苯佐卡因的制备方案

1、苯佐卡因的实验室制备方案探究苯佐卡因(Benzocainum )是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用, 主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽 导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右 即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经 系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市 场前景是广阔的。【苯佐卡因简介】：结构式:大类：麻醉药及辅助药物中文名：苯佐卡因英文名：Benzocaine化学名：4-aminobenzoic acid ester分子式：C19H11NO2分子量

2、：165.19理化性质：白色结品粉末，Tm 8090C无臭，味微苦，后又麻痹感；与光 色变黄。易溶于乙醇，氯仿，乙醚，难溶于水。作用特点及适应症：麻醉作用较普鲁卡因弱。ethylp-nitrobenzoate【合成中间体简介】： 化学名：结构式C9H9NO4195.17分子式分子量理化性质：无色或浅黄色针状品体，Tm57, Tb186.3，易溶于乙醇、乙醚， 不溶于水。苯佐卡因的药理作用：药理作用1 药理毒理 本品局麻作用比普鲁卡因弱，不可作浸润麻醉（不溶于 水），局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度2 %10 %时无 刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5 %或10 %（可卡因

3、成瘾、价贵），局部使用 最大安全量为5g或者20 %溶液25 mL。2 药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导，使味觉变钝，结 构与普鲁卡因相似，因此它吸收缓慢，麻醉作用持久。3药代动力学很少通过正常皮肤吸收,而较快通过粘膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢。用途暂时缓解疼痛和瘙痒皮肤的不适，轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用 制剂被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。 对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的，作为男性 生殖器脱敏剂使射精缓慢。或用作导管和内镜管的麻醉润滑剂。注意事项有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜

4、，6岁小孩慎用。苯佐卡因 可中和磺胺类抗菌药的作用。避免全部制剂对眼睛的接触,当用喷雾剂时，小心不 要吸入雾气，不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中，喷雾剂至少远 离有影响的地区30 cm;苯佐卡因应用前,化学灼伤应被冲洗;在痔制剂使用前，应 先彻底清洁或干燥直肠部位，在早、晚或每次排便后经常使用；制剂应贮藏于 15 C30 。的密闭容器中。【苯佐卡因合成路径】以甲基苯胺为原料，苯佐卡因的合成方法主要有：1.1以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因;1.2先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸，再与无水乙醇在酸性 条件下酯化得苯佐卡因；1.3酯化与还原合并为一步进

5、行；1.4对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯 甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。对以上几种合成路径进行比较：方法1.1所用条件较温和，但反应步骤较多，收率低。方法1.2用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不 溶性沉淀而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸 的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。方法1.3需要用到金属锡，原料昂贵。方法1.4工艺成熟，原料易得，是许多药厂采用的方法。但浓硫酸因具有强氧化性，使副反应较多，后续处理麻烦，产品色泽深，对设备腐蚀严重。上世纪 80年代末，Gedye等用微波辐射加热方

6、法进行有机合成研究，给有机化学研究 带来一片新天地。微波技术用于有机合成反应具有特殊的优越性。它因具有均匀 快速、收率高、产物易分离、污染小或无污染等特点而倍受注重。为此，我们在 方法1.4的基础上合成苯佐卡因，在酯化反应中采用对甲苯磺酸为催化剂，利用 微波辐射技术合成对硝基苯甲酸乙酯。工艺改进后，反应时间大大缩短，相应反 应阶段收率和目标产物收率有所提高。以对硝基甲苯为原料苯佐卡因的合成路径如下：1 以对硝基甲苯为原料，经过氧化、还原和酯化反应，最终得到苯佐卡 因。其制备路线如下:2. 2 以对硝基甲苯为原料，经过氧化、酯化和还原反应，最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:3 以对硝基甲苯为原料

7、，经过氧化、卤化、酯化和还原反应，最终得到 苯佐卡因。其制备路线如下:4 以对硝基甲苯为原料，经过氧化和酯化还原反应，最终得到苯佐卡 因。其制备路线如下：对几种合成路径进行比较：方法1. 1设计较为合理，但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸 的活性低，酯化反应收率低,与方法1. 2相比不是最优的合成路线，故不选用此 制备路线。方法1. 2的制备路线设计合理,反应时间适中，原料易得，收率较好,适合实 验室进行。故选用此制备路线。方法1. 3由于反应步骤多，反应时间长，且有氯化亚飒参与反应，氯化亚飒 对人体有害，在空气中就可分解成二氧化硫和氯化氢，对粘膜有刺激作用，实验后 处理也比较困难，故

8、不选用此制备路线。方法1. 4是对对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因，虽然此法工艺 简单,反应周期短，金属锡价格适宜，产品纯度高，但是不利于学生对多种合成技 术的掌握，且该方法还需要通入干燥的氯化氢气体,实验室难以满足多组试验台 对氯化氢气体的需要，故不选用此制备路线。比较两种原料的制备方法。以对氨基苯甲酸为原料进行的,先进行酰化反应 对氨基进行保护,再进行氧化、水解和酯化反应，该反应路线步骤多,反应时间长, 且最后一步制备苯佐卡因与方法1. 2相比,对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基 苯甲酸的活性低，酯化反应收率低，不是最佳工艺路线,故不选用此路线。【苯佐卡因合成工艺改进】3.实验室选取方法

9、1. 2进行苯佐卡因的制备路线，文献表明，以对硝基甲苯 为原料，通过氧化、酯化和还原反应合成，通.过实验用KMnO4作氧化剂，SnCl4作催化剂， 铁粉（氢气）作还原剂，由对硝基甲苯合成苯佐卡因。文献表明，在优化条件下，苯佐 卡因的收率达70.3%。现详细介绍如下：试剂及规格：对硝基苯甲苯（化学纯，6g,），铁粉（化学纯，15g），冰醋酸（化学纯，）， 95%乙醇（化学纯），KMnO4（化学纯），SnCl4 - 5H2O（化学纯），PtO（化学纯）， 氢氧化钠溶液（15%），碳酸钠溶液（10%），浓硫酸（化学纯），（以上均为市 场常见试剂）。主要试剂及产物的理化性质:对硝基苯甲酸：分子式9H9

10、NO4,分子量195.17,无色或浅黄色针状结晶。熔点57C， 沸点186.3C。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水。对硝基苯甲酸乙酯：分子式9H9NO4，分子量195.17,无色或浅黄色针状结晶。熔 点57 C，沸点186.3C。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水。苯佐卡因：分子式9H9NO4,分子量195.17,无色或浅黄色针状结晶。熔点57C，沸点186.3C。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水。实验步骤：1 对硝基苯甲酸的制备 对硝基甲苯6 g，重格酸钠18 g和水40 ml , 慢慢加入28 ml浓硫酸，于80。反应1. 5小时，冷却全室温，将反应液倾入50 ml 冷水中，抽滤，滤饼用40 ml水洗涤两次。

11、滤饼加入5 %稀硫酸25 ml ,沸水浴上加 热10 min ,冷却后抽滤，滤饼溶于15 %氢氧化钠30 ml ,加热至50 C后，趁热抽滤， 得对硝基苯甲酸 g ,收率% , mpC （文献mp 239241 C）。分析比较:升华法可精制对硝基苯甲酸。2对硝基苯甲酸乙酯的制备将一定量的95%乙醇放到圆底烧杯中，和适量SnCl45H2O混合均匀，加入适量的对硝基苯甲酸，冷凝搅拌一段时间至出现 明显的透明油状物，收回乙醇，剧烈振摇析出晶体。在通过上面方法中相同的处 理过程，得到浅黄色颗粒状固体。得对硝基苯甲酸乙酯 g，收率 %，熔 点: C （文献mp 57 C）。【备选方案】对硝基苯甲酸6 g

12、、无水乙醇25 ml ,浓硫酸3 ml ,加热回流2. 5 h至反应液澄清透明，蒸出部分乙醇，将反应液倒入冰水中，析出白色结品，抽 滤,滤饼用5 %碳酸钠溶液调p H = 7. 58. 0 ,抽滤,得对硝基苯甲酸乙酯 g , 收率_ %，熔点:_ C （文献mp 57 C）。分析比较：选用SnCl45H2O作催化剂廉价易购、易保存、运输，与反应物 分离容易，且对实验设备腐蚀很小；整个工艺简单；收率较高（常用实验室合成 使用硫酸作催化剂收率为31.2%,实验室合成方法改进使用SnCl4 5H2O作催化 剂收率为70.3%）;后处理方便等优点。3 苯佐卡因的制备 铁粉15 g，水50 ml ,95 %乙醇15 ml ,冰醋酸2. 5 ml ,于沸水浴上加热10 min ,然后加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95 %乙醇15 ml , 快速搅拌反应2 h，将10 %碳酸钠溶液35 ml慢慢加入到反应物中，搅拌片刻，趁 热抽滤，滤液冷却后析出结品，抽滤，水洗得对氨基苯甲酸乙酯 g，收率 %。【备选方案】在250 mL催化加氢反应器中加入2 g硝基