NSAIDs在风湿性疾病中的科学应用

1、NSAIDs在风湿性疾病中的科学应用人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二。 急性和慢性炎性关节炎 软组织风湿病 运动损伤 癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯 拔牙，骨科手术后镇痛 其他痛：痛经 解热 预防血栓 抑制肠道肿瘤 可能降低老年性痴呆的发生NSAIDs的适应证类风湿关节炎强直性脊柱炎骨关节炎痛风关节炎反应性关节炎赖特综合征银屑病关节炎炎性肠病性关节炎成人STIL

2、L病幼年型关节炎继发于其他结缔组织病的关节疾病NSAIDs在风湿病中的临床应用水杨酸类发现-早期历史公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛1838年，水杨酸首次从植物中提取出来希波克拉底1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸发现-水杨酸不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床1953年，乙酰水杨酸被合成Felix HoffmannNSAIDs百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题塞来昔布在中国获得1960-1998年全球第一个选择性COX-2抑制剂- 塞来昔布，获FDA批准在美国上市多种NS

3、AIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2第一个NSAIDs阿司匹林诞生1.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.NSAIDs分类 酸性 羧酸 水杨酸 (阿司匹林) 丙酸 (布洛芬 洛索洛芬) 乙酸 (双氯芬酸) 吡喃羧酸 (依托度酸) 邻氨基苯甲酸 (依托芬那酯)烯醇酸 美洛昔康磺酰苯胺尼美舒利 非酸性萘基烷酮萘丁美酮 昔布类塞来昔布罗非昔布NSAIDs分类COX-2抑制剂传统NSAIDs 昔布类 塞来昔布（西乐葆）水杨酸类阿司匹林 苯胺类（泰诺林百服宁) 非那

4、西林 有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力） 昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙酸 奈普生布洛芬（芬必得）双氯芬酸（扶他林）COX-2抑制剂于99年后应用于临床COX-2抑制剂：选择性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂Platelet aggregationCytoprotectionPain and inflammationTxA2AA血小板聚集减少细胞保护作用减少疼痛和炎症减少PGI2PGE2PGH2PGH2AA磷脂类PGH2磷脂类磷脂类AA血小板发炎滑膜消化道黏膜COX-2COX-2COX-2COX-1COX-1COX-

5、1COX-1COX-1PGI2PGE2细胞膜凝血合酶前列环素合酶前列腺素异构酶前列环素合酶前列腺素异构酶非选择性 NSAIDs作用机制COX-1 /COX-2 调节血小板聚集、消化道保护和致滑膜炎症血小板聚集细胞保护作用疼痛和炎症凝血合酶TxA2AA前列腺素异构酶PGI2PGE2前列环素合酶PGH2PGH2AA磷脂类PGH2磷脂类磷脂类AA血小板滑膜炎症消化道黏膜COX-2COX-2COX-2COX-1COX-1COX-1COX-1COX-1PGI2PGE2细胞膜前列环素合酶前列腺素异构酶抗炎药的半衰期通用名半衰期(hrs)次/日乙酰水杨酸0.23-4布洛芬23-4洛索洛芬1.23双氯芬酸 1

6、-23吲哚美辛4.73依托度酸7.31-2塞来昔布11 2 萘普生142舒林酸142美洛昔康201萘丁美酮261吡罗昔康571NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！NSAIDs常见副作用胃肠道不适：溃疡和不耐受肾脏损害：间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能异常抑制血小板凝集中枢神经系统症状：头晕、头痛肝功能损害:肝酶增高、黄疸,急性中毒性肝炎水钠潴留:出现浮肿、高血压其他：白细胞减少、骨髓抑制、耳鸣、听力下降、眼球震颤NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃

7、肠损伤，其中包括穿孔、狭窄、出血等。美国FDA估计每年有2%4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因此而死亡美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500死亡人数Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。子宫颈肿瘤哮喘恶 性黑素瘤NSAIDs胃肠道损伤白血病糖尿病AIDS阿司匹林 (57)酮洛芬 (59)依托度酸 (25)氟

8、比洛芬 (35)吡罗昔康 (226)吲哚美辛 (180)布洛芬 (173)舒林酸 (43)萘普生 (247)双氯酚酸 (461)非诺洛芬 (41)1 NSAID (170)其它 (109)010203040506070含病变病人的百分比溃疡糜烂 61.4%Geis, et al, J Rheumatol 18 (suppl 28): 11-14, 1991.52.0%61.0%45.7%48.6%50.0%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%31.4%NSAIDs导致胃损伤的发病率近年撤市的NSAIDs1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、198

9、3年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。其他药物发展史上是极为罕见的。NSAIDs的选择药物的特性： 药物的功效，耐受性，安全性，剂量，方便性，依从性，药物类型，价格用药者特点： 个性差异，疾病种类，症状类型，年龄，有否伴其他病，有否合并用药，是否妊娠，是否过敏等。NICE指南推荐的NSAID用药策略英国临床优化研究所(NICE)建

10、议不要优选选择性COX-2抑制剂,在权衡利益与风险后,须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂是否有胃肠道危险因素是否有胃肠道危险因素是否有心血管危险因素使用非选择性NSAIDs（如乐松）优先使用非选择性NSAIDs（如乐松）避免使用选择性COX-2抑制剂使用非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂（GPA）或选择性COX-2抑制剂单独使用NSAIDs需慎重且选择性COX-2抑制剂不能先于非选 择性NSAIDs使用是否有心血管危险因素XXX中国医学论坛报2007年2月27日第E07 版减少NSAIDs危险性的规则 正确诊断,严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用，避免不必要的大剂量长期应用

11、。 充分了解所用药物的特性，因人而异 不同时用二种以上NSAIDs 有用NSAIDs的危险因素时应权衡利弊，谨慎选择 注意药物间的相互作用 同时服用米索前列醇、质子泵阻断剂、组胺受体阻断剂，可减少胃溃疡、十二指肠溃疡的发生率 密切随访NSAIDs安全合理用药对策年龄大于65岁，既往有溃疡、高血压、肝硬化、肾功能不全、高血钾、高血钠等患者尽量避免使用NSAIDs。避免大剂量、长期、重复用药。选用不良反应小的品种及剂型。如用胃粘膜保护剂，如奥美拉唑40mg，qd共8周，可使NSAIDs引起的胃溃疡愈合率达95%，或用雷尼替丁150mgbid，愈合率达53%与NSAIDs发生不良相互作用的药物避免合

12、用，如-受体阻断剂，利尿药，ACE抑制剂，钙拮抗剂，抗凝药，降糖药，甲氨蝶啶，氨基糖苷类均不应与之同用 对执业医师的推荐为缓解关节炎疼痛医患同意用一种NSAIDs时一种效果不好换另一种低毒危险者首选最小有效量价廉药告诉患者所有NSAIDs 都有潜在毒性为护心服Aspirin 者不用S-（选择性）和NS-（非选择性）,提高GI出血，如愿用要加PPI 有CV中高危险正服A者宜选扑热息痛或萘普生服A 防CV 而须治关节炎者不连用布洛芬有GI 出血危险而须NSAIDs治关节炎者应并用PPI 肾功不全不用S- 和NS-N 肝损者慎用任何NSAIDs用抗凝剂或血小板低者不用NS- If a patient

13、 and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief and the patient is at low risk for toxicity, then the lowest effective dose of the least expensive agent should be considered first line. If a patient and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief, and the patient h

14、as risk factors for GI bleeding, then the patient should be treated concomitantly with either misoprostol or a PPI. These agents will reduce the risk of GI bleeding.建议疗效/有效性医患双方同意使用NSAID缓解关节炎疼痛而且患者对药物的毒性风险较低应首选最便宜药物并给予最低有效剂量低剂量的NSAIDs比高剂量安全性高如果不考虑药物明显的毒性作用，目前尚无令人信服的数据支持首选药物的倾向性。建议服用阿司匹林者尽量避免用NSAIDs如

15、果患者为获取心血管保护作用而服用阿司匹林，应避免再使用选择性和非选择性NSAIDs，因为这种联合用药会增加胃肠道出血的风险如果患者知晓风险后仍打算使用NSAIDs则应加用质子泵抑制剂或米索前列醇建议避免对有心血管风险的患者应用布洛芬如果患者正在服用小剂量阿司匹林以保护心脏，则应避免继续使用布洛芬因为阿司匹林与布洛芬的潜在相互作用会降低其心脏保护作用可能对其他非选择性NSAIDs也是如此，但缺乏足够的数据来评估相互作用建议对胃肠道进行保护如果患者有胃肠道出血的风险，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂治疗建议对肾功能不全者的建议如果患者有肾功能不全，则应避免使用 任何选择性和非选择性NSAIDs建议保

16、护肝脏如果患者肝功能受损，则应仔细考虑使用选择性和非选择性NSAID的风险尽管NSAIDs导致的严重肝毒性罕见，但NSAIDs与肝功能异常有关有肝脏疾病的患者应避免使用双氯芬酸建议避免联合抗凝如果患者使用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝治疗，或患有血小板减少症，由于非选择性NSAIDs会增加出血的风险，因此应避免使用。商 品 名 乐 松 (LOXONIN)通 用 名 洛索洛芬钠类 别 NSAIDs淡粉红色片剂，药片的一侧刻有分隔线识别编码：SANKYO 157乐松（洛索洛芬钠）洛索洛芬（Loxoprofen) 1976年日本三共合成 ns-NSAID 前体药 强PG 抑制剂 半衰期短 作用

17、迅速 GI反应少乐松产品特性4S + 2BCOX1，COX2平衡抑制剂 Balance镇痛抗炎解热，作用均衡 Balance特 点益 处更快（Speedy）15分钟起效同类产品中起效最快的NSAID提供医生一个快速起效药物给病人，帮助医生树立良好的威信更强（Strong）卓越的临床疗效，总改善率81.3%提高患者生活质量，享受快乐和轻松的生活更安全（Safe） 前体药物，胃肠道副作用少平衡抑制COX-1、COX-2，心血管副作用少总不良反应发生率3.03%让医生手上有一个可放心处方的武器，减少后续诊疗成本适应症多，用途广(Spread) 治疗多种疾病乐松的作用机理病因洛索洛芬前体药物trans

18、 -OH体(SRS配位)(洛索洛芬活性代謝物)细胞膜磷脂质花生四烯酸前列腺素磷脂酶A2疼痛炎症发热环氧化酶肝作用于环氧化酶，抑制前列腺素的生物合成，发挥镇痛，抗炎和解热作用。临床副作用发生率仅3研究例数13, 486 副作用发生例数409例(532件) 副作用发生率%主要副作用的种类 件数 频度(%) 主要副作用的种类 件数 频度(%) 胃、腹部不适感 66 0.49 困 倦 胃 痛 53 0.39 头痛、头重 食欲不振 14 0.10 皮 疹 等 恶心、嗳气、呕吐 37 0.27 荨 麻 疹 腹 痛 12 0.09 搔 痒 感 腹泻、软便 15 0.11 心 血 管 心悸、心慌 便 秘 8 0.06 其 他 浮 肿 烧 心 胃下坠、胃刺穿感 胃、腹部胀满感 口 腔 炎 胃溃疡、出血性胃溃疡 9 皮 肤临床检查值异常GOT上升 16件 BUN上升 5件GPT上升 17件 肌酸酐上升 2件ALp上升 2件 嗜酸粒细胞增多 2件消化道中