孙慧君-高血压病药物治疗与医学营养治疗评价

1、 高血压病药物(yow)治疗与 医学营养治疗评价大连医科大学 孙慧君共六十二页一、高血压病的药物治疗评价 1. 高血压与高血压病 2. 高血压病的危害 3. 抗高血压药物的分类及临床疗效(lioxio)评价 4. 抗高血压药物与其他药物的相互作用 二、高血压病医学营养治疗评价 1.盐与高血压 2. 钙与钾的摄入 3. 控制总能量摄入 共六十二页 一、高血压病的药物治疗评价（一）高血压与高血压病 血压(blood pressure)系人的心脏跳动时血液对血管壁产生的压力，这种压力的高低从一个侧面反映了机体的某些生理状况，血压是一个生理征候。高血压* 在未使用抗高血压药物的情况下，2次或2次以上非

2、同日多次测量(cling)血压持续升高达收缩压（systolic blood pressure,SBP) 140mmHg和（或）舒张压(diastolic blood pressure,DBP) 90mmHg，高血压。收缩压（SBP） 140mmHg舒张压（DBP） 90mmHg高血压共六十二页血压水平的定义(dngy)和分类 分 类 收缩压 舒张压理想血压 120 80正常(zhngchng)血压 130 85正常高值 130139 85891级高血压（轻） 140159 9099临界高血压 140149 90942级高血压（中） 160179 1001093级高血压（重） 180 110单

3、纯收缩期高血压 140 90临界收缩期高血压 140149 进口药国产药，钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药、受体阻断药和血管紧张素受体拮抗药尤为如此。由于进口药价格较高，故应鼓励用合资药及国产药。一些临床试验也指出，许多国产抗高血压病药的疗效与进口药相似。 共六十二页 抗高血压药物的联合应用不应局限在针对一个靶点。 从临床治疗学角度，联合用药的益处为三点： 有利于有效降压。任何一种降压药都难以使100的病人有效，通常是50或60。不少病人单用一种降压药，往往不能使血压降到正常范围，因此需要两药(或多药)联用。往往具有协同作用，就是1+12。因此，联合用药有利于更好地降低(jingd)血压。

4、 有利于器官保护。近年来动物实验证明：不同作用机制的药物联合应用，不仅在降低血压方面有协同作用，而且在稳定血压、改善动脉压力感受性反射功能等方面均有协同作用。而这些均有助于防止靶器官损伤，最终防止并发症的发生。 共六十二页 有利于降低副作用。 联合用药往往使所用每个药的剂量减小，副作用也随之减少。 抗高血压药至少有50种，如何(rh)联用，谁与谁联用?这是一个非常复杂的问题。若以50种计，俩俩组合可达1125种。我们不可能研究这么多的组合，也没有必要记住所有的50种抗高血压药物，只需要了解抗高血压药物大的类型。共六十二页 同一类药的联用基本上是不提倡的 例如尼群地平与硝苯地平；美托洛尔和拉贝洛

5、尔。这是因为同一类药物作用在同一个靶点，它们的作用是相加而不是协同。同一类药物合用，与加大单药的剂量相似。对增加疗效起的作用不大，但引起副作用增加的可能性很大。 有人提出将起效快的短效药硝苯地平与起效较慢的长效药氨氯地平合用。虽然从药物代谢动力学角度(jiod)是合理的，但从作用机制上，还是不应提倡。 共六十二页 临床常用抗高血压药主要归为四大类： 利尿降压药(HCT最为常用) 钙拮抗药(CCB) 肾素血管紧张素系统抑制药(RASI) 交感神经系统抑制药( -RB最为常用) 简单地说，这四大类药物之间的任何俩俩联用都是可以的。但仔细分析，其配对联(dulin)用的选择还是有讲究的。 首先，CC

6、B由于扩张肾血管，往往也有利尿作用；而利尿药也作用于离子通道，因此不太提倡CCB与利尿药的联用。 其次，ACEI能抑制ACE的活性，反之， -RB能够抑制肾素的释放，因此，二者联用也不作首选。共六十二页 据此，我们可把以上四大类药物分成蓝、红2个集团： 第一集团(蓝)：利尿降压药和CCB； 第二集团(红)： RAAs抑制药和交感神经系统抑制药。 我们提倡第一集团和药物和第二集团的药物联用： RAAs抑制药和利尿药的合用。这种联用非常广泛。现在市场上有许多复方降压药，特别是从国外引进的复方降压药，多为这两类药物的合用。 利尿降压药基本上全用双氢氯噻嗪， 肾素血管紧张(jnzhng)素系统抑制药包

7、含了普利类(如依那普 利、卡托普利)和沙坦类(如氯沙坦、厄贝沙坦等)。 共六十二页 RAAs抑制药和钙拈抗药的合用。国内有好几家制药企业正在研制这两类药的复方制剂; 选用的钙拮抗约全是氨氯地平， 肾素血管紧张素系统(xtng)抑制药选用厄贝沙坦、坎地沙坦或替米沙坦。 国外这两类药的复方制剂研发时间早，用的钙拮抗药有：氨氯地平、非洛地平等， 肾素血管紧张素系统抑制药用的是转换酶抑制剂：如依那普利、贝那普利等。 共六十二页 -RB和CCB的合用。这两类药物联合应用的协同(xitng)作用可能是最强的。 国人近年来自主开发的复方抗高血压药物以这两类药物的联用为主体： 如阿替洛尔与尼群地平的复方，临床

8、试验已经结束。 阿替洛尔与氨氯地平的复方，目前正在进行临床试验。 国外早期的制剂有阿替洛尔与缓释的硝苯地平复方。 -RB和利尿降压药的合用。近年来发现，这两类药物的合用对血糖或代谢可能有不利的影响。因此，不提倡这两类药物的合用。 用图表示这四类药物的联合应用，成一个“Z”字(如图1）。 共六十二页 抗高血压药物的联合应用是一个很复杂的问题，为了让非高血压(xuy)专科的医师、执业药师以及高血压(xuy)病人能从这个复杂问题的云里雾中走出来，我们把这个复杂的问题进行了简单化处理，供用药参考。 -第二军医大学 苏定冯教授 （中国执业药师 5（7）2008）共六十二页 （四）抗高血压药物与其他药物的

9、相互作用 在抗高血压药物治疗过程中：最常与上述各类抗高 血压药物合用并发生相互作用的药物包括: 强心苷类中的地高辛、抗心律失常药、抗凝血药、 口服降血糖药、调血脂药及抗精神病药等。 当高血压患者同时或在一定时间内先后服用两种或两种以上药物后，即可通过药物间相互作用(drug inter-action)而产生复合的效应，可表现(bioxin)为药效增强或不良反应减轻，也可出现药效减弱或出现不应有的毒副作用等。近年来药物相互作用问题已日渐成为临床所关注的突出问题。 根据药物相互作用发生的机制可分为: 药效学相互作用、药动学相互作用。共六十二页 1.药动学相互作用药物代谢环节的相互作用 绝大多数药物

10、在肠道和或肝脏中需要经过CYP450酶系代谢，因此CYP450系所致的药物相互作用具有(jyu)重要的临床意义。 药物抑制或诱导CYP450酶系是导致代谢性药物相互作用的主要原因，其中对CYP450酶的抑制作用所致的药物相互作用临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70，酶诱导作用引起的药物相互作用约占23。共六十二页 现已经确定的细胞色素P450家族为18个家族42个亚族。参与代谢的CYP450酶主要是CYP3A4，CYPlA2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6等5种亚型， 占CYP酶的95。其中约有55的临床处方药物经CYP3A4代谢，20经CYP2D6代谢，15经CYP

11、2C9和CYP2C19代谢。 作为CYP2D6代谢底物的抗高血压药物主要有: 肾上腺素受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、阿普洛尔等，以及异喹胍、吲哚(yn du)拉明、乌拉地尔等。 共六十二页 其他CYP2D6代谢底物类包括: 抗心律失常药：普罗帕酮、美西律、氟卡尼、恩卡尼、司巴丁等；抗精神病药利培酮、奋乃静、氟奋乃静、氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇；三环类抗抑郁药氟米帕明、去甲(q ji)替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛等； 其他尚有右美沙芬、乙基吗啡、哌克西林、苯乙双胍、右芬氟拉明、昂丹司琼、异丙嗪等。共六十二页 如果患者所用的抗高血压药物是主要经CYP2D6代谢的底物

12、，且可产生(chnshng)CYP2D6酶抑制作用，则可使其本身及合用的药物代谢消除变慢，效应或毒性亦相应增强。反之如果对CYP2D6酶产生诱导作用，则可使这些患者在给予常规剂量的条件下，抗高血压药物因代谢太快而难以奏效。 共六十二页 2 药效学相互作用 机体内血压的稳态平衡受两条调节通路的调控： 神经调节通路即肾上腺素能-交感神经系统 体液调节通路:即肾素-血管紧张素-醛固酮系统。 抗高血压药在体内作用的靶点即为上述(shngsh)两条调节通路中能够与药物直接发生作用并产生药效学变化的大分子物质，包括药物受体、酶类或参与信号传递通路、细胞周期调控的蛋白质类，这些蛋白质亦可受到患者用于治疗其他

13、并存疾病合用药物的影响，从而表现出药物效应或毒性反应的改变。 由于药物在作用过程中的多个步骤都可能存在药物间相互作用，因此药物间相互作用对药效学或药动学的影响也可能存在多靶点或多环节效应。应综合分析和应用。 共六十二页 二、高血压病医学营养治疗评价（一）盐与高血压 世界高血压联盟(WHl)确定2009年5月17日世界高血压日的主题为“盐与高血压：两个无声(wshng)的杀手” (“Salt and High Blood Pressure：Two Silent Killers”)。 盐这一日常调味品，如何与高血压联合化身为“无声的杀手”? 共六十二页 （一）盐与高血压 盐吃进体内后，胃肠道的消化

14、液将其水解成Na+与Cl-。Na+主要分布在细胞外液中，如血浆或组织间隙。 多吃盐后，虽然肾脏能将人体里多余的Na+排泄掉一部分，但仍可造成Na+在细胞外液中大量“囤积”。 囤积的Na+渗透压吸引细胞内的水分跑到细胞外，以求体液的平衡;细胞外液血液循环里液体；加重心脏的负担，心脏加倍地工作运行的血液对血管壁的压力(yl)增大，血压。 血液中的Cl- 持续对血管壁产生刺激，引发血管特别是动脉血管壁硬化; 促进血压。共六十二页 大量流行病学调查及小规模临床试验表明，限制盐的摄入可有效降低高血压及心血管事件发生率。芬兰政府从20世纪70年代开始积极推行限盐措施，30余年的限盐努力使该国卒中及心肌梗死

15、发生率下降了70，限盐的益处显而易见，非常值得其他国家借鉴。 我国限盐行动也开展了一段时间，虽暂未取得阶段性成果，但进行了一系列有益的尝试。我国台湾地区的一项临床研究入选700余例60岁以上的高血压患者及2000余名健康人，试验(shyn)组进食钠钾平衡盐(钠钾比值由6.8调整为1) 4年余后，心血管事件发生率显著下降。 目前我国内地正在启动一项钠钾平衡盐替代治疗的大规模临床研究，旨在进一步观察这种替代盐对心血管事件的影响，并为这种盐的推广应用提供循证医学证据。共六十二页过度限盐(10g，北方人群甚至15 g，远高于WHO标准，加之我国人群钾摄入量较低，因此钠钾比例严重失衡的状况多见。此外，由

16、于受到口味及烹饪方式的影响，要求我国人群达到5 gd 的WHO限盐标准较不现实，缺乏可操作性。 因此，目前我们建议通过调整部分烹饪及进食方式(餐时加盐，减少腌制食品的摄入，进食含钾较多的盐等)，将每日人均盐摄入量减少13。尽管调整后的盐摄人量仍与WHO标准有差距，但这部分减少的盐摄入量必将对心血管系统产生有益作用。共六十二页 高血压传统的慢性疾病，盐常用调味品，两者联合却化身为“两个无声的杀手”，严重危害人类心血管健康，已成为重要的公共卫生问题之一(图12) 。 以不合理膳食为代表的部分高血压危险因素是可以改变的，通过干预这部分因素可达到预防(yfng)高血压的目的。 高盐饮食是日常生活中普遍

17、存在的问题，在我国人群中尤为突出(图3)。 1988年发表的一项国际多中心研究显示：我国北方人群的24小时尿钠排泄率是巴西人群的1210倍(242mmol24h对0.2mmol24h)，占52个观察人群之首。该研究还首次在较大样本量、多人群中证实，钠盐摄入量是决定血压水平的最重要因素。共六十二页共六十二页 限盐的益处 2002年发表的一项荟萃分析显示，适度限盐(低于 6gd) 4周以上，可显著降低高血压及非高血压人群的24小时尿钠水平(分别为9.5 g对5.1 g，9.1 g对4.8 g)及收缩压水平(分别为4.96 mmHg及2.03 mmHg)。该荟萃分析还发现，高血压人群限盐可分别减少卒

18、中及冠心病死亡事件(shjin)14及9，而非高血压人群通过长期适度限盐可将卒中及冠心病死亡事件分别减少6及4。 世界卫生组织(WHO)发表的心血管危险因素评估及处理指南强烈建议，所有个体应将日常盐摄入量至少减少13，在可能的晴况下，应达到小于5gd的标准。共六十二页 大量(dling)证据表明，盐与高血压密切相关，若饮食中氯化钠摄入量超过50100mmo1d，高血压发病率增高；钠摄入量每增加100mmo1d，收缩压和舒张压分别增高2.3mmHg和15mmHg。 因此，限制盐摄入被各种高血压防治指南列为非药物治疗的重要项目，使用利尿剂促进钠排出亦是高血压药物治疗的重要方法之一。 但是，不同个体

19、的血压对盐摄入的反应敏感性不同。由高盐摄入引起的血压显著升高被称为盐敏感性高血压，目前尚无统一的诊断标准。这种血压对盐的敏感性部分与遗传因素有关，也与老龄、肥胖或糖尿病有关，其中尤以与肾功能的关系密切。共六十二页 高盐摄入促进肾脏损伤恶化 盐与尿蛋白排泄 临床上已有研究(ynji)直接证实，高盐会导致尿蛋白排泄增多。一项对高血压患者的研究显示，对于盐敏感者，盐摄入量增至100-200mmold，24小时尿蛋白排泄量显著增加60.5mg，且盐诱导的尿蛋白排泄增加与收缩压改变正相关。 另有研究显示，低盐可减少尿蛋白排泄。一项对接受长效CCB降压治疗的2型糖尿病患者的研究显示，当钠盐摄入量为250m

20、mold时，不论患者使用哪种CCB，尿白蛋白排泄率均未降低。但当钠盐摄人量降至50mmold时，地尔硫卓可降低尿白蛋白排泄率。 盐摄入量还会影响ACEl的降尿蛋白效果。共六十二页 盐促进肾脏疾病进展的可能机制 高盐促进肾病进展的机制可分为血压依赖性和非血压依赖性(图2)。前者与高盐导致的血压升高有关，而血压升高可能与容量增加、盐敏感性、高盐直接导致的血管内皮损伤等相关。 非血压依赖机制包括氧化应激与转化生长因子(TGF- )表达上调。动物试验显示，与低盐饮食相比，高盐使肾皮质氧自由基的产生(chnshng)增加，NAD(P)H氧化酶的表达及活性提高，超氧化物歧化酶(SOD)表达降低。而氧化应激

21、是肾功能不全进展的重要机制之一。 高盐摄入还会减弱ACEI或ARB的降压、降尿蛋白作用，影响肾病治疗。共六十二页共六十二页 控制盐摄入防治慢性肾脏疾病 对于高血压的防治，目前多推荐每日氯化钠摄入量不超过100mmol(56g)，但对于慢性肾脏病的防治，限盐标准尚无定论。 慢性肾脏病患者高血压患病率超过50，且很可能存在盐敏感素质，所以对于大部分患者，每日盐摄入量至少不应超过以上标准。对于不伴高血压的患者，盐摄入量也应以不增加患者容量(rngling)负荷为标准。 容量负荷是否增加，除通过临床评估外，测定心房利钠肽、脑钠肽等可能有助于提高诊断敏感性。 利尿剂虽能帮助排出体内钠盐，但使用利尿剂排钠

22、并不等同于限制钠盐摄入。共六十二页 高钠和低钾摄入 膳食高钠和低钾是目前公认的高血压危险因素。 一项国际、多中心研究表明：膳食钠摄入量由每日170mmol(即3910mg钠离子，约10 g钠盐)降至70mmol(即1610mg钠离子，约4g钠盐)，收缩压平均降低2.2 mmHg；钾摄入量自每日55mmol(即2145mg钾)增5570mmol(即2730mg钾)，收缩压平均降低0.7mmHg。膳食钠钾比值从3.1降至1.0，收缩压降低34mmHg。 我国的14组人群对比研究也显示：平均每日钠盐摄入量增加2g，收缩压和舒张压均值分别(fnbi)增高2mmHg和1.2mmHg；人群膳食钠钾比值每增

23、加1，收缩压和舒张压均值分别增高2.9mmHg和1.6mmHg。 上述研究均提示，膳食钠、钾含量及钠钾比值与血压密切相关。共六十二页 低钙摄入 大量流行病学研究表明，膳食钙摄入量和血压呈负相关。很多高血压患者的膳食呈“高钠低钙”特点。 有学者根据美国第三次国家健康和营养调查(dio ch)研究的数据对17030例20岁以上人群进行了分析，结果发现，钙摄入量与年龄相关性收缩期高血压呈负相关(P0.01)。钙摄入量1200mgd的人群收缩压上升最慢。 研究者分析，如果普通人群的钙摄入量达1200mg d以上，老年人单纯收缩期高血压发病率将有可能明显下降。共六十二页 长期持续饮酒 现已明确，乙醇是高

24、血压的独立危险(wixin)因子。 国外研究显示，持续过度饮酒(每日饮酒量30g酒精，相当于1两以上白酒)比不饮酒者的高血压发病风险增加40。 INTERSALT研究结果表明，男性人群中，每日饮酒300499 m1(相当于55度白酒75-125m1)者的收缩压和舒张压较不饮酒者分别增高4.6mmHg和3.0mmHg。 同时，持续过量饮酒还会影响高血医的正规治疗。 控制总能量摄入达到并维持理想体重 对于超重和肥胖的高血压患者，有效减轻体重对控制血压明确有益。 大规模人群研究显示，超重和肥胖的高血压患者体重减轻4.5kg，即使尚未达到理想体重，血压仍可显著降低。 共六十二页 推荐低钠高钾膳食 WH

25、O推荐健康人每日钠盐摄入总量不超过6g，非高 血压糖尿病患者不超过5g,高血压患者不超过3g，糖尿病 合并高血压患者不超过2g,还应特别注意减少食物和调味品(如咸菜、味精等)中的钠离子摄入。同时注意增加钾离子摄入，每日摄入量应达90mmol(3.5g钾)。为此，应增加高钾食物摄入，如蔬菜(shci)、水果、土豆和蘑菇等。 增加膳食钙摄入 我国居民膳食钙摄入状况不尽如人意。2004年公布的第四次全国营养调查显示，人均膳食钙摄入量为390.6mgd，远低于我国营养学会制定的钙推荐量标准。 高血压患者补钙的简单、安全、有效方法是，选择适宜的高钙食物，特别是保证奶类及其制品的摄入。高血压患者有必要每日

26、饮用250-500m1牛奶。部分患者还需注意补充钙片。共六十二页 控制膳食脂肪类型和摄入量 来自动物性食物的饱和脂肪和胆固醇是导致高血压患者脂代谢异常的明确膳食危险因素，需严格限制。饱和脂肪主要存在于肥肉中，肥肉的脂肪含量高达90以上。富含胆固醇的食物主要有动物内脏、肥肉、蟹黄、鱼子、蛋黄等。高血压患者每日烹调油用量为25g(相当于2.5汤匙)，可选用橄榄油等富含单不饱和脂肪酸的植物油。 同时，应注意减少反式脂肪酸摄入。反式脂肪酸来自植物油氢化。大量研究证实，反式脂肪酸在升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)方面与饱和脂肪的作用很相似。 反式脂肪酸主要来源于

27、含人造奶油的食品，包括(boku)各类西式糕点、巧克力派、咖啡伴侣、速食食品等。共六十二页 限制饮酒 目前，美国建议高血压人群、女性、低体重及对乙醇敏感者的每日乙醇摄入量限制在1个乙醇单位以内。1个乙醇单位为12g乙醇，相当于270ml啤酒或100ml葡萄酒或30ml 40度白酒。 控制(kngzh)高血压膳食 为富含水果、蔬菜、低脂乳类和全谷类的平衡膳食， 特点为: 4低：低钠、低能量、低饱和脂肪酸、低胆固醇。 5高：高维生素、高膳食纤维、高钙、高钾、 高镁。 共六十二页 2005年，对459例轻度高血压患者为期8周的多中心研究显示，控制高血压膳食可使收缩压和舒张压均值分别下降11.4 mm

28、Hg和5.5mmHg，几乎与单纯药物治疗相似。为此被列为美国膳食指南的范例之一。 减重的根本原则是： 寻求体内能量的“负平衡”状态(zhungti)，即一方面通过低能量(每公斤体重给予2025 Kcal能量)平衡膳食，减少高糖和高脂肪食物摄入，降低能量摄入，另一方面通过适当的有氧锻炼增加能量消耗。共六十二页病案(bng n)分析病案1：高盐饮食降低抗高血压药的作用，降压难奏效一位48岁的农妇患高血压3年，总是感觉头昏、心累。体形较肥胖，身高153厘米，体重57千克，按简易计算法：标准体重为身高153-105=48千克，超重(cho zhng)9千克。服用吲达帕胺片(寿比山)降压1天1片已1年，

29、但血压仍高。来就诊的那天早晨没有服药，血压值为170/96毫米汞柱。共六十二页用寿比山降压应该是有效(yuxio)的，为什么她的血压仍然居高不下呢?询问她的饮食习惯，答：“顿顿吃泡咸菜，自己泡的青菜头、蒜苔、黄瓜。嘴巴淡，吃了泡咸菜，可以多吃两口饭，离了泡咸菜就不想吃饭了。”又说：“一顿吃一盘，一天三盘，一顿一家人要吃半斤到一斤泡咸菜。”血压为什么降不下来，是因为泡咸菜中盐的含量过高，每天Na+的摄入量过多，抵消了降压药的作用。后来，嘱咐其减少含盐食物的摄入量，血压逐渐降至正常。共六十二页分析：1.高盐饮食可以使血压升高，并且使降压药物疗效减低。2.高血压患者应吃低盐饮食，每天应少于6克。凡是含盐多的食物都不要吃，比如：泡咸菜、豆瓣酱、豆腐乳、酱腊肉、卤菜卤肉、盐腌食品等。菜和汤里也要少放盐、味精和酱油。低盐饮食是高血压十分重要的基础治疗。如果不注意(zh y)，就要白花许多医药费。据研究报告，高血压患者的味觉神经由于退行性变而觉饮食无味，大多喜欢吃咸的食物，因此要加强对患者的健康教育。共六十二页病案2：高血压病的治疗应联合用药 患者(hunzh)男性，51岁，外企职员。发现高血压5年，最高血压180/120 mmHg，就诊时正在服用复方降压片2片，一天三次； 血压忽高忽低，在160-150/100-90 mm