执业药师药剂学全讲义

1、第十八章 生物技术药物制剂【大纲解读】【考题】1 分第一节 概 述一、基本概念与特点生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括、组织、细胞或细胞器）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术包括工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。以物技术。工程为以及具备工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现生物技术药物是指采用现物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用 DNA 重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。生物技术药物绝大多数是生物 大分子性内源物质，临床使用，药理活性高，副作用少很少过敏反应。

2、但稳定性很差，在酸、碱及体内环境下易失活；分子量大，且以多聚体存在，口服给药不易吸收。一般只有注射给药，且在体内半衰期短。二、生物技术药物的研究概况主要研究方向是研究开发方便合理的 给药途径和新剂型：埋植剂缓释注射剂，如纳米给药系统；非注射剂型，如直肠给药、鼻腔、口服与透皮给药等。三、生物技术药物的的结构特点与理化性质（一）蛋白多肽药物的结构特点蛋白质的基本结构单元是氨基酸。天然蛋白质的氨基酸有 20 多种，大多数氨基酸含一个氨基和一个羧基。根据侧链的结构不同可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸；根据侧链的亲水性不同分为极性和非极性氨基酸；根据电荷不同分为正电性和负电性氨基酸。蛋白质结构中化学键包

3、括共价键与非共价键，共价键有肽键、和二硫键，非共价键有氢键、疏水键、离子键、华力与配位键等。蛋白质的结构可分为一、二、三、四级结构，一级结构为初级结构，二、三、四级结构为高级结构或空间结构。高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。（一）基本要求1.生物技术现物技术与传统生物技术的区别2.生物技术药物生物技术药物的特点蛋白多肽类药物的结构特点与理化性质（二）蛋白多肽类药物的注射给药1.普通注射剂稳定化工艺及影响2.缓控释注射剂微球注射剂的特点、方法以及影响释药的微球注射剂的特点缓释、控释植入剂的特点（三）蛋白多肽类药物的非注射制剂1.黏膜制剂增加药物经黏膜吸收的方法2.经皮制剂增加药物经皮

4、吸收的方法（二）蛋白多肽类药物的理化性质1.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中胶体的性质。还具有旋光性和紫外吸收等。2.蛋白质分子价键的破坏包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等。蛋白质的化学降解与温度、值、离子强度和氧化剂的存在等密切相关，也与蛋白质的结构与性质有关。蛋白质分子中非共价键的破坏可导致 蛋白质的变性。蛋白质的变性分为可逆与不可逆两种，影响蛋白质的变性的包括温度、值、化学试剂、机械应力与超声波、空气氧化、表面吸附和光照等。蛋白质对界面非常敏感，可引起蛋白质的变性。第二节 蛋白多肽药物的注射给药一、蛋白多肽药物的普通注射剂目前，蛋白多肽类药物制剂主要有两类：液体制剂和注射用

5、无菌粉末。选择何种制剂主要取决于药物的稳定性。（一）处方设计蛋白多肽类药物制剂，可用于 im 或 iv 输注等对其要求与一般注射基本相同。（二）多肽和蛋白质类药物的稳定化1.缓冲液值对蛋白多肽药物的稳定性和溶解度均有重要影响。大多数蛋白多肽类药物在较稳定的，在等电点时最稳定。常用的缓冲剂包括枸橼酸盐缓冲盐，磷酸缓冲盐等。盐类无机盐类对蛋白质的稳定性和溶剂度有比较复杂的影响。表面活性剂410 范围内是比蛋白多肽药物对表面活性是非常敏感的。含长链脂肪酸的离子型表面活性剂或其中性化合物均可引起蛋白质的变性。少量非离子型表面活性剂可防止蛋白质的4.糖和多元醇。糖和多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性。

6、常用的糖类有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等，多元醇有甘油，甘露醇，山梨醇、PEG 和肌醇等大分子化合物蛋白（HSA）可稳定蛋白多肽类药物。氨基酸一些氨基酸如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠、谷氨酸等可以增加蛋白质药物在给定提高其稳定性。其它下的溶解度。并（三）工艺及影响蛋白多肽药物注射剂的工艺与一般注射剂基本相同。（四）质量控制与稳当性评价蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测。进行蛋白多肽药物稳定性评价时一般不能用高温加速试验的方法来一致的。药物在室温下的有效期，因蛋白多肽药物在高温与室温下的变化是不二、蛋白多肽药物缓释、控释型注射制剂1.蛋白多肽药物的微球注射制剂；2.微球注射制剂；3.缓释、控释植入剂。第三节 蛋白多肽药物的非注射制剂蛋白多肽药物的非注射制剂可分为黏膜制剂与经皮制剂两大类。一、蛋白多肽药物的黏膜制剂蛋白多肽药物的黏膜给药途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、和眼部等。其中结肠、直肠、和眼部等长期给药不方便；口服给药研究最早最多，也最具有性；鼻腔和肺部给药已展现出较好的应用前景。（一）鼻腔制剂；（二）肺部制剂；（三）口服制剂；（四）口腔制剂；（五）直肠制剂。二、蛋白多肽药物的经皮