络氨酸激酶抑制剂TKI治疗脑转移患者意义

1、络氨酸激酶抑制剂TKI治疗脑转移患者意义NSCLC患者总生存期延长，影像学技术的发展，使脑转移 发生率增高 1首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 2所有NSCLC患者中 40-55%的患者在整个病程的某个 阶段 会出现脑转移3-41. Mehta MP, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2529-2536.2. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480.3. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675.4. Ceresoli GL, et al. Cancer.

2、 2002;95:605-612.NSCLC的脑转移患者的发生率 1.singon, M et al. Int. J. Cancer: 2006,119, 14911494NSCLC的脑转移患者的发生率 2.James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902EGFR突变患者2更容易发生脑转移 肺腺癌患者1NSCLC脑转移患者预后极差致死率增加4倍 1 不给予治疗平均中位生存时间小于7周2 脑转移患者明显降低生活质量，出现脑转移相关症状 如颅内高压症状，脑膜刺激症，癫痫，视乳头水肿等 与转移部位、水肿效应有关语言、运动障碍步态异常 跌倒复

3、视 1.Mamon HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1530-1537. 2.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252. NSCLC的脑转移患者的危害 检查方法主要是MRI及增强CT脑转移影像学分类：脑实质转移(Brain metastases, BM)脑膜转移(Leptomeningeal metastases, LM)脑膜转移易漏诊：脑脊液检查 （金标准）1.Schwer A.L. Clin Lung Cancer.2006;3(8): 180-1862.NSCLC的脑转移患者的诊断

4、 NSCLC脑转移的治疗选择Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2

5、002; 20: 293-302. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35. 治疗选择 中位生存时间（MST)支持治疗+糖皮质激素1-2个月1全脑放疗（多发病灶）6个月2手术or 立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）9-10个月3,4药物治疗（化疗）6-8个月5,6,7靶向药物（TKI） ?大部分药物无法通过血脑屏障化疗药物血脑屏障透过性差1Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63. 靶向药物？周细胞内皮细胞星形胶质细胞基底膜主动外排运输亲脂性扩散TKI能更易穿过血脑屏障，特罗凯透过率和脑脊液浓度

6、均高于吉非替尼Togashi Y et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012,70(3):399-405脑脊液浓度透过血脑屏障的比例吉非替尼 1.13% 特罗凯 2.77%吉非替尼 特罗凯同一研究结果的直接比较造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289特罗凯在颅内转移灶有明显浓聚 主要终点：PFS 次要终点：ORR

7、，6个月生存率，1年生存率，安全性数据 颅内病灶 PD 或 出现脑转移症状特罗凯 150mg/天 一线含铂双药治疗26个 周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突变 （n=48）特罗凯二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移的NSCLC患者研究（ CTONG 0803） YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI单药治疗Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605野生型(n=15)外显子19缺失(n=4)L858R缺失(n=4)未知(n=25)总计(n

8、=48)CR00112 (4.2%)PR5411626 (54.2%)ORR5421728 (58.3%)SD20158 (16.7%)DCR743636 (75.0%)PD801211 (22.9%)未评估00011 (2.1%) 客观缓解率高达58.3% 疾病控制率高达75.0% TKI单药治疗YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012ITT人群：PFS（颅内）长达 个月 OS 长达 个月YL Wu, C. Zhou, et al Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI单药治疗James, w et

9、al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902共有17个进行了EGFR检测，9例EGFR突变型，8例EGFR野生型 TKI联合放疗NSCLC脑转移患者(N=40) 接受全脑放疗特罗凯 150 mg /day 特罗凯 150mg/day 1周特罗凯维持至PD特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究OS颅内PFSOS=11.8个月OS1.00.80.60.40.206121824303642iPFS=8.0个月CNS无进展生存率1.00.80.60.40.206121824303642时间 (月)时间 (月)特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的I

10、I期研究James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902中位随访时间 个月 TKI联合放疗 vs vs OS颅内PFS1.00.80.60.40.261218243036421.00.80.60.40.26121824303642OSPFS时间 (月)时间 (月)突变型 (n=9)野生型 (n=8)突变型 (n=9)野生型 (n=8)James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902特罗凯同步放疗治疗EGFR突变型脑转移患者, 生存获益更明显 TKI联合放疗 安全性主要不良反应

11、为皮疹，腹泻，乏力，未见45级AEJames, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902 TKI联合放疗小 结 特罗凯较吉非替尼具有更高的血脑屏障透过率，并具有脑 转移灶靶向浓聚作用 特罗凯单药治疗肺腺癌和EGFR突变脑转移患者效果更优 （CTONG0803）颅内 特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移疗效好，且耐受性 良好，；颅内；EGFR突变的脑 转移患者获益更明显；颅内小 结 特罗凯较吉非替尼具有更高的血脑屏障透过率，并具有脑 转移灶靶向浓聚作用 特罗凯单药治疗肺腺癌和EGFR突变脑转移患者效果更优 （CTONG0803）颅内 EGF

12、R突变患者提早使用TKI治疗能否 降低CNS的进展率和发生率？思考和讨论Heon S, et, al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低EGFR突变NSCLC脑转移患者的发生率 和进展风险 回顾性分析2002-2009年， 100例IIIB/IV复发EGFR突变NSCLC一线使用吉非替尼和特罗凯治疗的患者特罗凯患者占85% Heon S, et, al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低EGFR突变NSCLC脑转移患者的发生率 和进展风险 时间1年2年全组CNS进展率 7%19% 时间1年2年C

13、NS进展率 (新发）6%13%CNS进展率 (已有）11%47%TKI能降低EGFR突变NSCLC脑转移患者的发生率 和进展风险 1.Heon S, et al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382 2.Chen AM, et al.Cancer.2007;109:1668-753.Ceresoli GL, et al Cancer.2002;95:605-12 .全组CNS进展率(EGFR-TKI治疗） 28%1 出现CNS进展的中 位时间（EGFR-TKI治疗）19月1 N=100 中位随访时间42.2 月NSCLC的CNS进展率（所有治疗） 40-55%

14、2,3出现CNS进展的中 位时间 （所有治疗）9-13月2,3全组CNS进展率仅28%，CNS进展中位时间为19个月Stephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.TKI和化疗对EGFR突变患者CNS进展率的影响 ， 确诊为IV期or 术 后复发转移的EGFR突变NSCLC (n=155)厄洛替尼or吉非替尼一线治疗 （n=101） 化疗一线治疗 （n=54）出现脑转移或进展 出现脑转移或进展 回顾性队列研究主要终点：6-，12-，24-month CNS 进展率 CNS进展时间 Stephanie Heon,

15、et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.患者基线特征特罗凯患者占89% Stephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.TKI和化疗对EGFR突变患者CNS进展率的影响 CNS进展率 6M12M24MEGFR-TKI1%6%21%化疗 7%19%32%P=0.032CNS进展率 (新发）6M12M24MEGFR-TKI1%3%15%化疗 7%17%30%除去治疗前已有脑转移的入组患者总入组患者Stephanie Heon,et. al. Clin C

16、ancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR. 个月 个月结论：对于EGFR突变的晚期NSCLC患者初始使用TKI治疗和 化疗相比能显著降低CNS的进展率和延长CNS的进展时间CNS进展时间（月）TKI和化疗对EGFR突变患者CNS进展率的影响 化疗组TKI治疗组厄洛替尼可用于预防IIIB/IV期NSCLC患者脑转移刘静等 山东省肿瘤医院， ASCO2013出现脑转移出现脑转移病理学确诊为IIIB/IV期NSCLC (n=124)化疗组（一，二线未接受厄洛替尼和其他TKI治疗）(n=63)厄洛替尼组（一线突变or二线曾接受厄洛替尼治疗至少一月）（n=61）本研究排除

17、了存在脑转移的IV期患者，两组间临床特征参数进行了平衡分层 主要终点：出现脑转移的时间1-，2-年脑转移发生率刘静等 山东省肿瘤医院， ASCO2013厄洛替尼可用于预防IIIB/IV期NSCLC患者脑转移患者基线特征特征厄洛替尼组( 61 人)化疗组(63 人)P 值病人例数%No. of pts%治疗 一线1016.41727.00.193 二线5183.64673.0年龄 均值(范围)58 (22-92)57 (35-86) 603557.43657.11.000 602642.62741.9性别 男3354.14266.70.199 女2845.92133.3组织学腺癌5285.247

18、74.60.180 非腺癌914.81625.4分期 IIIB1219.72133.1 0.105 IV4980.34266.7PS 0-1 5082.05688.90.316 2-31118.0711.1刘静等 山东省肿瘤医院， ASCO2013出现脑转移时间 （月）95% CI厄洛替尼组(61 人)29.015.5-42.5化疗组(63 人)19.013.0-25.0所有患者(124 人)26.0 20.4-31.6 化疗组 厄洛替尼组 厄洛替尼组脑转移出现的时间明显长于化疗组刘静等 山东省肿瘤医院， ASCO20131-年，2-年脑转移发生率所有患者(124 人)厄洛替尼组(61 人)化疗组(63 人)P 值1-年脑转移发生率 (95% CI)20.8% (13.2-28.4)17.9% (7.7-28.1)23