学案免疫抑制剂在肾脏病中的应用

1、学案免疫抑制剂在肾脏病中的应用2004 ADRUnited State Renal Data System全球透析人群的增长趋势肾脏疾病已成为全球共同关注的事件Primary Causes of Renal Failure in New ESRD Patients44.426.69.92.416.801020304050DiabetesmellitusHyper-tensionGlomerulo-nephritisCystickidneydiseaseOtherFrom USRDS. Am J Kidney Dis. 1999;34(suppl 1):S63-S73.% ofpatients

2、Primary Causes in Renal DiseasesZhou FD. NDT. 2008 in press肾小球疾病是我国ESRD的主要原因 原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎 局灶节段性肾病继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎 免疫介导的肾小球疾病糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用 糖皮质激素的作用机理糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：I B影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白

3、质分泌细胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, Metaloproteinases 糖皮质激素的作用机理（续）抑制促炎症因子IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病 先用糖皮质激素有效（2-3月内尿蛋白） 无效（时间

4、）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGN、）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?药物过敏性间质肾炎?肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylating agents环磷酰胺 (CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilin binding agents环孢素 A (CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapa

5、mycin) Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯 (MMF)Pyrimidine synthesis inhibitor来氟米特(LEF)Others细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurinImmunophilin (亲免素) 结合剂Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） CalcineurinCsA/CyPFK506/K

6、FBPs-TCRSrc, Syk, AdaptorsPLCCa 2+NFATMEF2NFBT-cell activationCytokine gene transcription环孢素A（CsA）二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右？副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生CsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CINPTC间质成纤维细胞CsA+TGFTubulotoxicity间质纤维化Co

7、llagen SynthesisMMP ActivityACEI- IGF-I-FK506最早应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 疗效及安全性2例完全缓解，3例部分缓解SLEDAI：181.22下降为42.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿

8、蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI由15.254.92显著下降为3.251.71副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 FK506治疗膜性肾病的RCT研究北京大学第一医院浙江大学第一医院北京协和医院 复旦大学华山医院 温州医学院第一附属医院 上海交大仁济医院 南方医科大学附属医院背 景特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一

9、，其治疗仍是目前临床工作中的难题。目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括烷化剂和calcineurin抑制剂等。Kidney Int. 2002; 61: 349-50Corticosteroid and alkylating agent Chlorambucil: Kidney Int 1995, 48: 16001604, Cyclophosphamide: J Am Soc Nephrol 1998, 9: 444450Corticosteroid and calcineurin inhibitorRecent Grade A evidence suppor

10、ts cyclosporine using as a first-line option in IMN Kidney Int, 2001, 59: 1484-1490Kidney Int, 2001, 59: 1983-1994Kidney Int 2007, 72: 14291447 D.Cattran et al: Kidney Int 2007 72, 14291447 他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂体外试验表明，相对于CsA，他克莫司对antigen-driven T cell 的激活、细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用来自肾移植的研究发现，他克莫司比C

11、sA抗排异作用强且副作用小Immunol Today. 1989; 10: 6-9BMJ. 1999; 318: 1104-7.Transpl Int. 2005; 18: 379-84.Am J Transplant. 2004; 4: 937-45.有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗IMN有效。Kidney Int 2007, 71: 924930问题他克莫司联合激素 vs. 经典方案他克莫司的潜在肾间质毒性？目 的通过与经典方案对照的RCT研究来评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性。 患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或CTX组他克莫司：起始剂量为0.1mg/k

12、g/d，维持谷浓度5-10ng/ml，6个月；减量至2-5ng/ml，3-6个月CTX： 2mg/kg/天，累积剂量12g两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松1mg/kg/d，4周后逐渐减量。治疗方案完全缓解：尿蛋白0.05Gender (M/F)23/1618/160.05Histology (I/II/III)16/21/216/17/10.05Urine protein（g/24h）7.71 3.937.28 3.910.05SAlb（g/L）23.1 4.2523.14.810.05Scr（umol/L）85.3 38.176.1 22.60.056个月的疗效 Tacrolimus

13、CTXTotalComplete remission10818Partial remission211132Treatment Failure2810Total332760The remission rate (CR+PR) was significantly higher in Tacrolimus group than that in CTX group at half year (93.9% vs. 70.4%，P0.05)P=0.05CTXFK5061年时的疗效复发FK506 group 6/31CTX group 4/19No.随访时间（月）No随访时间（月）112192122631

14、13154124959612Solid line: FK506Dash line: CTXP=0.60复发FK506CTX肝损害79血糖升高120胃肠道症状31感染81Scr一过性升高10震颤 30其它22不良反应严重不良反应 （SAE）FK506CTXElevated aminotransferase11Severe GI complaint21Severe Infection30Pulmonary embolism011年以后重复肾活检P+ Tacrolimus (4.4mg/d) 6 casesMale 2, female 4Age 43-68y1CR, 4PR, 1NRP+CTX 2

15、casesMale 1, female 1Age 37,611CR, 1NR病理类型的变化P+FK5066 casesStage II 2cases: 1 CR, 1PRStage I II2cases: 1 PR, 1NR progressionStage II II2cases: 2PRH+CTX2 casesStage II II2cases: 1CR, 1NR肾小管萎缩和肾间质纤维化 P+ Tacrolimus no change in 4 casesmildly aggravated in 2 cases* No typical signs of toxicity of calcin

16、eurin inhibitor (extensive vacuolation of tubuli and subaventitial hyalinosis )P+CTX no change in 1 casemildly aggravated in 1 case FK506治疗膜性肾病的RCT研究结论FK506联合激素可用于特发性膜性肾病的治疗短期疗效优于CXT联合激素 临床和肾脏病理上未见明显肾毒性Tacrolimus治疗难治性IgA肾病 Tacrolimus in steroids resistant IgA nephropathy with nephrotic -range protei

17、nuriaA Pilot Study张 宏 吕继成 王海燕北京大学第一医院肾内科暨北京大学肾脏病研究所卫生部肾脏疾病重点实验室IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USA Italy Japan Australia China% Primary GN Received BxFude Zhou, et al. NDT in press大量蛋白尿是IgA预后不良强的危险因素Lv J, Zhang H, et al. Nephrology 2008Lv J Zhang H, et al. submitted542 IgAN，Mean FU 6.5y 1-2g/d2-3g/dIgA肾病呈肾病综合征治

18、疗存在争议IgA 肾病大量蛋白尿治疗病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN, et al. Clin Nphrol 1986; 26: 174 病理类型重单纯激素 疗效 差环磷酰胺 临床证据 缺乏霉酚酸酯 临床试验 存在争议环孢素A 临床试验 否定 Feehally J, et al. JASN 2005Tacrolimus therapy a new option for IgA nephropathy?Tacrolimus a new therapy in patients with steroids resistant nephrotic syndrome including MN

19、, FSGS,MCDTacrolimus maybe a new option for IgA nephropathy with nephrotic-range proteinuria研究设计前瞻性、非对照研究（prospective uncontrolled study)研究目的探讨Tacrolimus对于伴有大量蛋白尿IgA肾病疗效入选标准原发性IgA肾病年龄1660岁临床呈肾病综合症范围蛋白尿经足量强的松和环磷酰胺或霉酚酸酯治疗3月以上仍然肾病综合症不缓解病理排除病理类型轻微病变患者治疗方案FK506：0.1mg/kg/d 血药浓度控制在 510ng/ml强的松： 0.5mg/kg/d结果基线临床特征No性别年龄病理血压mmHg尿蛋白g/d血ALBg/L血肌酐umol/L治疗FK506mg/d血药浓度ng/ml1女33局灶增生性IgAN100/604.6524.564MMF治疗6月4-64.8-7.82男29局灶增生硬化IgAN125/804.6644.5242激素+CTX治疗6月2-34.1-7.53女23毛细血管内增生IgAN110/753.536.586激素治疗3月65.84男46膜型IgAN120/8511.2830.371激素MMF治疗11月65.8-9.45女27局灶增生硬化