和制药化学的发展，主要的甾类药物均已能全合

3、成。如19-去甲基甾体、杂环甾体，扩环或缩环甾体。因此，临床应用的甾体激素药物多数是半合成得到的。长期以来，薯蓣皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾类药物的重要中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯是由它制备的。第一节 概述 精选ppt一、发展概况 第八章 甾体激素药物类药物20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素：20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料， 20世纪50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。20世纪70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展，甾体激素全合成已实现工业化生产。20世纪80年代以后，甾体化学发展

4、缓慢，但是米非司酮作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。现在，甾体激素正在向多方面用途发展，希望在抗肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药。 第二节 甾体激素类药物 精选ppt二、雌激素和抗雌激素类药物第八章 甾体激素药物类药物（1）结构特点： C19-去甲基 A环为芳香环 C3-OH C17-OH（2）化学名：雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇雌二醇（一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 第二节 甾体激素类药物 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物（3）结构修饰：炔化和醚化（可以口服）二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类

5、药物 1. 甾体雌激素 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物（4）性质：Ar-OH；酸性 遇Fe3+络合显色（5）作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物 （6）构效关系： 甾核不是雌激素必需的结构。 甾类雌激素的基本结构特征是A-环芳构化、C3-OH， C10-位上无甲基。 C17位羟基-构型的活性比-构型强。 C17位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服。 C3或C17引入酯键，作用时间延长。二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 1.

6、 甾体雌激素 精选ppt代表药炔雌醇 第八章 甾体激素药物类药物（1）结构：*C17（2）性质：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（3）作用：口服活性雌二醇10倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 精选ppt2.非甾体雌激素 第八章 甾体激素药物类药物结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高 2.避孕药己烯雌酚二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物克罗米芬 ： 治疗不孕症及增加促性腺

7、激素的分泌。 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （二）抗雌激素药物（三苯乙烯类）精选ppt三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第八章 甾体激素药物类药物（1）结构特点： C10-含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3-酮结构 C17含OH或O（2）命名： 17-羟基雄甾-4-烯-3-酮（3）性质：C=O与NH2-NH2 -R成腙；与NH2-OH成肟。（一）雄激素 1. 天然雄激素：睾丸素第二节 甾体激素类药物 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物（4）结构修饰 胃肠道不吸收，不能口服 C17引入CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服

8、 C17 OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雄激素 1. 天然雄激素：睾丸素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物 2.雄激素构效关系： 5-雄甾烷是雄激素的基本结构，5-雄甾烷则无活性，说明A/B环的反式稠合是必要的。此外，甾类环的扩张或收缩都对活性带来极大的影响。 3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性。C17-OH对活性无贡献。但C17-OH对雄激素的活性至关重要，C17-OH的酯化物有长效作用，它进入体内经水解释放出游离的C17-OH，这个基团是与受体相互作用的重要基团。C17-烷基可阻止药物的代谢，故C17-烷基化合物

9、具有口服活性。三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雄激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物1.蛋白同化激素：能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢，并促使肌肉发达，体重增加。2.雄激素结构专属性强：C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强。如下:三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （二）蛋白同化激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物1阻断雄激素受体的药物：氟他胺 2雄激素生物合成抑制剂：非那利得三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （三）抗雄激素类药物精选ppt四、孕激素第八章 甾体激素药物类药

10、物1.结构特点： C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2个C的衍生物2.命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮，又名孕酮3.性质：C=O成腙、成肟反应4.作用：先兆性、习惯性流产等5.结构修饰：不能口服。C6引入甲基、卤素、双键等，C17位引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮等。第二节 甾体激素类药物 （一）天然孕激素：黄体酮精选ppt（二）合成孕激素第八章 甾体激素药物类药物1孕酮类：四、孕激素第二节 甾体激素类药物 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物2睾酮类：17位去侧链的孕激素（二）合成孕激素四、孕激素第二节 甾体激素类药物 精选ppt第八章 甾体激素药物类药物 也称为抗孕激

11、素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕的重要药物。 （三）孕激素拮抗剂 四、孕激素第二节 甾体激素类药物 精选ppt五、肾上腺皮质激素类药物第八章 甾体激素药物类药物1. 结构特点：为含4-烯-3、20-二酮-21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构。为皮质激素中最重要的一类。2.作用：对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物3.主要天然肾上腺皮质激素五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素精选p

12、pt第八章 甾体激素药物类药物4.天然糖皮质激素：氢化可的松（1）结构：（2）命名:11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 （3）作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物C21-OH成酯,增加稳定性,延效前体药物，如：醋酸氢化可的松C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如;6a-甲基泼尼松龙5.发展（结构修饰）五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物C6或C9引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如：氟轻松C16引入

13、OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如:地塞米松；抗炎氢化可的松20倍5.发展（结构修饰）五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物6.构效关系（1）4-3-酮和C17-酮醇侧链是皮质激素的基本结构。（2）C11-OH和C17-OH是糖皮质的特性基团，缺一不可。（3）1能增强糖皮质激素活性，1甾类激素在血液中的半衰期比对应的甾类要长得多。（4） C9-F对增强活性有很大贡献，它与C11位相邻，通过诱导作用增强C11-OH和受体的氢键结合，同时防止C11-OH氧化为C11-羰基。（5）C6位取代基（如6-CH3和6-F）和C2-CH3能增强皮质激素活性。五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素精选ppt第八章 甾体激素药物类药物抗糖皮质激素主要为两类： 一类是19-去甲睾酮的衍生物；另一类是肾上腺皮质激素生物合成酶抑制