COPD合并心血管疾病的机制探讨课件

1、COPD合并心血管疾病的机制探讨目录前言传统危险因素新危险因素未来研究方向总结目录前言传统危险因素新危险因素未来研究方向总结前言：研究证实COPD与心血管病疾病密切相关COPD患者的心血管疾病风险增高，心血管疾病是COPD患者的主要死因COPD是缺血性心脏病和心源性猝死的重要危险因素然而，COPD患者心血管疾病风险升高的机制尚不明确Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.目录前言传统危险因素吸烟糖尿病与高血压新危险因素未来研究方向总结吸烟：在COPD合并心

2、血管疾病的发展中具有重要作用吸烟是大多数COPD的致病因素，也是导致冠脉疾病的原因之一因此，难以证实COPD患者心血管疾病风险的增高仅仅是由COPD所致吸烟COPD冠心病导 致导 致 Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.糖尿病和高血压：心血管疾病的传统危险因素，在COPD中也很常见研究显示，与健康受试者相比，COPD患者糖尿病和高血压的患病率更高 而GOLD有关社区动脉粥样硬化危险因素的期与期研究证实，这种增高现象更加显著Maclay JD, et a

3、l. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.目录前言传统危险因素新危险因素全身性炎症血管功能障碍加速老化蛋白酶/抗蛋白酶失衡未来研究方向总结全身性炎症可能与COPD心血管疾病风险增高有关COPD不仅与肺部炎症有关，也与全身性炎症有关，且在急性加重期，全身性炎症反应会进一步增强但有研究证实，持续的全身性炎症仅见于部分COPD患者因此，全身性炎症与COPD合并心血管疾病的关系尚未完全明确Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mecha

4、nisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.COPD患者中PARC/CCL18水平显著升高研究显示，COPD患者、吸烟者、非吸烟者的血PARC/CCL18水平分别为105ng/ml， 81ng/ml， 80ng/mlp0.001p0.001注：PARC/CCL18为一种炎症标志物，是单核细胞/巨噬细胞及树突状细胞表达的一种蛋白，主要在肺内生成Sin DD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(9):1187-1192.血PARC/CCL18水平(ng/ml)PARC/CCL18水平升高与COPD患者心血管疾病住院和死

5、亡风险增加相关肺部健康研究(n=4825)显示，PARC/CCL18与心血管疾病住院和死亡风险相关，HR=1.28，95%CI：1.13-1.45；而且，PARC/CCL18水平升高与心血管疾病住院和死亡风险增加相关注：CHD即冠心病，CVD即心血管疾病(包含冠心病)，Q=quintile，即五分位Sin DD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(9):1187-1192.COPD患者白细胞表面的PSGL-1水平升高（1）研究发现，与健康的吸烟者和非吸烟者相比，COPD患者嗜酸性粒细胞和中性粒细胞表面的PSGL-1水平显著升高neutroph

6、ilseosinophils注：PSG-1即P-选择素糖蛋白配体-1Schumacher A, et al. Clin Exp Immunol. 2005;142(2):370-376.（n=13）（n=16）（n=14）（n=13）（n=16）（n=14）COPD患者白细胞表面的PSGL-1水平升高（2）同一研究发现，与健康的吸烟者和非吸烟者相比，COPD患者单核细胞和淋巴细胞表面的PSGL-1水平显著升高monocyteslymphocytesmonocytesSchumacher A, et al. Clin Exp Immunol. 2005;142(2):370-376.（n=13）

7、（n=13）（n=16）（n=16）（n=14）（n=14）COPD患者P-选择素水平升高Ferroni等学者报道，COPD患者与对照组相比，P-选择素水平升高不过，P-选择素不是血小板活化的直接指标，可能代表内皮细胞或血小板表面释放的P-选择素Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.Ferroni P, et al. J Investig Med 2000; 48(1):21-27.COPD患者血小板-单核细胞聚集(PMA)水平升高PMA是血小板活化的高

8、敏感性指标研究显示，稳定期COPD患者PMA高于对照组，p=0.01（见左下图）；COPD急性加重期，PMA水平进一步升高，p=0.03（见右下图）Maclay, et al. Thorax. 2011;66(9):769-774.（n=18）（n=16）炎性细胞与血小板相互作用可能在COPD心血管事件的发病机制中发挥关键作用炎性细胞与血小板相互作用COPD患者PMACOPD心血管事件减少PMA的药物，可作为未来治疗的方向Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-8

9、07.COPD患者动脉粥样硬化斑块负荷增加（1）一项针对日本健康中年男性受试者的研究显示，动脉粥样硬化斑块负荷与FEV1 %预测值成负相关r=-0.132，p0.05Iwamoto H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(1):35-40. COPD患者动脉粥样硬化斑块负荷增加（2）一项关于血管病患者接受血管手术的研究显示，经过1.5年随访发现， COPD与颈动脉壁内膜中层厚度增加相关（独立于年龄和吸烟状况），COPD患者的CIMT与全因死亡率、心血管病死亡增加相关van Gestel YR, et al. Respir Med. 2010;

10、104(5):712-716. 小结：炎症增加COPD患者心血管风险的机制单核细胞PSGL-1和PARC/CCL-18血小板P-选择素血小板-单核细胞聚集动脉硬化斑块负荷COPD患者心血管风险增加Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.目录前言传统危险因素新危险因素全身性炎症血管功能障碍加速老化蛋白酶/抗蛋白酶失衡未来研究方向总结COPD患者内皮功能障碍研究显示，COPD患者与肺功能正常的吸烟者和非吸烟者相比，FMD均受损，提示COPD患者内皮功能障碍 注

11、：FMD即血流介导的血管扩张Eickhoff P , et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(12):1211-1218. N=20N=20N=60COPD患者动脉僵硬度增加可能是由于细胞外基质异常研究证实，COPD患者的动脉僵硬度增加（如下图），但内皮功能与对照组无差异，由此推测：COPD患者动脉僵硬度增加可能是由血管壁细胞外基质异常所致注：PWV即脉搏波传导速度，用于评估动脉僵硬度，与缺血性心脏病患者的死亡率相关Maclay JD, et al. Am J Respir Crit Care Med .2009;180(6):513-520. p

12、=0.003（n=18）（n=17）COPD患者细胞外基质异常可能由弹性蛋白降解所致肺内弹性蛋白降解血管内弹性蛋白降解肺气肿动脉僵硬度升高这一推断是否成立？弹性蛋白降解与动脉僵硬度是否有关呢？Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.COPD患者弹性蛋白降解增加与肺气肿严重程度和动脉僵硬度相关研究证实，COPD患者皮肤弹性蛋白降解增加与肺气肿严重程度和动脉僵硬度均有相关性，见下图：r=0.42，p=0.02r=0.50，p=0.007Maclay JD, e

13、t al. Thorax. 2012;67(7):606-612. COPD动脉僵硬度与动脉中层钙化有关研究发现，肺气肿严重程度与胸主动脉钙化和主动脉远端钙化有关而且，主动脉钙化与COPD动脉僵硬度指标有关Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.目录前言传统危险因素新危险因素全身性炎症血管功能障碍加速老化蛋白酶/抗蛋白酶失衡未来研究方向总结COPD患者可见老化标志物端粒缩短一项研究显示，与相应年龄段的对照者相比， COPD患者的外周血白细胞内均可见端粒缩短

14、注：对照组为年龄、性别相匹配且肺功能正常的吸烟或非吸烟者Savale L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(7):566-571.COPD组对照组端粒长度进一步缩短使细胞凋亡，从而引起COPD上皮细胞和内皮细胞凋亡肺泡壁细胞丧失COPD与肺气肿促进导致引起包括细胞增殖在内代偿机制减弱平衡丧失，细胞凋亡导致引起细胞衰老Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.COPD患者的肺细胞中SIRT-1水平下降研究显

15、示，与非吸烟者相比，COPD患者及吸烟者的肺细胞内SIRT-1水平显著下降* P0.001 vs 非吸烟者注：SIRT-1是一种具有抗衰老、抗炎效应的蛋白Rajendrasozhan S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(8):861-870.（n=10）（n=10）（n=17）加速老化的机制参与了动脉粥样硬化的进展白细胞端粒缩短与动脉僵硬度有关，而动脉僵硬度是未来冠心病事件的预测因子SIRT-1水平下降导致肺和血管系统加速老化的机制，可能是COPD和血管功能障碍之间的关联机制注：SIRT-1在内皮细胞稳态中具有关键作用，且可能有抗血管衰老

16、、功能障碍、动脉粥样硬化的保护作用Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.目录前言传统危险因素新危险因素全身性炎症血管功能障碍加速老化蛋白酶/抗蛋白酶失衡未来研究方向总结COPD患者MMP-2水平升高研究证实，与健康吸烟者和非吸烟者相比，COPD患者肺泡巨噬细胞和外周肺组织的MMP-2蛋白表达均升高注：基质金属蛋白酶即MMPsBaraldo S, et al. Chest. 2007;132(6):1733-1740.（n=10）（n=13）（n=12）（

17、n=11）（n=10）（n=13）（n=12）（n=11）无心血管疾病病史的外伤患者主动脉组织MMP-2水平升高研究证实，无心血管疾病病史的外伤患者主动脉组织的脂质条纹和动脉粥样硬化斑块内MMP-2水平升高 p0.05p0.01Li Z, et al. Am J Pathol. 1996;148(1):121-128.COPD患者MMP-9水平升高研究证实，COPD患者血液循环中MMP-9水平较高，且外周血单核细胞释放的MMP-9是健康对照组的2.5倍Aldonyte R , et al. Respir Res. 2003;4:11.（n=20）（n=30）MMP-9与动脉僵硬的进展相关研究证

18、实，MMP-9浓度与动脉脉搏波速度呈显著正相关，提示MMP-9与动脉僵硬的进展相关ISH对照组PWV：脉搏波速度， PWV值越高表明血管壁越僵硬r=0.45，p0.001Yasmin, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(2):372-378.（n=116）（n=114）ISH：单纯收缩期高血压 MMPs在COPD与心血管风险之间建立了关联研究证实，皮肤MMP-2和MMP-9上调与皮肤弹性蛋白降解有关。全身MMPs上调，可推出如下关系：全身MMPs上调弹性蛋白降解、动脉僵硬度升高肺气肿 作用于动脉作用于肺内Maclay JD, et al

19、. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.中性粒细胞弹性蛋白酶是导致COPD的关键因素之一弹性蛋白酶肺气肿弹性蛋白酶基因无肺气肿暴露于香烟烟雾的小鼠犬注射敲除Maclay JD, et al. Cardiovascular Disease in COPD Mechanisms. CHEST, 2013; 143(3): 798-807.心血管疾病与中性粒细胞弹性蛋白酶有关在心血管疾病中，中性粒细胞弹性蛋白酶见于动脉粥样硬化斑块内，斑块肩部尤其丰富心绞痛患者中，血白细胞弹性蛋白酶水平升高可预测未来心血管事件Maclay JD, et