糖尿病肾病理论与实践课件

1、糖尿病肾病理论与实践复旦大学附属华山医院肾脏科 林善锬DN病程的特奌功能障碍很早己有临床表现时病变己重早期肾脏损标记不被一般人重视 (MA)心血管併发症在肾损的同时存在DN时的高灌注出现很早 特别是I DN病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球内跨毛细血管压力即可过高DN高灌注原因血管活性物质对入球小动脉扩張作用 ANP PG IGF 生长激素等致密斑负反馈机制失常肾间质压力改变影响压力排钠关系肾小球内跨毛细血管压力过高的后果毛细血管内膜压力引导性损害系膜细胞上皮足突细胞内AngII表达过多作用於肾小球内各组织导致病理后果上皮足突细胞上AngII受体上调致使

2、足突细胞脱落、旦白尿形成压力刺激可以使系膜细胞产生AngII局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球 肾小球细胞内皮素 细胞外基质金属蛋白酶 巨噬细胞生长因子 纤维细胞 肾小球毛细血管 单核细胞 血管紧张素IAng II血管紧张素II Kidney International 65(1),30-39.压力刺激可以使AT1R在足突细胞上表达过多AII 通过NFkB对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝动脉粥样硬化病变发展G血管紧张素可以使肾小球内皮细胞胞漿骨架结构异常从而影响选择滤过功能旦白尿旦白尿小管重吸收诱致小管间质病变肾病进展肾衰旦白在肾小管重吸收所啟动的基因NFB相关基

3、因 ET MCP RANTESGMF相关基因 CD100, OP OXRE相关生长因子相关 EGF BMP VEGF旦白在肾小管重吸收所致后果补体活化啟动局部RAS糖代谢障碍醛糖还元酶通路激活已醣胺生成过多OGT活跃导致PAI-I TGF过多PKC活化AGE形成ROSPKC生长因子细胞因子趋炎性物质单核细胞吸附MCP-1活化CD 11b/18表达造血内皮细胞内皮细胞功能障碍单核细胞黏附ICAM-1 VCAM-1凋亡生长因子细胞因子VSMC收缩增生移动凋亡细胞因子生长因子基质金属蛋白酶脂质氧化ox-LDLLox-1表达凝血PAI-1tPAAT1受体氧化应激斑块形成内皮细胞功能障碍斑块破裂血栓高

4、糖DAGPKCeNOSET-1VEGFTGF-PAI-INFk-BNAD(P)H氧化酶血流异常血管新生通透性改变ECM血管阻塞趋炎性基因表达多种后果胶元FN纤溶ROSRAS系统激活在DN发病中起重要作用早期肾脏异常血流动力学ROS生成PKC兴奋AGE的促氧化作用高糖本身对RAS的兴奋作用RAS兴奋与PKC的激活AT1PLCPIP2DAGPKCPKC糖尿病肾病的发病机制RAS 的激活高血糖多元醇通路非酶糖基化脂质代谢紊乱DN氧化应激损伤DAG-PKC通路Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004高糖可以兴奋RAS Ang与高糖协同作用可能机

5、制协同刺激TGF 产生协同刺激PDGF产生共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶共同诱导细胞外基质的产生共同抑制NO合成酶及cGMP产生共同增加细胞内PKC活性共同促进近端肾小管GluT1表达和活性DN诊断中特别注意的一些问题肾脏异常血流动力学RPF GFR过高对ACEI 或ARB相反反应异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关Diabetes 51:2025-2028.2002提示：1.RAS已兴奋但仍然未能完全克服高RPF 2.过度兴奋的RAS可作用於出球小动脉使GFR过 高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害MA正常DM中发展为MA10-30无蛋白尿20-30MA-蛋白尿23-53必

6、需是单纯白旦白尿不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍合并夜间勺状血压特奌消失N Engl J Med, Vol. 347, No. 11September 12, 2002Difference response to High glucose according to different N/DDiabetes 2993 No 4Difference in hemodynamic response to AngII in different N/DDiabetes 2003 ;4. 354尿中足突细胞排出数目与微量白旦尿发生及程度相平行可以作为推测DN发生与否以及进展予后等重要参考DIABETES

7、, VOL. 51, OCTOBER 2002Podocyte number and AER尿中TGF排泄量可能反映DN活动程度生长发育对DN的影响主要对I型DN较肯定，最近材料提示对II型也有关有关机制GH IGH NOEffect of pubercy and DNDN肾穿刺指征I型DN青春发育前，或无视网膜病变II型DN有高血压，但家族史不明显者尿沉渣显多形性，并多变者DN合并肾病综和症眼底病变不明显者其他可幇助确诊的指标高血压难治且对盐敏感较多蛋白尿但GFR相对下降不够明显肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早合并较明显其他代谢综和症表现（DN）合并典型

8、神经病变，特别是姿位性低血压DN的治疗血糖控制血压控制干预发病机制PKC受体阻滞抗氧化应激ADR阻滞剂AGE干预剂ACEI+ARB降脂饮食控制血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mm Hg)未治疗的高血压IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常伊贝沙坦Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.3545403025

9、20151050对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421P=0.006患者比例 (%)64RENAAL蛋白尿自基线的变化值Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位数变化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL35% Overall ReductionData o

10、n file, MSDP (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)RENAAL首要终点终末期肾病终末期肾病或死亡血肌酐加倍012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件% p=0.006危险性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%01020307627156103474242424242427517146253756969696969

11、69p=0.002危险性下降: 28%PLPLPLData on file, MSDP (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)P (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)P (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.061218243036424854随访时间 (月)60010203040506070伊贝沙坦氨氯地平对照组RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37% P0.001患者比例(%)LIFE:Losartan significantly reduced Primar

12、y EndpointAtenololLosartan1614121086420Proportion of patients with first event (%)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Time (months)Number at riskLosartanAtenolol46054524446043923412424741894112404738971889 90145884494441443494289420541354066399238211854 876Adjusted risk reduction: 13.0%, p=0.021Unadjusted risk reduction: 14.6%, p=0.00913 %(P = 0.021)随访时间(月)Lewis EJ et al. N