肺癌治疗指南不同基因突变对应的靶向药

1、肺癌治疗指南不同基因突变对应的靶向药目 录CONTENTS1靶向疗法简析What is targeted therapy?2常见突变的对靶药物Corresponding drugs for different types of gene mutations3药物副作用及耐药性建议Drug side effects and drug resistance4结束语Thank youPART ONE靶向疗法简析What is targeted therapy?标准定义治疗原理治疗方式在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。设计相

2、应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会涉及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹。基因对标靶向治疗瞄准癌细胞失控的原因基因突变；针对这类变异的基因来设计相应治疗药物，从而到达抑制肿瘤开展的目的。本质而言，所有癌症均源自驱动基因突变 。每个人体内都有原癌基因和抑癌基因。正常状态下，原癌基因和抑癌基因维持着平衡。当基因发生突变，原癌基因、抑癌基因失衡，导致细胞癌变。原癌基因主管细胞分裂、增殖。抑癌基因管束原癌基因过度分裂、增殖。治疗要点检测指导靶向药物治疗的基因突变。满足患者用药诊断需求，费用相对较低目的是为了治疗，仅检测指

3、导靶向药物治疗的基因突变针对性检测同时检测几十甚至上百个癌症相关的基因突变。满足患者高端诊断需求，费用相对昂贵。全面检测，包括非指导靶向药物的对标基因。全面性检测精准锁定目标基因检测治疗准备基因检测可以发现癌细胞的基因突变；通过对突变类型的分析，确定是否存在可供准确打击的靶位点；提高靶向治疗有效性。治疗辩证根据 肺癌驱动基因突变进展的分子分型，可以更多地帮助患者针对性地选择治疗方案，实现精准治疗。靶向药物的反响千差万别，其本质上是由于导致肺癌的驱动基因突变是不同的；针对不同的基因突变应区别用药；即使是一样的肺癌类型，也需要根据基因检测结果使用不同的靶向药物进展治疗。同癌异治病理学分类是治疗根底

4、突变基因分型是治疗关键有效性确定检查CEA(肺癌等)或AFP(肝癌)或其他肿瘤标志。治疗前治疗中其他判断治疗20天或30天后，再检查CEA(或其他肿瘤指标)，以明确治疗效果。指标明显降那么有效；明显升那么无效，不升不降、小升小降那么为有效但作用微弱。如果肿瘤标志物不敏感(从来都正常)，那么需要根据患者病症来初步判断；临床上，还需要影像学检查进一步确认。PART TWO常见突变的对靶药物Corresponding drugs for different types of gene mutations突变基因VS对靶药物一罕见突变19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G

5、719X，S768I等。这些突变位点适合第二代靶向药物阿法替尼，但副作用较大。常用靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼突变位置90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。脑转移建议脑转移的EGFR患者，使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有吉非替尼、厄洛替尼，达克替尼（PF299804）、AZD3759等。1EGFR突变概率EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率。突

6、变基因VS对靶药物一-1EGFR权威指南推荐“吉非替尼用于EGFR基因突变肺癌患者一线治疗伊瑞可吉非替尼片突变基因VS对靶药物一-22021.02 药学研究2021.05 申报临床2021.12 完成BE实验2021.12 首批通过一致性评价2021.12 伊瑞可上市2021.10 通过数据核查2021.12 调研立项2021.01 申报生产六载磨砺，中国人有了自己的吉非替尼！突变基因VS对靶药物一-3源自海外生根华夏一样的配方同样的优秀本品适用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。不推荐本品用于EGFR野生型非

7、小细胞肺癌患者。适应症250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。如有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中，饮下药液。用法用量突变基因VS对靶药物一-4药学等同伊瑞可的片芯处方组成、制备工艺、晶形、粒度分布与原研完全一样成分作用原研品伊瑞可片芯组成主药吉非替尼吉非替尼填充剂一水乳糖一水乳糖填充剂微晶纤维素微晶纤维素崩解剂交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠粘合剂聚维酮聚维酮增溶剂十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠润滑剂硬脂酸镁硬脂酸镁溶剂纯化水纯化水图1：伊瑞可电镜扫描图片图2：易瑞沙电

8、镜扫描图片突变基因VS对靶药物一-5溶出度%时间（min）时间（min）溶出度%溶出度%时间（min）关键项目限度易瑞沙伊瑞可批号/GF592C1B1109001C1B1109002C1B1109003性状褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片含量95.0%-105.0%96.3%100.4%101.3%102.3%有关物质杂质DY0.2%0.05%0.05%0.05%0.05%单个杂质0.2%0.05%0.05%0.05%0.05%总杂质0.4%0.05%0.05%0.05%0.05%溶出度45分钟取样，85%88%88%94%92%药学等同伊瑞可与原研品体外溶出、关键

9、工程检测数据均表现一致突变基因VS对靶药物一-6生物等效BE三次等效性实验，均一次通过项目概况注册国试验时间试验单位试验地点研究结论第一次中国2013.11-12中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构湖南 等效（图1、2）第二次欧洲2016.05-10加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效（图3）第三次美国2017.07-11加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效（图4、5）国内注册空腹/餐后一致欧盟注册空腹一致美国注册空腹/餐后一致突变基因VS对靶药物一-72021年12月，首批通过国家仿制药一致性评价常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Al

10、ectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。第一代靶向药是克唑替尼，具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。克唑替尼耐药后可使用第二代ALK抑制剂，色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼。ALK的第三代靶向药物是PF-06463922，可抑制克唑替尼耐药位点，靶向ALK和ROS1。在入脑能力方面，艾乐替尼的入脑效果较强；研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。2ALK融合突变基因VS对靶药物二常用靶向药C

11、rizotinib克唑替尼ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌；ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，约有72%的患者响应，中位PFS为个月。克唑替尼可同时针对ROS1和ALK两种基因的靶向治疗药物。但ROS1突变的患者使用克唑替尼也会耐药。3ROS1突变突变基因VS对靶药物三突变基因VS对靶药物四4KRAS突变KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率5%。目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK

12、162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。D但目前这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。无常用对应靶向药治疗思路打击KRAS基因下游的MEK靶点。突变基因VS对靶药物五5VEGF/VEGFR-2常用靶向药VEGF贝伐单抗/VEGFR-2雷莫芦单抗雷莫芦单抗IMC-1121B，LY3009806可与 VEGFR-2 特异性结合，亲和力高。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。贝伐单抗：血管内皮生长因子VEGF在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数肺癌肿瘤组织中，VEGF表达高于其他正常组织。贝伐单抗与标准标准化疗方案联合，常用

13、一线治疗非小细胞肺腺癌患者。（6）c-MET扩增常用靶向药Crizotinib（克唑替尼）c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%；c-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，患者可以尝试使用克唑替尼。（7）BRAF突变常用靶向药Dabrafenib（达拉非尼）肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。BRAF基因突变的肺癌患者对达拉非尼较为敏感，客观响应率42%，中位PFS7.2个月。（8）HER2常用靶向药BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）/赫赛汀：Trastuzumab（曲妥珠单抗）突

14、变基因VS对靶药物六PART THREE药物副作用及耐药性建议Drug side effects and drug resistance靶向疗法副作用靶向药物针对癌细胞内部发挥作用，对周围正常的组织和器官影响都较小，或是直接不影响，相比于一般的化疗药物，副作用更低。常见的靶向疗法副作用多见于以下几类最常见：胃肠道反响。 如腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、消化不良等。较常见：皮肤反响。 皮疹、痤疮、皮肤枯燥、瘙痒、肿胀、过敏等。较少见：脏器反响。 肝肾损伤、静脉动脉异常、心动过缓或过速等。副作用应对建议较轻较重严重副作用较轻微时，建议患者忍耐；调理饮食，有皮肤反应的患者可局部使用外用药物缓解。主张忍

15、耐副作用较重时，可暂停用药；暂停时间以不超过药物暂停期为准，症状缓解后，继续用药。短暂停药副作用极为严重时，建议停药，针对副作用症状治疗，缓解后继续服药；必要时，可在医生指导下减量服用。停药治疗靶向疗法耐药性为什么会耐药？耐药又称抗药性，指恶性肿瘤细胞对于治疗药物作用的耐受性。靶向药耐药性一旦产生，其药物的作用就明显下降，如果再继续服用，对治疗病情无任何好处，还会增加药物治疗的副作用。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。耐药性应对建议缓慢耐药：即肿瘤体积未见减小，肿瘤标志物略有增高。此时只要定期观察，继续服药即可。局部耐药：即原发灶控制很好，还有缩小迹象，但是远端发生转移，如骨转移，脑转移等，这时靶向药还是继续有效，只需要对局部病症进展治疗。爆发性耐