医学免疫学课程内容概要

1、第一章绪论学习目标1.掌握免疫的概念和功能。2.掌握固有免疫和适应性免疫的特点。3.熟悉免疫系统的组成。4.了解免疫学发展史上各阶段的重要成就。学习内容一医学免疫学概述（一）免疫与免疫学1.免疫：免疫系统识别“自己”与“非己”，对自身成分产生天然免疫耐受，对非己成分产生排异效应的生理反应。2.免疫学研究的基本内容：免疫系统的组织结构、免疫系统的生理功能、免疫病理、免疫诊断与免疫防治。（二）免疫系统及其组成部分的主要作用免疫系统由免疫器官、免疫细胞、免疫分子组成。1.免疫器官人类中枢免疫器官包括胸腺和骨髓，是T、B细胞发育成熟的场所。外周免疫器官包括脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组织，是成熟T、B细胞

2、寄居的部位，也是接受抗原刺激、发生免疫应答的主要场所。2.免疫细胞免疫细胞泛指所有参与免疫或与免疫有关的细胞。免疫细胞包括淋巴细胞（T、B细胞和NK细胞）、抗原提呈细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞及造血干细胞等。识别抗原的方式有特异及非特异性之分。3.免疫分子免疫分子指由免疫细胞分泌或表达的多肽或蛋白质分子，包括T、B细胞抗原受体、MHC分子、免疫球蛋白、补体、分化抗原和细胞因子等。免疫分子介导免疫细胞的免疫识别、免疫调节和免疫效应功能。其中：分泌型免疫分子：抗体、补体系统、细胞因子膜型免疫分子（举例）：抗原识别受体、白细胞分化抗原、组织相容性抗原（三）免疫系统的基本功能免疫防御：

3、指机体抗御病原体侵袭和对已侵入病原体及其有害产物清除的一种免疫保护功能，也即抗感染免疫作用。免疫防御反应过高可发生超敏反应；免疫防御反应过低可发生免疫缺陷。免疫自稳：指机体识别、清除体内衰老、损伤或变性细胞，维持内环境稳定的功能。免疫自稳功能失调可发生自身免疫性疾病。免疫监视：指机体识别、清除体内突变细胞和病毒感染细胞的功能。免疫监视功能失调可发生肿瘤或病毒持续性感染。（四）免疫应答的类型和作用特点1.固有免疫（非特异性免疫、天然免疫）特点：在生物进化过程中逐渐形成；无针对病原体的特异性；在感染早期迅速发挥作用。2.适应性免疫（特异性免疫、获得性免疫）特点：个体与抗原物质接触后形成；有针对病原

4、体的特异性；发挥作用较晚，在最终清除病原体、防止再感染中起主导作用。固有免疫应答与适应性免疫应答之间存在密切的相互联系。（五）适应性免疫应答的类型及过程适应性免疫应答分为：细胞免疫应答（CD4+Th1或CD8+T细胞介导）和体液免疫应答（B细胞介导）两型。适应性免疫应答过程分为：识别活化阶段增殖分化阶段效应阶段。（六）不适宜的免疫应答可导致免疫性疾病。（七）免疫学及应用：免疫学是研究免疫系统结构及其功能和免疫学技术与医学实验相结合的生物学科学，可应用于（1）传染病预防（2）疾病治疗（3）免疫诊断。二、免疫学发展简史和重要成就（一）免疫学开创期用人痘苗预防天花（二）传统免疫学时期牛痘苗的发明抗体

5、的发现及应用（三）近代免疫学时期免疫耐受的发现克隆选择学说的提出（四）现代免疫学时期免疫系统的确立特异性免疫应答及相关免疫细胞表面膜分子的研究免疫技术的发展第二章抗原学习目标1.掌握抗原、半抗原的概念和特性。2.掌握抗原决定基的概念和分类。3.熟悉影响抗原免疫原性的因素。4.熟悉抗原的特异性和交叉反应的机理。5.了解抗原的分类。6.了解超抗原、丝裂原、佐剂的概念和特点。学习内容一、前言基本概念：1.抗原：指能与T/B细胞抗原受体特异性结合，诱导免疫系统发生免疫应答，产生抗体或效应T细胞，并能与之在体内或体外特异性结合的物质。2.抗原的特性：免疫原性：刺激机体产生抗体或效应T细胞的能力。抗原性（

6、免疫反应性）：与相应抗体或效应T细胞特异性结合的能力。3.完全抗原：具有免疫原性和抗原性的物质。4.不完全抗原（半抗原）：只有抗原性，没有免疫原性的物质。半抗原与蛋白质载体结合后可获得免疫原性。二、抗原的异物性和特异性（一）异物性抗原免疫原性的本质是异物性，是抗原的重要性质。抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性就越强。自身物质在一定情况下也具有免疫原性。（二）特异性抗原的特异性是指刺激机体产生免疫应答及其与应答产物结合相互作用所显示的专一性，由抗原分子中的抗原表位所决定。1抗原决定簇(antigenic determinant)：又称抗原表位（epitope）

7、，是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，它是与TCR、BCR或抗体特异性结合的基本结构单位。2抗原表位的类型（1）构象表位与顺序表位：前者指短肽或多糖残基在空间上形成的特定的构象，也称非线性表位；后者又称线性表位，由连续性线性排列的短肽构成。（2）B细胞表位与T细胞表位：B细胞受体（BCR）或抗体识别的抗原表位可为构象性或线性表位；T细胞识别的抗原表位为线性表位。3共同抗原表位和交叉反应不同抗原之间含有的相同或相似抗原表位称为共同抗原表位。将某种抗原刺激机体产生的抗体，与具有相同或相似抗原表位的他种抗原发生的反应，称为交叉反应（cross-reaction）。三、影响抗原免疫原性的因素（一

8、）抗原理化特性的影响1.化学性质：蛋白质多糖脂类、核酸2.分子大小：大分子物质免疫原性强。分子量大，表面抗原决定基多，在体内停留时间长。3.化学组成和结构：含芳香族氨基酸的蛋白质免疫原性强4.分子构象和易接近性。分子构象：决定抗原分子能否与相应淋巴细胞表面的抗原受体结合；易接近性：抗原分子的特殊化学基团与淋巴细胞表面相应受体相互接触的难易程度。5.物理状态：聚合状态单体；颗粒性可溶性（二）宿主因素的影响1.异物性：来自体外的非己物质或机体免疫细胞从未与之接触过的物质，包括异种、同种异体、自体组织成分。2.遗传因素：不同的个体可因遗传背景不同而对同一抗原产生强弱不同的应答。影响机体免疫应答的最重

9、要的遗传因素是主要组织相容性复合体（MHC）。3.年龄、性别和健康状态（三）免疫方法的影响：抗原剂量、免疫途径、免疫次数和间隔时间、佐剂四、抗原的种类（一）根据抗原性能分类：完全抗原、半抗原（二）根据抗体产生是否需要T细胞辅助分类胸腺依赖性抗原（TD抗原）：此类抗原刺激B细胞产生抗体有赖于T细胞辅助。多数天然抗原属TD抗原，如病原微生物、外毒素、血细胞、血清蛋白等；胸腺非依赖性抗原（TI抗原）：此类抗原刺激B细胞产生抗体无需T细胞辅助。少数天然抗原属TI抗原，如细菌脂多糖、荚膜多糖及聚合鞭毛素等。（三）根据抗原与机体的亲缘关系分类1.异种抗原：病原生物细菌代谢产物：外毒素与类毒素动物免疫血清（

10、双重性）2.同种异型抗原：人类血型抗原：ABO，Rh人类组织相容性抗原系统（HLA）3.自身抗原：隐蔽抗原、修饰抗原、自身正常组织4.异嗜性抗原：不同物种间共有的抗原，它们间可产生交叉反应。（四）根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类外源性抗原和内源性抗原外源性抗原：指非APC自身产生的抗原，须被APC摄取，并以MHC-类分子结合成复合物的形式被提呈给T细胞。内源性抗原：免疫效应细胞的靶细胞自身所产生的抗原，与MHC-类分子组成复合物，表达于细胞表面并被提呈给CTL，包括肿瘤抗原、病毒感染细胞合成的抗原等。（五）其他分类法：天然抗原、人工抗原、合成抗原、颗粒性抗原、可溶性抗原等五、超抗原、丝裂原

11、和佐剂（一）超抗原（SAg）概念：是一类只需极低浓度即可激活多个淋巴细胞克隆，产生极强免疫应答的抗原性物质。普通抗原激活的淋巴细胞克隆数约为1/1061/104，超抗原为220%。超抗原的特点：不需经APC加工，可直接与MHC-类分子结合，无MHC限制性，但需APC参与。一端与APC表面MHC-类分子结合，另一端与TCR V结合。无严格的抗原特异性。分类：外源性超抗原、内源性超抗原。超抗原与临床：与食物中毒、自身免疫性疾病等疾病的发生有关。（二）丝裂原概念：指能够非特异多克隆刺激T/B淋巴细胞发生有丝分裂的物质。丝裂原多为植物种子中提取的糖蛋白，能与淋巴细胞表面受体结合，刺激静止的淋巴细胞发生

12、转化，形成淋巴母细胞。根据此特性建立了淋巴细胞转化试验，用于判断淋巴细胞功能。丝裂原主要包括植物血凝素、刀豆蛋白A、美洲商陆、脂多糖、葡萄球菌A蛋白。（三）佐剂概念：与抗原一起或先于抗原注入机体，能增强机体对该抗原的免疫应答能力或改变免疫应答类型的物质。佐剂的作用机制：增加抗原在体内滞留时间、增强巨噬细胞处理抗原能力、刺激淋巴细胞增殖分化等。佐剂的用途：临床：抗肿瘤、治疗慢性感染；实验室：免疫动物，增加抗体产量。学习中需注意的问题本章概念较多，概念与概念之间存在密切的关系，在学习过程中应该将这些概念之间的联系弄清楚。思考题：1研制疫苗时，可通过那些方法提高其免疫原性，以达到良好的应用效果？2输

13、血前为什么要严格核对血型？“O型血的人是万能供血者”的说法对吗？3肾小球肾炎属于自身免疫性疾病，临床上为什么要用青霉素治疗？第三章免疫球蛋白和抗体学习目标1.掌握免疫球蛋白、抗体和单克隆抗体的概念。2.掌握免疫球蛋白的基本结构、水解片段及其作用、免疫球蛋白的功能。3.熟悉免疫球蛋白的功能区及其主要功能。4.熟悉五类免疫球蛋白的主要特性与功能。5.熟悉免疫球蛋白的血清型。6.熟悉单克隆抗体在实际工作中的应用；7.了解免疫球蛋白的J链和分泌片的作用。8.了解单克隆抗体的制备方法。9.了解免疫球蛋白基因的基本结构、重排和表达、免疫球蛋白类别转换。学习内容一、前言基本概念：1抗体（antibody，A

14、b）：指B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的能与相应抗原特异性结合、具有免疫功能的球蛋白。2免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。可分为分泌型和膜型两种，前者主要存在于血清等体液中，如Ab；后者称膜型免疫球蛋白（membrane Ig，mIg），是B细胞膜上的抗原受体。二、免疫球蛋白的结构（一）、免疫球蛋白的基本结构：由两条相同的重链（H链）和两条相同的轻链（L链）经二硫键连接成的四肽链。1.四肽链：（1）H链：H链的种类：分为五种，即、。H链与Ig类的关系：相应地将Ig分为五类，即IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。H链与Ig的

15、亚类：IgG有IgG1IgG4，IgA有IgA1和IgA2，IgM有IgM1和IgM2，其它类Ig无亚类。（2）L链：L链的型：分为两型，即型和型。L链的亚型：型有14，型无亚型。（3）二硫键：2.可变区和恒定区（1）可变区（variable region，V区）位置：L链近N端的1/2（VL），H链近N端的1/4或1/5（VH）。特点：氨基酸的种类和排列顺序随抗体的特异性不同而变化。高变区（hypervariable region，HVR）：又称互补决定区（complementarity determing region，CDR），包括CDR1、CDR2、CDR3。决定Ab的特异性。骨架区：

16、起支架作用。（2）恒定区（constant region，C区）位置：L链的近C端的1/2（CL），H链的近C端的3/4或4/5（CH）.特点：氨基酸的种类和排列顺序比较恒定。（二）免疫球蛋白的功能区及其主要功能L链功能区：有两个，即VL、CL。H链功能区：有4个或5个，即VH、CH1、CH2、CH3、（CH4）。各功能区的主要功能：VH、VL：结合抗原的部位。CH1、CL：具有Ig同种异型的遗传标志。IgG的CH2、IgM的CH3：具有补体C1q结合位点。IgG的CH2：与IgG通过胎盘有关。IgG的CH3：可与吞噬细胞上的IgG Fc受体结合。IgE的CH2、CH3：可与肥大细胞和嗜碱性粒

17、细胞上的IgE Fc受体结合。铰链区：位置：位于CH1与CH2之间。特点：含大量脯氨酸，有弹性，可伸展。IgM和IgE无铰链区。（三）J链和分泌片1. J链（joining chain）由浆细胞产生的糖蛋白，将Ig单体连接成多聚体，如参与IgA二聚体和IgM五聚体的连接。2.分泌片（secretory piece，SP）由黏膜上皮细胞合成的糖蛋白，与IgA二聚体结合，组成分泌型IgA。作用是抵抗蛋白酶降解、介导IgA二聚体通过黏膜细胞。（四）免疫球蛋白的水解片段1.木瓜蛋白酶水解片段裂解部位：H链链间二硫键近N端。裂解片段：2个Fab片段（fragment antigen binding，Fa

18、b），1个Fc片段（fragment crystalizable，Fc）。2.胃蛋白酶水解片段裂解部位：H链链间二硫键近C端。裂解片段：1个具有双价抗体活性的F(ab)2和若干无活性的小分子片段pFc。三、免疫球蛋白的血清型Ig本身又可作为一种抗原，能激发机体产生特异性免疫应答。Ig有三类不同抗原表位：同种型、同种异型和独特型。（一）同种型（isotype）是指同一种属所有个体的免疫球蛋白分子共有的抗原特异性标志。Ig同种型抗原特异性因种属不同而异，为种属型标志。根据Ig重链恒定区的抗原特异性不同，分为类和亚类；根据Ig轻链恒定区的抗原特异性不同，分为型和亚型。（二）同种异型（allotype

19、）指同一种属不同个体间，同一类型Ig分子所具有的不同的抗原特异性标志。为个体型标志，又称同种异型遗传标志。目前仅在IgG、IgA重链恒定区和轻链恒定区中发现有同种异型标志。IgG的同种异型标志称Gm因子，已发现有30个；IgA的同种异型标志称为Am因子，存在于IgA的重链恒定区，有两种，称为A2m1和A2m2；m因子是型轻链的同种异型标志，有三种，分别称为m1、m2和m3。（三）独特型（idiotype）指每个免疫球蛋白分子可变区（V区）肽链所具有的抗原特异性标志。独特型表位由Ig超变区特有的氨基酸序列和构型所决定。四、免疫球蛋白的主要功能（一）可变区（V区）的功能：特异性结合抗原要点：1.由

20、IgV区，特别是高变区的空间构型所决定。2.不同类别Ig结合抗原表位的数目不同。3.在体内与Ag结合，可中和毒素、中和病毒、SIgA可阻止细胞粘附；在体外与Ag结合，可出现Ag、Ab反应。（二）恒定区（C区）的功能1激活补体系统要点：（1）IgG1、IgG2、IgG3和IgM可通过经典途径激活补体系统。（2）IgA和IgG4凝聚物可通过旁路途径激活补体系统。2结合细胞表面的Fc受体（1）调理作用（opsonization）：IgG类抗体与相应细菌等颗粒性抗原特异性结合后，通过其Fc段与吞噬细胞或中性粒细胞表面IgG Fc受体（FcR）结合，促进吞噬细胞对上述颗粒性抗原吞噬的作用，称为调理作用。

21、（2）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：IgG类抗体与肿瘤或病毒感染细胞表面相应抗原表位特异性结合后，再通过其Fc段与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgG Fc受体（FcR）结合，增强或触发上述效应细胞对靶细胞杀伤破坏的作用，即为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），简称ADCC效应。（3）介导型超敏反应：IgE的Fc段与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE Fc受体结合，参与I型超敏反应的发生。3穿过胎盘和黏膜：在人类，IgG是惟一能通过胎盘到达胎儿体内的免疫球蛋白，从而形成婴儿的天然免疫；I

22、gA可通过呼吸道和消化道粘膜，是局部免疫的重要因素。五、各类免疫球蛋白的主要特性和功能（一）IgG要点：1.出生后3个月开始合成，35岁达成人水平。2.是血清中含量最高的Ig。3.是主要的抗感染抗体。4.是唯一能够通过胎盘的抗体。5.可激活补体、参与调理作用和ADCC作用。6.能与葡萄球菌蛋白A（SPA）结合。（二）IgM1是个体发育中出现最早的抗体。2是体液免疫应答中最先出现的抗体。3是分子量最大的Ig。4是血管内抗感染的主要抗体。5激活补体能力强。6天然血型抗体是IgM。（三）IgA分为血清型IgA和分泌型IgA两种。出生后46个月开始合成。1.血清型IgA要点：（1）由肠系膜淋巴组织中浆

23、细胞合成。（2）大多数是单体。（3）具有一定的抗菌、抗毒素、抗病毒作用。2.分泌型IgA要点：（1）由黏膜固有层的浆细胞合成。（2）为二聚体。（3）是黏膜局部免疫的主要抗体。（四）IgD要点：1.血清中含量很少，其功能尚不清楚。2. mIgD可作为B细胞分化成熟的标志。（五）IgE要点：1.是正常人血清中含量最少的Ig。2.是引起型超敏反应的主要抗体。3.寄生虫感染时升高。六、多克隆抗体和单克隆抗体（一）多克隆抗体（polyclonal antibody，PcAb）：由多个B细胞克隆产生的针对多种抗原表位的不同的抗体。（二）单克隆抗体（monoclonal antibody，McAb）1.概念

24、：由单一克隆杂交瘤细胞产生的只识别某一特定抗原表位的同源抗体。2单克隆抗体的制备原理：B细胞与骨髓瘤细胞融合形成的杂交瘤细胞从B细胞获得能合成和分泌特异性抗体的能力，从骨髓瘤细胞获得了在体内、外无限增殖的能力，故可于体外培养或腹腔的接种，制备单克隆抗体。3单克隆抗体的制备方法：基本步骤：（1）免疫小鼠：用含有多种抗原表位的天然抗原免疫小鼠。（2）细胞融合：小鼠脾细胞+小鼠骨髓瘤细胞杂交瘤细胞（3）筛选出能产生特异性抗体的杂交瘤细胞。（4）克隆化培养。4单克隆抗体的特点及应用：（1）特点：结构高度均一、特异性强、效价高、少（无）血清交叉反应。（2）实际应用：临床疾病诊断；鉴定细胞表面分子；分离纯

25、化抗原；肿瘤的导向治疗；防治移植排斥反应、自身免疫病。七、免疫球蛋白的基因结构及其表达（一）免疫球蛋白胚系基因及其定位人的编码Ig的基因群的组成：H链基因群：位于14号染色体。由VH、DH、JH、CH四组基因片段组成。链基因群：位于2号染色体。由V、J、C三组基因片段组成。链基因群：位于22号染色体。由V、J、C三组基因片段组成。（二）人类Ig胚系基因结构及其重排和表达1Ig重（H）链胚系基因结构及其重排和表达包括V区基因和C区基因。（1）V区基因的构成：包括3种基因片段。V基因片段（VH）：即可变基因片段（variable gene segment）65个。编码CDR1、CDR2和骨架区13

26、。D基因片段（DH）：即多样性基因片段（diversity gene segment）27个。编码CDR3。J基因片段（JH）：即连接基因片段（joining gene segment）6个。编码骨架区4，并将V区基因与C区基因连接。V、D、J基因连接成连续的DNA，编码整个V区。（2）C区基因：C区基因片段依次是：C、C、C3、C1、C1、C2、C4、C、C2。重排和表达：在核内经D-J重排后，再V-DJ重排（H）链形成初级RNA转录体。经剪接加成mRNA。合成的肽链进入内质网，肽链配对结合。组装好的Ig移至高尔基体，运至细胞表面。2Ig轻（L）链胚系基因结构及其重排和表达包括链基因和链基因

27、。（1）链基因：V区基因仅有V、J基因，无D基因。V基因片段（V）：40个。J基因片段（J）：5个。链的C基因片段：只有一个。即C。（2）链基因：V基因片段（V）：30个。J基因片段（J）：与C基因片段不分隔开，结成4个J-C基因对。链的C基因片段：结成4个J-C基因对。重排和表达：在核内经V-J重排（L）链形成初级RNA转录体。经剪接加成mRNA。合成的肽链进入内质网，肽链配对结合。组装好的Ig移至高尔基体，运至细胞表面。（三）免疫球蛋白的类别转换指B细胞接受抗原刺激后，合成的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其他类或亚类的Ig。第四章补体系统学习目标1.掌握补体的概念；熟悉补

28、体的理化特性；了解补体系统的组成。2.掌握补体的主要生物学作用。3.熟悉补体三条激活途径的激活过程及作用。4.熟悉补体活化的调控形式、补体受体及其作用。学习内容一、概述基本概念：补体系统（complement system）：是广泛存在于人或脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组蛋白质，具有精密调控机制的蛋白质反应系统。由补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体30余种组分组成，发挥抗微生物免疫防御、免疫调节及免疫效应等作用。二、补体的命名经典途径的固有成分按其被发现的先后顺序：C1、C2、C3、C4C9补体系统其他成分以英文大写字母表示：B因子、D因子、P因子等。补体调节蛋白多以其功能命名：如C

29、1抑制物、C4结合蛋白等。补体活化的裂解片段，以该成分的符号后面附加不写的英文字母表示，如C3a、C3b等。具有酶活性的成分或复合物在其符号上画一横线表示。灭活的补体片段在其符号前加英文字母i表示。三、补体系统的组成：1补体固有成分：经典途径成分：C1（1q、1r、1s）、C4、C2MBL途径：MBL、MBSP旁路途径：B因子、D因子、P因子共同末端通路：C3、C5C92补体的调节蛋白：可溶性调节蛋白、膜结合调节蛋白3补体受体四、补体的生物合成和理化性质1补体产生部位：多数在肝细胞和巨噬细胞。2补体多为糖蛋白，多数为球蛋白。3补体在血清中含量相对稳定。4补体性质不稳定。5补体固有成分中C3含量

30、最高，C1q分子量最大。五、补体系统的激活补体激活有三条途径：经典途径、甘露糖结合凝集素（MBL）途径和旁路途径（一）经典途径（classical pathway，CP）的激活过程激活物：Ag-Ab（IgG1IgG3、IgM）复合物参与成分：C1C9激活顺序：C1C4C2C3C5C9激活过程：识别阶段、活化阶段及膜攻击阶段（后一阶段为共同末端通路）。1.识别阶段要点：（1）C1识别Ag-Ab复合物。（2）只有当两个以上的C1q球型部位与抗体的补体结合点结合，才能启动C1的活化（提问问题：见本节思考题1）。（3）C1q变构后，导致C1r和C1s相继裂解，产生具有蛋白酶活性的C1。2.活化阶段要点

31、：（1）形成C3转化酶（C4b2b）。（2）形成C5转化酶（C4b2b3b）。3.攻膜阶段即形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）导致靶细胞溶解。要点：（1）MAC的形成，即形成C5b6789。（2）MAC的效应。（二）MBL途径在病原微生物感染早期，机体产生的甘露糖结合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）与细菌结合后，导致补体活化。要点：1MBL与细菌的甘露糖残基结合后，再与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）。2MASP与C1的酶活性相同，以后该途径的激活过程与经典途径相同。（三）旁路（alternative

32、 pathway，AP）途径与经典途径的主要不同点：1.不经激活C1、C4、C2，在B、D、P因子参与下，直接激活C3；2.激活物是细菌脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4和IgA及其他哺乳动物细胞。要点：1形成C3转化酶（C3bBb）。2形成C5转化酶（C3bnBb）。六、补体活化的调节（一）补体的自身调控要点：1补体成分的自身衰变2补体激活发生受限（二）可溶性补体调节蛋白及其主要作用1C1抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）2C4结合蛋白（C4 binding protein，C4bp）3H因子（factor H）4I因子（factor I）5S蛋白（S protein）6

33、过敏毒素灭活剂（anaphylatoxins inactivitor，AI）（三）膜结合调节蛋白及其主要作用1膜辅助因子蛋白（membrane cofactor protein，MCP）2衰变加速因子（decay-accelerating factor，DAF）3同源限制因子（homologous restriction factor，HRF）3膜反应性溶血抑制剂（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL）七、补体的主要生物学作用（一）溶菌和细胞溶解作用要点：1.抗体产生之后，可通过经典途径溶菌。2.抗体产生之前，可通过旁路途径和MBL途径溶菌。3.病

34、理情况下，可引起自身细胞溶解。（二）调理作用：C3b、C4b、iC3b补体活化过程中产生的C3b、C4b和iC3b是一类与IgG抗体不同的非特异性调理素。他们与细菌或其他颗粒性抗原结合后，可被具有相应受体（CR1、CR2、CR3）的吞噬细胞识别结合，从而在细菌/颗粒性抗原与吞噬细胞之间形成“桥梁”，使吞噬细胞能够更为有效的发挥吞噬作用，此即补体介导的调理作用。（三）炎症介质作用：1.过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a2.趋化和激活作用：C3a、C5a3.激肽样作用：C2a（四）免疫复合物清除作用：C3b、C4b可溶性抗原-抗体复合物激活补体后，可与补体裂解片段C3b/C4b结合，形成抗原-抗

35、体-C3b/C4b复合物。红细胞或血小板通过表面相应C3b/C4b受体（CR1）与上述免疫复合物结合，即产生免疫黏附后，可随血流将免疫复合物转运至肝脏或脾脏内，被吞噬细胞吞噬清除。（五）参与特异性免疫应答：参与特异性免疫应答的启动，免疫细胞的活化、增殖和分化以及免疫应答的直接/间接效应。八、补体系统缺陷与疾病（一）补体固有成分的缺陷（二）补体调节分子缺陷：C1抑制物缺陷、I因子缺陷及衰变加速因子和保护素锚定障碍第五章细胞因子学习目标1.掌握细胞因子的基本概念、分类及命名。2.掌握细胞因子的共同特性。3.熟悉各类细胞因子的主要生物学作用。4.了解细胞因子受体概述。5.了解细胞因子与疾病的关系和在

36、疾病防治中的应用。学习内容一、基本概念：细胞因子cytokine（CK）：是指由多种细胞，特别是免疫细胞产生的一类具有多种生物学活性的小分子多肽或糖蛋白。1CK介导多种免疫细胞间的相互作用；2CK既是免疫调节分子，又是效应分子；3CK与相应的受体(CKR)结合而作用于靶细胞；4有两种存在形式：分泌型CK及膜型CK5、CK的作用可体现在：调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。二、细胞因子的分类及其主要生物学功能分类方法：（一）根据来源分：单核因子、淋巴因子等（二）根据结构和生物学功能分：1.白细胞介素（interleukin，IL）：是指主要由白细胞产生的，

37、能介导白细胞间或白细胞与其他细胞间相互作用的细胞因子。现在报道有29种之多（IL-129）。2.干扰素（interferon）：主要有三种类型。IFN-主要由白细胞产生，型干扰素IFN-主要由成纤维细胞产生，型干扰素IFN-主要由活化的T细胞产生，型干扰素表：干扰素名称氨基酸残基数受体主要产生细胞主要功能IFN-166CD118淋巴细胞、单核-巨噬细胞抗病毒、免疫调节促进MHC-类分子和类分子的表达IFN-166CD118成纤维细胞抗病毒、抗细胞增殖，免疫调节促进MHC-类分子和类分子的表达IFN-143CD119活化T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th

38、2细胞3.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor）：是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。由活化的巨噬细胞产生的称为TNF；由活化的T细胞和NK细胞产生的称为TNF。主要功能是：杀瘤抑瘤作用、免疫调节作用、抗感染作用、致炎作用和致热作用等。4.集落刺激因子（colony stimulating factor）：指能选择刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增殖分化、形成某一谱系细胞集落的细胞因子。种类有：G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、SCF、multi-CSF等。5.趋化性细胞因子（chemokine）：是一个蛋白质家族，分子量多为810kD

39、a的多肽组成。趋化性细胞因子的主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。根据趋化因子多肽链近氨基端两个半胱氨酸残基的排列方式，将其分为四个亚家族：（1）.C-X-C亚家族：以IL-8为代表；（2）C-C亚家族：以MCP-1为代表；（3）C亚家族：以淋巴细胞趋化因子为代表；（4）C-X3-C亚家族：分形素(fractalkine)是其成员。6.生长因子（growth factor）：是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。种类有转化生长因子-（TGF15）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生的生长因子（P

40、DGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。转化生长因子-的作用为：抑制上皮细胞、血管内皮细胞和T、B细胞的增殖；抑制细胞因子或有丝分裂原诱导的免疫细胞和造血细胞的活化和增殖；抑制巨噬细胞、NK细胞和Tc细胞的杀伤活性；促进伤口愈合，刺激成纤维细胞、成骨细胞和神经膜细胞和某些肿瘤细胞生长；促进细胞外基质如胶原蛋白和纤粘连蛋白生成，在细胞形态发生和增殖分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。三、细胞因子受体：（一）概述：1CK通过与其细胞表面相应CKR结合而发挥作用；2CKR有单体、双体和多聚体，为跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。（二）细胞因子受体分类1膜型细胞因子受体：根据

41、细胞因子受体胞膜外区的结构，将其分为五个家族：（1）免疫球蛋白超家族（2）型细胞因子受体家族（3）型细胞因子受体家族（4）型细胞因子受体家族（5）趋化性细胞因子受体家族2可溶性细胞因子受体（sCKR）：存在于体液中，可由细胞分泌产生，也可由膜表面的CKR脱落形成。四、细胞因子的共同特性（一）CK的理化特性及合成分泌特点：1是低分子量(1530kD)多肽或可溶性或糖蛋白：天然的CK由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌；2多以单体形式存在，少数为二聚体/多聚体；3CK的合成分泌是一个短暂自限的过程。（二）细胞因子产生特点：1多源性：一种细胞因子可由多种细胞产生。体内多种细胞都可产生，主要有三类

42、：免疫细胞、非免疫细胞及肿瘤细胞。2多样性：一种细胞可分泌多种细胞因子，几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。3.自限性：活化细胞才产生细胞因子，刺激停止分泌也终止。（三）细胞因子的作用特点：1CK可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。（1）自分泌：某种细胞因子的靶细胞也是其产生细胞，该因子对靶细胞表现出的生物学作用成为自分泌效应。（2）旁分泌：某种细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，且二者邻近，则该因子对靶细胞表现出的生物学作用称为旁分泌效应。（3）内分泌：少数细胞因子在高剂量时也作用于远处的靶细胞，表现为内分泌效应。2以较高的亲和力与其受体结合，具有高效性；3以非特异性

43、方式发挥作用，且不受MHC限制；4CK的生物学活性可表现为多效性、重叠性、拮抗效应和协同效应：（1）一种CK可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性；（2）几种不同的CK也可对同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性；（3）一种CK可以抑制另一种CK的某些生物学作用，表现为拮抗效应；（4）一种CK可以增强另一CK的某些生物学作用，表现为协同效应。5网络性：各种细胞因子之间在合成分泌、受体表达、生物学效应等方面相互影响相互调节，构成复杂的细胞因子网络。四、细胞因子与疾病的关系和在疾病防治中的应用（一）细胞因子异常与疾病1引发内毒素中毒性休克2与某些肿瘤的形成有

44、关3与某些免疫相关性疾病的发生有关：如免疫缺陷病、型超敏反应、自身免疫病、移植排斥反应等（二）细胞因子在临床疾病防治中的应用可用于感染性疾病、肿瘤及免疫相关疾病的治疗1细胞因子临床应用存在下列问题：体内效果远不如在体外理想；体内应用毒性反应相当严重；细胞因子的半衰期过短（以分钟计）。2CK疗法可从以下几个方面加以改进：CK的局部应用；诱导机体持续产生内源性CK；CK导向疗法；改进CK在体内的应用方案，联合应用优于单独用；CK基因疗法。第六章主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统学习目标1.掌握组织相容性抗原、主要组织相容性抗原（人类白细胞抗原）、主要组织相容性复合体（HLA复合体）的概念。2.

45、掌握HLA复合体中HLA-类和类基因的组成。3.掌握HLA-类和类抗原分子的结构、分布和主要功能。4.了解HLA复合体遗传特征。5.了解HLA在医学上的意义。学习内容一、基本概念：1组织相容性抗原/移植抗原：代表个体特异性的同种异型抗原。2主要组织相容性抗原系统(MHAS)：能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，在移植排斥中起决定作用。3主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)：是编码主要组织相容性抗原系统的基因群，紧密连锁在同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等复杂功能。4HLA复合体：是人类的MHC，其编码的分子表

46、达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），为与基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。二、HLA复合体及其产物：1.位置：第6号染色体的短臂。2.基因组成：经典HLA-类基因：又称a基因，有B、C、A三个基因座位，编码HLA-类分子的链。类基因编码的链与第15号染色体编码的2微球蛋白（2-microglobulin，2m）非共价结合而成HLA-类分子。经典HLA-类基因：D区，包括DP、DQ、DR三个亚区，编码HLA-类分子。免疫功能相关基因：血清补体成分编码基因：属于经典的HLA-类基因，包括编码补体C4、C2、B因子的基因。抗原加工提呈相关基

47、因：包括低分子量多肽基因（LMP）、抗原肽转运体基因（TAP）、HLA-DM、HLA-DO基因和TAP相关蛋白基因。非经典类基因：又称b基因，包括HLA-E、-F、-G、-H等。目前研究较多的为HLA-E和HLA-G基因。炎症相关基因：包括肿瘤坏死因子基因家族、热休克蛋白基因家族、MHC类相关基因家族、转录调节基因或类转录因子基因家族。免疫无关基因：如21-羟化酶基因及一些假基因三、HLA-类分子/类分子的结构：1HLA-类分子：由链和2m非共价结合的异二聚体分子。链由胞外区、跨膜区和胞质区组成，胞外区折叠成1、2和3三个结构域。MHC类分子的结构可分为以下几个部分：抗原肽结合区：1和2结构域

48、组成抗原肽结合区，呈凹槽状结构，槽两端封闭，可容纳812个氨基酸残基组成的抗原肽。组成槽的氨基酸变化大，是HLA-类分子多态性的基础。免疫球蛋白样区：包括3结构域和2m，两者非共价结合。3结构域是T细胞的CD8分子识别结合的部位，参与诱导T细胞的活化。2m无种属特异性，通过与链的相互作用，对HLA-类分子的表达和维持HLA-类分子链天然构象的稳定性有重要意义。跨膜区：以螺旋状穿过胞膜脂质双层，将类分子锚于细胞膜。胞质区：可能与细胞内外信号的传递有关。2HLA-类分子：是由链和链非共价结合的异二聚体分子。两条肽链均由胞外区、跨膜区和胞质区组成。胞外区各含两个结构域，即1、2和1和2。MHC-类分

49、子的结构可分为以下几个部分：抗原肽结合区：1和1组成肽结合槽，片层为槽底，两侧为螺旋，槽两端开放，可容纳1217个甚至更多氨基酸残基组成的抗原肽。组成槽的氨基酸变化大，是类分子多态性的基础。免疫球蛋白样区：2和2结构域无多态性，属免疫球蛋白超家族。2结构域是T细胞的CD4分子识别结合的部位。跨膜区、胞内区：四、HLA-类/类抗原的分布：1HLA-类抗原的分布：广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞，以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段的滋养层细胞、神经细胞和成熟红细胞尚未检出类分子。2HLA-类抗原的分布：主要分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等抗原递呈细胞表面。其表达

50、水平与细胞分化及抗原刺激有关，如DC和成熟B细胞高表达，前B细胞不表达等。某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。五、HLA-类/类抗原的主要功能：1引起移植排斥反应2抗原提?首饔茫?/spanMHC以其产物提呈抗原肽进而激活T细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。3制约免疫细胞间的相互作用MHC限制性4诱导胸腺内前T细胞分化表：HLA-类/类抗原的结构、组织分布和功能特点HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能类A,B,C链44KD2m12KD1+2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与CD8结

51、合，对CTL的识别起限制作用类DR,DQ,DP链34KD链29KD1+1共显性APC,活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，对Th的识别起限制作用2m编码基因在第15号染色体六、HLA复合体的遗传特征：1单倍型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代遗传给子代。个体中的两个HLA单元型（分别来自父亲和母亲）组成HLA基因型。基因型表达产物构成该个体HLA抗原的特异性型别，称为HLA表型。2多态性现象：指一个基因座位上存在多个等位基因。MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。形成原因：HLA基因结构变异；复等

52、位基因；共显性。 HLA多态性的产生意义： HLA的多态性从基因的储备上造就了对入侵病原体的反应性和易感性不同的个体，赋予物种极大的应变能力，是自然选择的结果，有利于维持人类的生存和延续；实现对机体免疫应答的遗传控制：个体的遗传背景决定了其对特定抗原是否产生应答，以及应答水平的强弱；使MHC成为个体的终身遗传标志；增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。3连锁不平衡：HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。连锁不平衡是指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频

53、率。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机地组成单倍型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。连锁不平衡的存在告诉人们在寻找调控免疫应答或决定疾病易感性基因的时候，不要被假象所迷惑，应根据连锁分析，找出疾病关联的主要、次要成分。七、HLA在医学上的意义：1HLA与器官移植2HLA与输血反应3HLA与疾病的关联4HLA与法医学的关系5HLA分子的异常表达与疾病的关系备注：本章内容属免疫学中的难点，务必将各有关概念理解透彻。第七章 免疫器官的组成和主要作用学习目标1.掌握免疫系统的组成及基本功能。2.掌握T细胞在胸腺中的发育成熟过程。3.掌握B细胞在

54、骨髓中的发育过程。4.熟悉免疫器官的结构和功能学习内容免疫系统是机体执行免疫应答、发挥免疫功能的组织系统，由免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子组成。免疫器官(immune organs)又称淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育、成熟或定居及介导免疫应答的场所，人的免疫器官按其发生和功能不同分为：一中枢免疫器官(central immune organs)也称初级淋巴器官，包括骨髓和胸腺，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。（一）骨髓是B细胞分化、成熟及B细胞再次应答的场所，也是各类血细胞和免疫细胞发生的场所。1. B细胞在骨髓中的发育成熟：B细胞来源于骨髓的祖B细胞，在骨髓中分化，成熟，表

55、达功能性BCR。（1）祖B细胞（pro-B）表达Ig/Ig异源二聚体。（2）前B细胞（pre-B）表达H链及替代轻链，表达pre-BCR。（3）未成熟B细胞（immature B）未成熟B细胞表达BCR，为mIgM，如受自身抗原刺激，则发生免疫耐受，是B细胞中枢耐受的主要机制。（4）成熟B细胞（mature B）成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，受抗原刺激能分化为浆细胞，分泌Ab，介导体液免疫应答。2. B细胞中枢免疫耐受的形成未成熟B细胞表达mIgM，可通过受体编辑（receptor editing）改变其特异性，即发生VJ的再次重排，合成新的轻链。（二）胸腺是T细胞发育、分化和成熟的场

56、所。胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区；胸腺提供了T细胞分化、成熟的微环境；通过胸腺上皮细胞分泌细胞因子、胸腺肽类分子并表达MHC分子等，诱导、促进T细胞的分化、发育和成熟。T细胞在胸腺中的发育成熟来源于骨髓的祖T细胞在胸腺中分化、成熟，表达功能性TCR，并获得MHC限制性和自身免疫耐受两个重要生物学特性。1双阴性阶段刚进入胸腺的祖T细胞，既不表达CD4分子，亦不表达CD8分子，故称双阴性（DN）T细胞，即CD4-CD8-T细胞，此时也不表达CD3。2双阳性阶段此时T细胞表达CD4+CD8+即为双阳性（DP）细胞；先表达TCR链和pTCR，尔后表达功能性TCR及CD3。3单阳性阶

57、段DP T细胞进一步分化为CD4+或CD8+T细胞，即单阳性（SP）T细胞。4T细胞的阳性选择和阴性选择（1）阳性选择（positive selection）在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺基质细胞表面的MHC/类分子-抗原肽结合，且具适当亲和力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞（SP）；而不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡遭克隆清除。此过程也称为胸腺的阳性选择。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有MHC限制性。（2）阴性选择（negative s

58、election）经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性T细胞，即阴性选择。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有自身免疫耐受的特性。T细胞经三个发育阶段及胸腺选择后成为成熟T细胞，迁出胸腺进入外周T细胞库。二外周免疫器官(peripheral immune organs)也称次级淋巴器官，是成熟T、B细胞定居和启动初次免疫应答的场所。（一）淋巴结淋巴结表面有被膜，其实质分为皮质区和髓质区。浅皮质区，是成熟B细胞定居的场所，也称非胸腺依赖区，区内含淋巴滤泡（淋巴小节）、生

59、发中心（germinal center，GC）即次级淋巴滤泡，后者是产生抗体的场所；深皮质区也称副皮质区，是成熟T细胞定居的场所，也称胸腺依赖区，该区内有内皮细胞组成的毛细血管后微静脉（PCV）也称高内皮小静脉（HEV），是淋巴细胞再循环的通道。髓质区主要为B细胞和浆细胞，部分T细胞及M。淋巴结的功能。（二）脾脾外层有被膜，脾实质分为白髓和红髓。白髓内有动脉周围淋巴鞘（PALA），含大量T细胞，为T细胞区；脾小节（淋巴滤泡）为B细胞区，含大量B细胞。脾内初级滤泡，受抗原刺激后形成生发中心（次级滤泡）。红髓由脾索和脾血窦组成。脾索内含B细胞、浆细胞和M及DC。白髓、红髓交界处为边缘区，内含T、B

60、细胞和M；边缘窦是淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道。脾脏的功能。3.皮肤黏膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT）指广泛分布于呼吸道、泌尿道及消化道等粘膜组织中的弥散性淋巴组织和淋巴小节（如扁桃体、肠集合淋巴结和阑尾等）。包括肠、鼻、支气管相关淋巴组织，亦被称为粘膜免疫系统。MALT是人体重要的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要部位。MALT内含微褶细胞（M细胞），为一抗原转运细胞；上皮内淋巴细胞（IEL），在粘膜免疫中起重要作用。MALT产生大量分泌型IgA（sIgA），在粘膜局部免疫应答中起重要作用。第八