艾滋病的抗病毒治疗讲座

1、艾滋病的抗病毒治疗讲座 截止到2007年10月31日，中国累计报告HIV感染者和AIDS患者:223501例 AIDS患者:62838例 死亡人数：22205例 HIV自然史Source: Fauci, A., Pantaleo, D., Stanley S., Weismann, D. Annals of Internal Medicine 124: 6754-3, 1996周年CD4+T淋巴细胞数(cells/mmm3)HIV/RNA Copies /ml血浆1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11120011001000900

2、8007006005004003002001000原发感染急性HIV综合征病毒播散淋巴器官种植无症状HIV感染期全身性症状机会性感染死亡艾滋病分期 一、急性HIV感染 HIV进入机体3-6周后，10-15% 患者发热，关节痛、皮疹、淋巴结肿大，3-12天后症状自行消失。二、无症状感染期（潜伏期）2-10年三、有症状HIV感染多处淋巴结大，可有发热，体重减轻，腹泻、肝脾大、肺炎、复发性带状疱疹等。四、艾滋病（AIDS） WHO临床分期WHO 临床1期无症状WHO 临床2期 轻度疾病WHO 临床 3期中度疾病WHO 临床 4期 严重疾病(艾滋病)体重无体重减轻体重减轻 5-10%体重减轻 10%H

3、IV消耗性综合症症状无症状或只有:持续性全身性淋巴结病唇缘疼痛或破裂 (口角唇炎)瘙痒性皮疹 (脂溢性皮炎或 痒疹)复发的上呼吸道感染如窦炎或耳炎复发的口腔溃疡口腔鹅口疮 毛发样黏膜白斑超过1个月的:-腹泻-阴道念珠菌病-无法解释的发热-最近一年内的肺结核食管鹅口疮1月 单纯疱疹性溃疡 (5x/yr)淋巴瘤Kaposi肉瘤侵袭性脑瘤肺孢子虫肺外结核隐球菌性脑膜炎HIV脑病弓形虫脑病CMV (神经系统损害影响自理能力，不是由其他原因引起，ART治疗后可以改善）CD4淋巴细胞计数带状疱疹结核口腔念珠菌病肺孢子虫肺炎食管念珠菌病带状疱疹弓形体隐球菌 治 疗 高效抗逆转录病毒疗法（鸡尾酒疗法） hig

4、hly active antiretrovirus therapy (HAART) 抑制病毒，增加免疫细胞数量及功能，延长 生命。 不能根除病毒; 毒副作用;病毒耐药发明艾滋病“鸡尾酒疗法”的科学家何大一抗HIV药物的分类逆转录酶抑制剂 NRTI：核苷酸类 -d4T、ddI、3TC、AZT、ABC NNRTI：非核苷酸类 -NVP、EFV蛋白酶抑制剂(PI)： -IDV、LPV、RTV、SQV、NFV融合阻断剂：T20HIV在CD4细胞内的复制周期国内现有抗逆转录病毒（Antiretrovirus,ARV）药物介绍佳息患药物图片开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机临床分期CD4细胞计数（个/mm3

5、）推荐意见急性感染期无论CD4细胞计数为多少建议治疗WHO临床分期I,II期 350/mm3，无论血浆病毒载量的值为多少定期复查，暂不治疗200350/mm3之间出现以下情况之一即进行治疗：1）CD4细胞1年内下降大于30%或CD4细胞数绝对数下降超过100/mm3；2）血浆病毒载量 100，000/mL；3)患者具有治疗意愿，可保证良好依从性开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机临床分期CD4T淋巴细胞计数推荐意见任何分期CD4200/mm3治疗WHO临床分期III期任何CD4T淋巴细胞计数水平建议治疗WHO临床分期IV期任何CD4T淋巴细胞计数水平治疗如果无法检测CD4细胞数并且出现临床症状的时

6、候，淋巴细胞总数1200/mm3 时可以开始ART。在开始进行抗逆转录病毒治疗前，如果病人存在严重的机会性感染，应控制感染后，再开始治疗。抗逆转录病毒治疗的原则多药联合治疗通过病毒载量和CD4细胞监测疾病进展随意停药或漏服会迅速诱发病毒耐药必须认真考虑药物间的相互作用应该认真监测药物毒副作用常用的组合2种NRTIs+1种NNRTIs2种NRTIs+1种PI3种NRTIs中国ARV治疗项目ARV初期治疗方案首选AZT + 3TC + NVPD4T + 3TC + NVPDDI + 3TC + NVP可替换的AZT + DDI + NVPD4T + DDI + NVP只在没有其他可选方案时使用如果

7、有EFV，并能确保坚持供应，用EFV替代NVP组合一组合二组合四组合三NNRTI可互换，不同用抗HIV治疗的注意事项（1）治疗前签署知情同意书治疗前后应作全面体检了解心、肺、肝、肾功能及血液情况 (红细胞、白细胞、淋巴细胞和血小板计数)有条件者应测CD4、CD8，及血HIV载量 治疗对象的观察项目免疫功能：CD4、CD8血常规：WBC（N、L），RBC，Hb,PLT肾功能：BUN，Cr肝功能：ALT，AST，TBi血淀粉酶：AMY胸片/透视，B超，EKG病毒载量抗HIV治疗的注意事项（1）必须联合治疗否则 HIV可在短期内产生耐药性， 并可对其他ARV耐药（交叉耐药）， 导致抗 HIV治疗无效

8、！ 可能导致HIV的加速传播！抗HIV治疗的注意事项（2）AZT与d4T体外有拮抗作用，不能合用。抗痨药降低 ARV作用，增加肝毒性， 不应同用。一般应先抗痨，后抗HIV。绝 不 能 同 用HIVTB病人的抗病毒治疗CD4计数（个/mm3）治疗意见350抗结核治疗,并继续监测CD4200-350完成结核治疗后再开始抗病毒治疗 200治疗结核两个月后即开始抗病毒治疗不明先抗结核治疗，如出现艾滋病症状，应在治疗结核两个月后开始抗病毒治疗 任意CD4水平 对于肺外结核，如果结核治疗能够耐受（两周至两个月），应立即抗病毒治疗坚持按时足量服药的重要性漏服剂量5%，6个月疗效降低20%漏服剂量5%10%，

9、6个月疗效降低55%漏服剂量30%，6个月疗效降低82%依从性（Compliance with treatment)帮助病人准备开始 ART(1)ART可以挽救病人的生命但是需要得到病人终生接受治疗的承诺。这些药物并不能治愈艾滋病。这些药物也不能防止你将HIV传播给其他人。帮助病人准备开始ART (2)依从性无间断地服用医生所开的ART药物。漏服 药物，可能导致治疗的失败。 如果病人忘记了服药，不要一次服用两次的剂量。患者必须服用足够的剂量。制定一个定期复诊的时间表。告诉病人你的联系方式或有关服药依从性的咨询方法或 努力形成一个支持病人的团体。（Peer support group）如果病人允

10、许，同时培训病人的家庭和朋友有关依从性的问题。核苷类逆转录酶抑制剂的特点通用名齐多夫定zidovudine(AZT,ZDV)剂型100mg胶囊300mg片剂服用方法200mg Tid或300mg BD食物影响进食不影响服药不良反应骨髓抑制：贫血或白细胞减少其它：头痛、失眠、神经衰弱、乳酸性酸中毒和严重肝脂肪变性核苷类逆转录酶抑制剂的特点通用名去羟肌苷didanosine(ddI)剂型25,50,100,150,200mg咀嚼/分散片 100,167,250mg散剂服用方法60kg:200mg Bid(咀嚼片），250mg bid （散剂）或400mg qd（片或胶囊）60kg:125mg bi

11、d （咀嚼片）或167mgbid（散剂） 250mg qd（片或胶囊）食物影响饭前半小时或饭后2小时服，避免过量饮酒不良反应胰腺炎、外周性神经病、恶心、腹泻、乳酸性酸中毒合并肝脂肪变性核苷类逆转录酶抑制剂的特点通用名司他夫定Stavudine (d4T)剂型15，20，30，40mg胶囊服用方法60kg:40mg每日两次25%，应将AZT换成d4T。贫血贫血在HIV/AIDS的患者中很常见,尤其是基线CD4较低的病人。 贫血的常见原因为：HIV，机会性感染，饮食不良和药物贫血的患者可以表现出以下症状：无力，面色苍白，呼气性呼吸困难，头昏眼花，头痛和感觉不适 急性肝炎NVP常见，EFV少见AZT

12、罕见， DDI， D4T 200，则停止ART；当ALT和症状缓解后，再重新开始ALT400或出现黄疸伴淤斑，则停用所有ARV药物所有ART药物停用直至症状缓解永远禁用NVP特殊情况肝病开始抗病毒治疗前检测肝功能如果ALT400，向专家请教如果ALT200，确定增高的原因(HCV， HBV， HAV， TCM)开始ART并监测ALT如不能确定ALT异常原因，暂缓ART治疗肝毒性 和 NVP在下列情况下，应特别小心：CD4计数250的女性和 CD4计数400的男性 发生急性肝坏死和肝衰竭的风险更高严重周围神经病DDI， D4T， 3TC 可以出现疼痛，麻刺感，手或脚麻木；末梢感觉丧失，轻度肌无力

13、和反射消失停用可疑的NRTI，并转换为没有神经毒性的其他NRTIs(如ZDV， ABC)症状通常在2-3周内缓解，但也可以持续较长时间乳酸酸中毒与高乳酸血症及线粒体功能紊乱有关乳酸、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、脂肪酶、淀粉酶均升高可有腹痛，食欲下降，恶心，呕吐，乏力，腹胀，肌痛，感觉异常，呼吸急促，血压治疗：停用NRTIs； 给氧； VitB1，B2 碳酸氢钠+补钾（不可用乳酸钠） 透析严重皮疹 (Stevens-Johnson 综合症)NVP， EFV通常发生在开始治疗后2-4周红斑， 地图样丘疹， 融合的，绝大多数出现在躯体和胳膊上，可以有点痒，可以伴或不伴发热 致命性 Stevens-Joh

14、nson 综合症或中毒性表皮坏死松解症已经有报道，用NVP的患者中03%的个体可以发生严重皮疹 (Stevens-Johnson 综合症) (2)停用所有ARVs直至症状缓解伴有全身症状的皮疹患者，永远停用NVP，如发热， 有黏膜损害的严重皮疹，或Stevens-Johnson 综合症或中毒性表皮坏死松解症一旦皮疹缓解，转换为其他级别的药物 如果皮疹为中度(不是很严重)，没有黏膜或全身症状，在皮疹缓解后，可以考虑在NNRTI类药物间转换 (如将 NVP替换为EFV)HIV相关的形态学改变脂肪重新分布脂肪堆积（脂肪性肥大）颈背部肥大腰围；腰臀比率失调乳房肥大脂肪丢失（脂肪萎缩）面部脂肪丢失手足皮

15、下脂肪丢失临床结果颈痛忧虑：害怕被识别出患有HIVCarr A et al. 9th CROI, Seattle, 2002, abstract 31; others产生耐药性的原因每天产生100 亿个病毒颗粒逆转录过程中错配率非常高第10,000个循环中就会发生一次失误从而每天都会产生各种单一突变，以及许多配对突变所以,单一突变即可诱发耐药性的药物对于如此高速的突变是非常脆弱的 ，如 3TC、NVP、EFV。在ARV治疗中HIV株的选择性耐药没有治疗没有充分抑制的治疗敏感的病毒株高复制能力低耐药的病毒株低复制能力高耐药的病毒株高复制能力Source: Luis Soto防止进展性耐药的重要性

16、当HIV复制被抑制或者病毒载量被减少到不能检测到的水平的情况下，耐药性的产生机率就要小的多解决耐药性的最好办法是预防使依从性和药物水平达到最优化始终坚持按时按量服药不同药物和不同类型药物产生耐药性的时间不同数小时至数天：NNRTIs如NVP数周至数数月；NRTIs及PIs将来：应用耐药性检测换药的指征一、ARV治疗失败： 1）HAART 8周后，病毒载量比原水平降低小于1 log c/ml或HAART 6个月后，血浆中仍可检测出病毒； 2）血浆中病毒载量达到“测不出”的水平后又出现反跳； 3） CD4+ 计数不升高或下降到低于治疗前的水平。 4）患者仍反复出现机会性感染和/或HIV相关性疾病。

17、二、出现ARV药物的严重毒副作用： 如骨髓抑制、胰腺炎、重症皮疹、高脂血症、严重的 肝功能异常等。换药的原则 一、治疗失败的换药原则1）根据耐药试验结果进行分析后，对出现耐药的药物进行更换；2）无法进行耐药试验，在可能的条件下应更换所有的治疗药物。二、因药物毒副作用换药的原则和方案（以我国现有药物为基础）治疗药物主要的毒副作用（换药的原因）可更换的药物AZT骨髓抑制作用、严重的胃肠道反应d4Td4T外周神经炎、胰腺炎AZT脂肪丢失或脂肪重新分布ABCNVP严重的肝损害EFV重症（非致命性的皮疹）EFV致命性的皮疹（高敏反应）IDVEFV中枢神经系统毒性NVP如何停药教育患者在没有咨询医生前不要停用ARVs当停用ARVs时考虑半衰期和耐药性 - EFV和NVP的半衰期是25-55小时 - NRTIs的半衰期是1-7小时当停用包含NVP或EFV的治疗方案前，在停用NRTIs前5-7天停用NNRTI密切监测CD4计数HIV感染导致死亡美国, 1980-2000年1995死亡高峰51，0002000年死亡15，00080,00060,00040,00