药物化学第七版外周神经系统药物课件(PPT 143页)

1、第三章 外周神经系统药物第1页，共143页。重点药物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多卡因普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫定利巴韦林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松维生素A 维生素C第2页，共

2、143页。第三章 外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs局部麻醉药 local anesthetics 组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists抗胆碱药 anticholinergic drugs拟胆碱药 cholinergic drugs第3页，共143页。 传入神经外周神经 传出神经 植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统交感神经副交感神经第4页，共143页。Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素第5页，共143页。1. 拟胆碱药

3、Cholinergic Drugs一. 概述乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜第6页，共143页。第7页，共143页。乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢: (酯酶水解)第8页，共143页。受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀

4、胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌第9页，共143页。二.药物拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂第10页，共143页。1. 胆碱受体激动剂: 胆碱受体 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体副交感神经节后纤维 神经节细胞和支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicoti

5、ne) M样作用 N样作用第11页，共143页。1. 胆碱酯类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 第12页，共143页。（1） 乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高. 发现过程第13页，共143页。（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:第14页，共143页。乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基

6、：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol Chloride第15页，共143页。氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1. S（+）R（-）氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响第16页，共143页。2. 生物碱类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarin

7、e 毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药第17页，共143页。硝酸毛果云香碱性质： 1两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3. N1：12.57； N3：7.15第18页，共143页。3. 选择性M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 第19页，共143页。M受体亚型的选择性激动剂Arecoline第20页，共

8、143页。乙酰胆碱酯酶抑制剂第21页，共143页。水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂第22页，共143页。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明第23页，共143页。溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide第24页，共143页。溴新斯的明的发现第25页，共143页。发现及优化第26页，共143页。理化性质第27页，共143页。合成路线(CH3)2

9、SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第28页，共143页。第29页，共143页。作用机制第30页，共143页。临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性AChE抑制剂)第31页，共143页。溴新斯的明同型药物溴新斯的明 Neostigmine Bromid

10、e 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide 第32页，共143页。1. 他克林(Tacrine):氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物.2. 多萘培齐(Donepezil):对AChE具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻, 无肝毒性. 1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物.口服 1次/日,用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症第33页，共143页。3. 雷沃斯的明(Rivast

11、igmine):1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物.4. 美曲磷脂(Metrifonate):前药体内经非酶促反应活性物质敌敌畏抑制AChE；口服 1次/周 (缓释药物)第34页，共143页。5.氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。2000年英国上市6.石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。1996年我国第35页，共143页。+Pralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复

12、活剂第36页，共143页。1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：第二节 抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵第37页，共143页。硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph

13、 .加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化学名：-(羟甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物第38页，共143页。氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托品第39页，共143页。特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可氢溴酸山莨菪碱6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差

14、，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。第40页，共143页。丁溴东莨菪碱1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。第41页，共143页。溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 1.酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光第42页，共143页。M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是

15、一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。 2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第43页，共143页。4大多数强

16、效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，第44页，共143页。5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向M1受体拮抗剂第45页，共143页。M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平

17、Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 第46页，共143页。M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 第47页，共143页。M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新 solifenacin 达非那新 darifenacin M3 ，治疗尿频、尿失禁 咪达那新 imidafenacin第48页，共143页。二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌

18、神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第49页，共143页。神经肌肉阻断剂去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第50页，共143页。合成N2胆碱受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库

19、铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 第51页，共143页。苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。非去极化型肌松作用强度高，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第52页，共143页。对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。 第53页，共143页。阿曲库铵的主要代谢方式a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应

20、 第54页，共143页。阿曲库铵的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。第55页，共143页。阿曲库铵的同型药物多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），维持长（90120min），为一长效药物；而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药物。两者均较安全。第56页，共143页

21、。泮库溴铵Pancuronium Bromide结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用较高，起效时间（46min），持续时间（120180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药物 第57页，共143页。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物泮库溴铵第58页，共143页。泮库溴铵的同型药

22、物维库溴铵 vecuronium bromide 罗库溴铵 rocuronium bromide 哌库溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕库溴铵 rapacuronium bromide第59页，共143页。第三节 肾上腺素受体激动剂Adrenergic receptor agonists第60页，共143页。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&受体受体12心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌毛 发运动平滑肌激动剂（拟似）升压抗休克拮抗剂（肾上腺素作用的反转adrenaline neversal）降压改善微循环突触前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪细胞降血压1心脏、肾脏、脑干强心

23、和抗休克心率失常高血压，心绞痛2子宫肌、气管胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产3脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病第61页，共143页。肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化学结构分类：1.儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动第62页，共143页。肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性去甲肾上腺素Norepinephrine肾上腺素Adrenaline异丙肾上腺素Isoproterenol

24、受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素拟肾上腺素药按其是否与受体或受体作用分为三类：直接作用药，即肾上腺素激动剂间接作用药混合作用药第63页，共143页。直接作用药(激动剂)兴奋1-受体-升血压抗休克如甲氧明兴奋2-受体-降血压如去甲肾上腺素兴奋1-受体-强心抗休克如多巴酚丁胺兴奋2-受体-平喘防止早产如沙丁胺醇第64页，共143页。药物肾上腺素(Adrenaline) 副肾碱化学名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiol第65页，共143页。肾上腺素的结构特点:生物合成:第66页，共143页

25、。理化性质1.白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦.2. 在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶 3. 酸碱性:在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在中性和碱性水溶液中不稳定饱和水溶液显弱碱性反应4. 还原性: 易氧化水溶液露置空气及日光中氧化变色,可加入抗氧化剂, 避光密闭保存第67页，共143页。第68页，共143页。5. 消旋化R构型Adrenaline为左旋体, 活性比右旋体12倍, 消旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制pH .第69页，共143页。体内代谢:第70页，共143页。同时兴奋 -受体和 -受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急

26、救, 制止鼻粘膜和牙龈出血.与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。临床用途第71页，共143页。合成ClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CNH3D-(CHOHCOOH)2第72页，共143页。去甲肾上腺素(Norepinephrine)去氧肾上腺素间羟胺天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为R构型,合成药物的活性构型也应是R构型.去甲肾上腺素(Norepinephrine):兴奋 -受体用于治疗休克和低血压第73页，共143页。甲氧明(Methoxamine) 多巴胺(dopamine)兴奋 1-受体, 用于低血压和抗休克为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋

27、 -受体和 -受体, 尤其是对心脏的1-受体的激动作用较强异丙肾上腺素(Isoprenaline)兴奋 -受体抗休克、强心、平喘盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochloride第74页，共143页。苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响,作用时间延长;化合物极性降低,易进入中枢,产生兴奋作用-碳上带有一个甲基: 不受MAO的氧化,作用时间延长,但中枢毒性增加结构特点: (与肾上腺素对比)第75页，共143页。盐酸伪麻黄碱(Pseudophedrine Hydrochloride)(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直

28、接作用,只有间接作用, 中枢作用较小,一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.沙丁胺醇(Salbutamol)选择性兴奋2-受体,扩张支气管作用明显,作用持久;对心脏的1-受体激动作用较弱.临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.克仑特罗(Clenbuterol)选择性兴奋2-受体,瘦肉精头晕、心悸、四肢颤抖、恶心、呕吐第76页，共143页。肾上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为-10-12盐酸异丙肾上腺素：临床（+）isoprenaline盐酸多巴胺：无手性dopamine*盐酸多巴酚丁胺：（

29、+）dobutamine*pH4以下易消旋*&第77页，共143页。肾上腺素：对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等去甲肾上腺素用于各种休克盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等 盐酸多巴胺 ：为和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克第78页，共143页。硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和COMT破坏，口服有效1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢用途：2受体激动剂，平喘芳伯氨基-重氮化-偶合反应3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心强

30、效选择性2受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用瘦肉精盐酸克仑特罗第79页，共143页。第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists第80页，共143页。组胺: Histamine化学命名: 4(5)-(2-氨乙基)咪唑 体内活性物质 互变异构体:第81页，共143页。组胺的生物合成:组胺酸脱羧 组氨酸脱羧酶第82页，共143页。组胺贮存在肥大细胞中外界刺激（毒素水解酶食物化学品）释放到细胞间液H1受体H2受体H3受体组胺的简介第83页，共143页。支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困难毛细血管扩张，管壁通透性增加

31、、水肿、痒、变态反应荨麻疹、枯草热、风疹热、皮肤潮红、哮喘H1受体第84页，共143页。H受体拮抗剂的临床用途主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病第85页，共143页。胃、十二指肠壁细胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指肠溃疡H2受体第86页，共143页。H受体拮抗剂的临床用途主要用于胃和十二指肠溃疡第87页，共143页。中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等H3受体第88页，共143页。按作用环节抗组胺药物可分为:组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂间接第89页，共1

32、43页。哌罗克生对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用开发H1受体拮抗剂第一代抗组胺药第二代抗组胺药中枢抑制镇静副作用选择性差非镇静性H1受体拮抗剂1981年H1拮抗剂的发现第90页，共143页。目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类亲脂性芳环部分乙二胺类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类第91页，共143页。H1受体拮抗剂代表药物: 1.氨基醚类：苯海拉明 2.乙二胺类：曲吡那敏 3.丙胺类: 马来酸氯苯那敏 4.三环类: 盐酸赛庚啶 5.哌啶类 ：阿司咪唑第92页，共143页。一、盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride氨基醚类抗组胺药适用于皮肤、粘膜

33、的过敏性疾病对中枢神经系统有较强的抑制作用第93页，共143页。二、盐酸曲吡那敏Tripelennamine Hydrochloride乙二胺类抗组胺药H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。第94页，共143页。西替利嗪（仙特明） 2-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐第95页，共143页。作用及临床用途Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药第96页，共143页。三、马来酸氯苯那敏:(

34、Chlorphenamine Maleate)又名：扑尔敏N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐第97页，共143页。理化性质:白色结晶性粉末，无臭，味苦。 有升华性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其1%水溶液pH为4.05.0 第98页，共143页。2. 鉴别反应:Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液水浴加热显红紫色此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应红色消失高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸第99页，共143页。体内代谢:口服

35、吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久主要代谢物: * N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化 * 马来酸 酒石酸(羟化)第100页，共143页。临床用途:Chlorphenamine Maleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿 临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病副作用：嗜睡、口渴、多尿第101页，共143页。合成Cl2/Na2CO3/CCl4C6H5NH2/HCl1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2/HClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5CH3HCOOH,DMF/H2OChlorphenamine Maleate第102页，共143页。 四、盐

36、酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride 1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物第103页，共143页。临床用途:Cyproheptadine为三环类抗组胺药Cyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用(对外周H1受体选择性较高)，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加第104页，共143页。氯雷他定 Loratadine对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢H1受体的作用却很低第105页，共143页。五、

37、阿司咪唑哌啶类药物又名：息斯敏第106页，共143页。作用特点:1983年上市哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用但有心脏毒性，1999年由FDA决定撤出该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎第107页，共143页。抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数

38、H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大第108页，共143页。抗组胺药副作用心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代）癫痫过敏性休克发音不清以80年代为界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用 与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应第109页，共143页。 第五节

39、 局部麻醉药 Local Anesthetics第110页，共143页。全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。第111页，共143页。局部麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。构效关系不明显。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究

40、的经典例证。第112页，共143页。局部麻醉药分类芳酸酯类: 盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因酰胺类: 盐酸利多卡因、吡咯卡因氨基酮类: 盐酸达克罗宁氨基醚：普拉莫辛氨基甲酸酯类：卡比佐卡因其他类：脒类、醇类、酚类 第113页，共143页。典型药物(一)酯类局麻药共同的结构: 构成酯的两个部分芳香酸胺基醇第114页，共143页。盐酸普鲁卡因 (Procaine Hydrochloride)化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride 盐酸奴佛卡因 第115页，

41、共143页。发现及其发展古柯树叶1532可卡因1860临床1884成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定价格高昂，来源有限结构优化水解莨菪烷双环结构不是必需基团对氨基苯甲酸乙酯局麻作用1890Procaine1904第116页，共143页。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。第117页，共143页。理化性质: 性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应第1

42、18页，共143页。化学特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺芳伯胺酯叔胺第119页，共143页。1、芳伯氨基本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存 Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH- 条件下与 - 萘酚偶合,生成红色偶氮染料第120页，共143页。第121页，共143页。2、酯基 Procaine结构中的酯基，在酸碱和体 内的酯酶均能促其水解。稳定PH 33.5, pH4，水解加快；温度升高，水解加快。第122页，共143页。Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后