生物药剂学教学课件：第十三章 药物动力学在临床药学中的应用

1、第十三章 药物动力学在临床药学中的应用2Main Contents第一节 给药方案设计三、特殊生理和病理状况下的 给药方案调整3（一）肾功能不全患者的给药方案调整1根据肌酐清除率和清除速率调整给药方案2Wagner (瓦格纳)法3Giusti-Hayton (圭斯提-海顿 )法 4Ritschel (里奇 )一点法与重复一点法 （二）肝病患者的给药方案调整三、特殊生理和病理状况下的给药方案调整4（三） 老年人药物动力学的变化（四）孕妇的药物动力学变化（五）小儿的药物动力学三、特殊生理和病理状况下的给药方案调整5肾脏是人体排泄的重要器官，肾功能决定肾脏排泄药物的能力，对于肾功能不全的患者，其肾脏

2、排泄药物能力降低，药物的消除变慢，即药物的消除速率常数k减小，清除率Cl降低，生物半衰期t1/2延长，尤其是肾毒性较大和主要经肾排泄的药物，可能出现毒副反应。因此对于肾功能减退的患者，应进行给药方案调整。（一）肾功能不全患者的给药方案调整61根据肌酐清除率和消除速率常数调整给药方案肌酐是一种内源性物质，几乎全部通过肾排泄消除，全部经过肾小球滤过排出，不被肾小管重吸收和分泌，因此，可用肌酐清除率（CLcr）来表示肾功能。成年男性的CLcr，肾功能正常者为（100120）ml/min，肾功能轻度减退者为（5080）ml/min，肾功能中度减退者可降至（1050）ml/min，肾功能严重减退者10m

3、l/min。 （一）肾功能不全患者的给药方案调整7血清肌酐浓度Cs求算CLcr的公式为：1）男性患者： （Scr单位：mg/dl） 2）女性患者： 表13-2 （p285）（一）肾功能不全患者的给药方案调整8（一）肾功能不全患者的给药方案调整1根据肌酐清除率和速率常数调整给药方案通常药物的肾清除率Clr与肌酐清除率Clcr成正比，当药物主要由肾排泄消除时，可根据CLcr估算药物的消除速率常数k，进而计算调整后的给药剂量或给药间隔时间。药物的总清除率（CL）等于肾清除率（CLr）与非肾清除率（CLnr）之和9第二节 患者的给药方案调整在假设非肾清除与肾功能无关的前提下，由于肾清除率CLr与肌酐清

4、除率CLcr成正比，则肾功能减退患者的药物总清除率CL（d）和消除速率常数k（d）为：A和a为药物的特性常数，CLnr和 knr分别为非肾清除率和非肾消除速率常数。10（一）肾功能不全患者的给药方案调整1) Wagner法 第二节 患者的给药方案调整该法应用Wagner建立的肌酐清除率与肾功能减退患者的药物消除速率常数间的线性关系式，直接从患者的肌酐清除率计算药物消除速率常数（见表13-2）。该法使用方便、准确。11第二节 患者的给药方案调整（一）肾功能不全患者的给药方案调整1) Wagner法 Wagner法的基本公式为：k（r）为患者的消除速率常数，a为药物的非肾消除速率常数，b为比例常数

5、，Clcr为患者的肌酐清除率。13-3412第二节 患者的给药方案调整（一）肾功能不全患者的给药方案调整1）Wagner法 为方便计算，令a=100a, b = 100 b, 13-3413-3413第二节 患者的给药方案调整（一）肾功能不全患者的给药方案调整1）Wagner法 a, b 及100k等值可以查表得知，如P286 表13-3；然后按照式13-34可计算调整后的给药方案。13-3414例10 肌注氨苄西林的剂量为0.5g，每日4次，当患者肌酐清除率为40ml/min时，给药间隔时间应调整为多少？解：查表13-2得氨苄西林的a=8.3, b = 0.45t1/2=1.3h，100k=

6、53h-1100k（d）=8.3+0.4540=26.3 (h-1)答：给药间隔应调整为12小时一次，即由每日4次改为2次。15第二节 患者的给药方案调整（一）肾功能不全患者的给药方案调整2) Giusti-Hayton法 该法用于原形药物肾排泄分数fe已知时调整肾功能减退患者的给药方案。Giusti-Hayton法假定：肾功能减退患者的肾消除速率常数kr（r）可由肾功能减退患者的肌酐清除率CLcr(r)与正常人的肌酐清除率CLcr的比值。16第二节 患者的给药方案调整（一）肾功能不全患者的给药方案调整2）Giusti-Hayton法 13-3613-3517由于患者药物的总消除速率常数k（r

7、）等于肾消除速率常数kr（r）与非肾消除速率常数knr 之和，即假定肾功能减退时非肾消除速率常数不变，则（一）肾功能不全患者的给药方案调整2）Giusti-Hayton法 13-3718两边同时除以正常人的消除速率常数k，得令原形药物肾排泄分数则非肾消除的分数 （一）肾功能不全患者的给药方案调整2）Giusti-Hayton法 19Giusti-Hayton因子 （一）肾功能不全患者的给药方案调整2）Giusti-Hayton法 13-4013-3820（一）肾功能不全患者的给药方案调整2）Giusti-Hayton法 通过肾功能减退患者的肾排泄分数fe与肌酐清除率CLcr(r)计算得到 Gi

8、usti-Hayton因子，调整剂量为： 13-4013-4313-4221（一）肾功能不全患者的给药方案调整2）Giusti-Hayton法 通过肾功能减退患者的肾排泄分数fe与肌酐清除率CLcr(r)计算得到 Giusti-Hayton因子，调整给药间隔为： 13-4013-4513-4422例11 给体重60kg的患者服用某药，每次给药1g，测定消除半衰期为6h，80%的药物以原形从肾排出，一段时间后，发现肌酐清除率下降为40ml/min，应如何调整剂量？（正常人的Clcr=120ml/min）23解:= 0.4671=0.467 (g)答:肌酐清除率下降为40ml/min时，应将剂量调

9、整为0.467g24第二节 患者的给药方案调整（一）肾功能不全患者的给药方案调整2. 根据血药浓度调整给药方案Ritschel一点法与重复一点法 对于许多药物，由于缺少参数，常常无法计算血药浓度，需要多次抽取患者的血样进行测定以求得药物动力学参数，同时不同个体的药物动力学参数存在差异。在临床实际中，希望能通过监测尽量少的血样求取患者的药物动力学参数，并依此设计合理的个体化给药方案。基于此目的，1977年Ritschel提出了一点法，并于1978年对此进行改进获得重复一点法。25（1）Ritschel一点法对患者给予一个试验剂量，然后在药物消除相的某一时间点tx抽取一个血样，分别测定血药浓度Cx

10、和血清肌酐浓度Scr。先用血清肌酐浓度计算患者的肌酐清除率Cl cr(d)，进一步计算患者的消除速率常数k（d） ，再根据Cx和k（d）推算出患者给予该试验剂量后的稳态最小血药浓度，最后根据治疗所需的稳态最小血药浓度计算调整后的剂量。Ritschel一点法的应用条件是，患者表观分布容积V和消除速率常数k，只有一个参数发生变化，而另一个参数不变或变化很小时。26血清肌酐浓度Cs求算CLcr的公式为：1）男性患者： （Cs单位：mg/dl） 2）女性患者： k（d）的求算公式为：13-46F为原形药物肾排泄的分数；Clcr为正常人的肌酐清除率，等于120ml/min；Clcr（d）为由 Scr求得

11、的患者肌酐清除率。27（1）Ritschel一点法多剂量口服给药的稳态最小血药浓度为：由于ka k，在时吸收基本结束，故0，则28单剂量口服给药的血药浓度-时间的关系式为：（1）Ritschel一点法T充分大时，0，则29（1）Ritschel一点法上式为一点法稳态最小血药浓度公式，给药剂量调整： 13-5130患者的表观分布容积或消除速率常数同时发生变化或无法准确测定的情况，可用重复一点法。 （2）重复一点法重复一点法是首先给予第一个试验剂量，在消除相的某一时间点tx1取一个血样测定血药浓度Cx1，然后再给予第二个试验剂量（给药剂量与第一个试验剂量相等），相隔同样时间tx2再取一个血样测定血

12、药浓度Cx2，两次取血时间间隔为（即tx2-tx1=） 31根据实测Cx1 Cx2值，计算K(r)（2）重复一点法根据K(d)值，计算13-5232例12 给予患者某药物0.4mg的试验剂量，10h后测得血药浓度为0.6g/L；间隔24h时给予第二个试验剂量，10h后测得血药浓度为0.9g/L。该药物的有效浓度为1.2g/L，请问该试验剂量能否达到有效浓度；若需调整剂量，应如何调整？（2）重复一点法33解：已知Cx1=0.6g/L，Cx2=0.9g/L，=24h34因此，未达到有效浓度，需调整剂量。答：该试验剂量未达到有效浓度，需调整剂量至0.6mg35第二节 患者的给药方案调整（二）肝功能改

13、变患者的给药方案调整1肝功能改变对药物药动学的影响肝脏是药物生物转化的主要部位，肝脏疾病使生物转化能力下降，代谢产物生成障碍，使药物的消除半衰期延长，导致药物蓄积。 脂肪肝、酒精中毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化等肝脏疾病时P450酶的量和活性降低。而葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性受肝病的影响较小。 36第二节 患者的给药方案调整（二）肝功能改变患者的给药方案调整1肝功能改变对药物药动学的影响主要通过肝脏生物转化消除的药物以及血中游离药物的浓度受肝病影响显著的药物应用于肝病患者时必须调整给药方案。 肝脏可经过多种途径清除药物，不同类型的肝病对药物代谢的影响存在明显差异，因此目前仍无法准确估

14、计肝病患者的药物肝清除率，使患者的剂量调整非常困难。 37表13-3 药物在肝病患者的半衰期改变肝脏疾病清除率减少半衰期延长清除率不变半衰期不变清除率升高半衰期缩短肝硬化氨苄西林、异戊巴比妥、安替比林、地西泮、异烟肼、哌替啶、利多卡因、苯巴比妥、保泰松奥沙西泮、氯霉素、甲苯磺丁脲急性病毒性肝炎安替比林、地西泮、司可巴比妥、哌替啶奥沙西泮、华法林、苯妥英、利多卡因、苯巴比妥、保泰松甲苯磺丁脲慢性活动性肝炎安替比林、地西泮阻塞性黄疸安替比林38对于肝病患者的用药可参考以下经验调整剂量 剂量调整方案适用情况不调整或稍许调整轻度肝病；药物主要由肾排泄，且肾功能正常；肝外代谢药物；短期用药；静脉短期用药

15、及不受酶/血流影响的药物；药物敏感性不变。剂量下调约25%约40%药物通过肝脏消除，肾功能正常；静脉给药，受血流影响，但药物蛋白结合率不变；受酶/血流影，短期口服给药；安全范围较大对药物。剂量下调25%以上药物代谢受肝病影响且长期用药；安全范围小，药物蛋白结合率改变明显；受血流影响且口服给药；药物经肾排泄且严重肾功能不全；肝病所致的对药物敏感性改变。2肝病患者的剂量调整39例13 苯甲异噁唑青霉素的消除半衰期为0.5h，30%的原形药物经肾消除，每天静脉注射5g，若患者肝功能减退50%，则应如何调整剂量？已知t1/2=0.5h，X0=5g解： 由k=ke+kb 以及 ke=0.3k，求得 kb

16、=0.7k，则答：应调整剂量为每天静脉注射3.25g目前国外也使用患者的临床生化指标进行量化，计算Child-Pugh分数，参考表13-6（P291）进行剂量调整402肝病患者的剂量调整临床生化指标1分2分3分肝性脑病（级）无1234腹水无轻度中、重度总胆红素（umol/L）51白蛋白（g/L）3528-3528凝血酶原时间延长（秒）641该标准最早由Child于1964年提出，当时Child将患者5个指标（包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的

17、多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。但由于患者的一般状况项常常不易计分，随后Pugh提出用肝性脑病的有无及其程度代替一般状况，即如今临床常用的Child-Pugh改良分级法。Child-Pugh分级法42Child-Pugh分级法若患者的Child-Pugh分数为5，则肝功能正常Child-Pugh分数为15，则肝功能严重不全。若药物主要经肝脏代谢（占60%及以上），当Child-Pugh分数为89，则剂量减小25%；若Child-Pugh分数10，则剂量减小50%2肝病患者的剂量调整43(三) 老年人药物动力学的变化老年人由于

18、生理功能的退行性改变，药物进入机体后的动力学行为（吸收、分布、代谢和排泄）随之发生变化，从而影响靶器官或组织中的药物浓度以及有效浓度的持续时间，引起疗效的变化且可能出现不良反应。44(三) 老年人药物动力学的变化1. 年龄增加对药物吸收的影响1)胃酸缺乏及pH升高2)胃排空速率减慢3)胃肠活动程度和吸收面积降低4)胃肠及肝血流减少 45(三)老年人药物动力学的变化1.年龄增加对药物吸收的影响老年人的胃排空速率减慢，使药物进入小肠延迟，药物的吸收速率常数Ka 和血药峰浓度Cmax减小，吸收半衰期t1/2(a)和达峰时间tmax延长，从而影响药物的疗效。 46(三)老年人药物动力学的变化2. 年龄

19、增加对药物分布的影响1）机体成分的影响 机体的组成成分是影响药物分布的重要因素之一。老年人体内脂肪增多，男性的脂肪组织占体重的36% ,女性的脂肪组织占体重的48%，而非脂肪组织(如肝、脑和肾) 减少，导致脂溶性药物的表观分布容积增大，而水溶性药物的表观分布容积减小。472. 年龄增加对药物分布的影响2）药物与血浆蛋白的结合随年龄增加，血浆蛋白结合率也发生变化。老年人的血浆白蛋白浓度下降15%20%，对于白蛋白结合率高的药物，其游离浓度增加，表观分布容积增加，使药效增强，甚至出现毒副作用。如正常情况下华法林与白蛋白的结合率为99%，若给老年人用药，即使结合率只有很小的下降（如下降2%），也会使

20、血浆游离药物浓度显著增加（增加2倍），从而引起出血。还须注意联合用药引起的血浆蛋白结合率变化对老年人用药的影响。 48（三）老年人药物动力学的变化2. 年龄增加对药物分布的影响3）年龄与药物的分布容积 老年人体重趋向减少，人体内水分比例减少，药物分布容积减少，按正常剂量给药时，血药浓度增加。 49（三）老年人药物动力学的变化3. 年龄增加对药物代谢的影响肝脏是药物代谢的主要器官，随着年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少。老年人对药物的代谢较青年人慢，药物的半衰期延长，药物消除率降低。 因此，主要经肝脏代谢的药物（如利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷等）给予老

21、年人时，给药剂量应为青年人的1/22/3。50（三）老年人药物动力学的变化3. 年龄增加对药物代谢的影响老年人肝药酶活性的个体差异比年龄差异大，不能按年龄推算肝药酶的活性；而且老年人的非微粒体酶的活性不变，经非微粒体酶代谢的药物（如乙醇、肼屈嗪和普鲁卡因胺等）的体内代谢不发生改变。需注意的是，常规的肝功能检查并不能反映老年人肝脏代谢药物能力的变化，肝功能正常时不一定说明代谢药物能力正常。 51（三）老年人药物动力学的变化4. 年龄增加对药物肾排泄的影响肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官。随年龄增加，肾血流量减少（每年约减少12%），肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低，药物消

22、除变慢，消除半衰期延长，易在体内蓄积而造成中毒。 52（三）老年人药物动力学的变化老年人剂量调整计算公式年龄单位为岁，体表面积单位为m2。13-5653例15 口服给予非洛地平5mg，测得老年患者的总清除率为248L/h，年轻患者的总清除率为619L/h。如果两组患者的生物利用度相等，给药时间间隔不变，应如何调整老年患者的给药剂量？54解答：老年患者剂量应减至2mg55（四） 孕妇的药物动力学变化1.母体药物动力学的变化 （1）药物的吸收：妊娠期胃排空变慢，肠蠕动能力下降，使口服药物吸收变慢，达峰时间延迟。妊娠早期和中期胃酸分泌减少，晚期胃酸分泌增加，可能影响弱酸和弱碱性药物的吸收。孕期的恶心

23、、呕吐等对药物的吸收产生不良影响。妊娠期肺的通气量和血流量增加，可促进肺吸收。56（四）孕妇的药物动力学变化1. 母体药物动力学的变化 （2）药物的分布：妊娠期血容量增加，血浆增加多于红细胞增加，体液平均增加8L，使药物的表观分布容积明显增大，尤其是水溶性药增加更明显。使血药峰浓度下降，需增加给药剂量。血浆容积的增加使白蛋白浓度降低，同时妊娠期内源性皮质激素和胎盘激素占据蛋白结合位点，导致药物与血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。不仅使药效增强，而且药物更易透过血脑屏障和胎盘屏障，对中枢神经系统以及胎儿产生影响。 57（四）孕妇的药物动力学变化1.母体药物动力学的变化 （3）药物的代谢：对于妊

24、娠期的母体，孕酮可诱导肝药酶活性，使一些药物（如苯妥英钠）的肝代谢加快；而另一些药物（如茶碱和咖啡因），由于黄体酮和雌二醇竞争性抑制肝药酶，使药物的肝代谢变慢。妊娠期的高雌激素水平使胆汁在肝脏淤积，干扰药物的胆汁排泄。 58（四）孕妇的药物动力学变化1.母体药物动力学的变化 （3）药物的代谢：人的胎盘和胎儿也能代谢药物，但胎儿肝脏的酶活性较低；另约有一半的胎儿循环（脐静脉）不经过肝脏，导致药物在胎儿体内代谢较慢，易引起药物在胎儿体内的疗效增强，作用时间延长。59（四）孕妇的药物动力学变化1. 母体药物动力学的变化 （4）药物的排泄：妊娠期，肾血流量和肾小球滤过率增加，主要通过肾排泄的药物的排泄

25、明显加快。但妊娠晚期时，仰卧位的肾血流量减少，经肾排泄的药物作用时间延长。此外，妊娠高血压同时伴有肾功能障碍的母体，其对药物的排泄变慢，易使药物在体内蓄积。60（四）孕妇的药物动力学变化2. 胎盘的药物动力学胎盘(placenta)既起到联系母体和胎儿的作用，又是将母体血与胎儿血隔开的屏障（即胎盘屏障），主要由叶状绒毛膜构成。绒毛膜起着物质交换和分泌某些内分泌激素的作用，胎儿通过胎盘从母体吸收及排泄药物。 61（四）孕妇的药物动力学变化2. 胎盘的药物动力学药物通过胎盘的转运有被动扩散、主动转运、胞饮作用和膜孔转运，以被动扩散为主，影响转运的因素有药物的理化性质、药物在母体的药动学以及胎盘结构

26、和功能状态。通常脂溶性大、解离度小、分子量小的药物容易透过。 62（四）孕妇的药物动力学变化2. 胎盘的药物动力学随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体间扩散时间延长。胎盘在发育过程中形成许多蛋白质，蛋白质与药物结合使药物延迟或无法进入胎儿体内。有些药物会在胎盘中发生代谢，活性受到影响，如氢化可的在胎盘中代谢为无活性的11-酮衍化物。63（四）孕妇的药物动力学变化3. 胎儿的药物动力学由于胎儿的各器官功能尚处于发育完善阶段，胎儿的药物动力学与成年人存在差异，因此，须注意母体用药对胎儿产生的影响。妊娠后期，胎盘屏障降低，因此，更需注意母体用药对胎儿产生的

27、影响。64（四）孕妇的药物动力学变化3. 胎儿的药物动力学（1）药物的吸收：多数药物可通过胎盘转运到胎儿体内，也有一些药物通过羊膜转运进入羊水中，再经过胎儿皮肤吸收或随羊水被胎儿（妊娠12周后）吞咽入胃肠道后被吸收。由于羊水中的蛋白含量很低，其中的药物多为游离药物，同时由于胎儿的代谢能力低，导致胎儿体内的药量较大。此外，经尿排泄到羊水中的药物可重新被胎儿吞咽再次进入胎儿循环，形成“羊水循环”。65（四）孕妇的药物动力学变化3. 胎儿的药物动力学（2）药物的分布：胎儿的身体组成及血液循环中蛋白质的变化显著影响药物的分布。胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，药物进入脐静脉后，有60%80%的血流进入肝

28、脏，使肝内药物分布增高。胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。胎儿血液循环中的蛋白质含量较低，游离药物浓度较高，药物分布进入组织的量增多 66（四）孕妇的药物动力学变化3. 胎儿的药物动力学（3）药物的代谢：胎儿肝脏的代谢能力较成年人低，使体内有药物浓度比母体高，药物的半衰期延长，因此对一些药物（巴比妥、水杨酸盐等）的解毒能力差，易产生中毒。67（四）孕妇的药物动力学变化3. 胎儿的药物动力学（4）药物的排泄：妊娠1114周后，胎儿的肾已具备排泄功能，但功能很弱，显著低于成年人。药物代谢后形成的极性大且脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运回母体中，导致代谢物易在胎儿体内积蓄。如沙

29、立度胺的代谢物在胎儿体内的蓄积可致胎儿畸形。68（五）小儿的药物动力学通常，未足月分娩的称早产儿，足月分娩到满月（28日内）称为新生儿，从满月到1周岁称为婴儿，18岁称为幼儿，912岁称为儿童。小儿药物动力学与成年人有明显差异。多数药物的药动学及药效学在小儿各年龄组中也有很大差异。69（五）小儿的药物动力学（1）药物的吸收：新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少，且pH变化，刚出生的新生儿，胃液呈中性，出生24h后pH迅速降至13，约10h左右又逐渐回升至中性，随后pH逐渐降低，到23岁左右达到成年人水平。因此，口服给药后不同药物的吸收率存在差异，且与成年人有显著差异。1.小儿药物动力学特点70（五）小儿

30、的药物动力学（1）药物的吸收：胃酸减少使药物破坏减少，青霉素、氨苄西林和萘夫西林等药物的吸收增加且较快；而苯妥英钠、苯巴比妥、利福平及维生素B2的解离型药物增加，生物利用度降低。新生儿及婴儿的胆汁分泌较少，脂溶性药物口服后吸收较差。 1.小儿药物动力学特色71（五）小儿的药物动力学（1）药物的吸收：新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，且体表面积相对较成年人大，药物较易透过皮肤吸收。如阿托品滴眼后，可经鼻咽黏膜吸收导致严重全身反应。新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不宜皮下注射给药。婴幼儿的肌肉尚未发育成熟，肌肉注射给药后药物的吸收缓慢。静脉给药可直接进入体内发挥作用，但必须注意静注高渗药物可能导致高渗血症的危

31、险 72（五）小儿的药物动力学（2）药物的分布：新生儿及婴幼儿的细胞外体液量大，脂肪含量低，使水溶性药物的表观分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长；而脂溶性药物的表观分布容积降低，血药浓度升高，易发生药物中毒。 小儿的血脑屏障和脑组织发育不完善，使药物对中枢神经的作用发生改变。如吗啡等镇痛药、镇静催眠药、全身麻醉药、四环素类抗生素等易穿过血脑屏障，作用增强。 73（五）小儿的药物动力学（2）药物的分布：新生儿的血浆蛋白含量较少，药物与血浆蛋白的亲和力低，且存在许多竞争抑制物（如胆红素等），导致新生儿的药物表观分布容积增加，血浆及组织中游离药物浓度升高，易引起药效增强或中毒，尤其是阿

32、司匹林、苯妥英钠、苯巴比妥等血浆蛋白结合率高的药物 74（五）小儿的药物动力学（3）药物的代谢：新生儿的药物代谢酶活性低，对药物的代谢功能较成年人低。因此，主要通过生物转化消除的药物（如对乙酰氨基酚、苯巴比妥、地西泮、茶碱等）的代谢变慢，半衰期延长，可能出现蓄积中毒。由氯霉素引起早产儿和新生儿的“灰婴综合征”即是一个典型的例子。 75（五）小儿的药物动力学（3）药物的代谢：儿童的肝微粒体酶活性超过成年人，一些药物（如安替比林、保泰松、苯妥英钠等）在儿童的代谢超过成年人。必须注意，一方面新生儿对药物的代谢减慢，另一方面由于新生儿血浆蛋白结合率低，血浆游离药物浓度升高，会使药物代谢加速。如新生儿每

33、日注射10mg/kg的苯妥英钠所达到的血药浓度比成年人应用5mg/kg的血药浓度低得多。因此，应从多方面综合分析药物在体内的处置情况。76（五）小儿的药物动力学 （4）药物的排泄：新生儿肾组织结构发育不完全，肾功能较成年人低，药物的清除率很低。因此，主要通过肾排泄的药物（如氨基糖苷类、水杨酸、地高辛等）在新生儿的半衰期显著延长。因此，新生儿的用药剂量较小，如临床推荐的氨苄西林给药剂量为：7日龄以内，50l00mg/kg，每日2次；超出7日龄，100200mg/kg，每日3次。 77（五） 小儿的药物动力学 2小儿给药剂量的计算 由于小儿的年龄、体重逐年增加，其肝、肾功能以及血脑屏障不断发育完善

34、，不同个体及同一个体在不同时期的药物动力学存在较大差异，因此，对小儿的给药剂量一定要谨慎计算，做到个体化给药。小儿给药剂量的计算方法很多，包括按体重、体表面积或年龄计算等方法。虽然按年龄计算的公式较方便，但可靠性不高。按体表面积计算小儿的给药剂量比较合理。78（五）小儿的药物动力学 2小儿给药剂量的计算 （1）按年龄计算小儿剂量=成人剂量小儿年龄（岁）小儿年龄（岁）+1279 2小儿给药剂量的计算 （1）按年龄计算小儿年龄剂量占成人剂量初生1个月1/2416个月1/241/126个月1岁1/121/812岁1/81/624岁1/61/447岁1/41/3711岁1/31/21114岁1/22/

35、31418岁3/480（五）小儿的药物动力学 2小儿给药剂量的计算 （1）按体重计算小儿剂量 =小儿体重（Kg）701.5成人剂量 0.7581（五）小儿的药物动力学 2小儿给药剂量的计算 （1）按体表面积计算小儿剂量 =小儿体表面积（m2）1.731.5成人剂量 82三 小儿的药物动力学例16 请根据苯巴比妥成年人的抗癫痫维持剂量 （100mg）计算体重为15kg小儿的剂量。答：小儿的苯巴比妥维持剂量为47mg小儿剂量 =小儿体重（Kg）701.5成人剂量 0.751570=1.5100 0.75= 47mg83例17 青霉素G在成年人和新生儿（0d7d）的消除半衰期分别为0.5h和3.2h

36、。若成年人的正常剂量为4mg/kg，每4h给药一次。对于体重为5kg新生儿，若给药剂量不变，应如何调整的给药间隔时间？(五) 小儿的药物动力学解：由于给药剂量不变（45=20mg），则答：该新生儿的给药方案为每24h给予20mg青霉素。84治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是近年来在临床药学领域兴起的一门新的边缘学科。是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进的分析技术与计算机手段，通过对患者血液或其他体液中的药物浓度进行监测，探讨用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄情况；据此制定个体化给药方案，以提高疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗

37、效果；同时也为药物过量中毒的诊断以及患者用药的依从性提供重要依据。TDM是临床药学工作的重要内容之一。第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化85治疗药物监测的开展首先依赖于先进的分析技术。建立准确、精密、灵敏的血药浓度或其他体液中药物浓度的测定方法是TDM的前提，常用的分析方法有气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、荧光偏振免疫法（FPIA）、酶联免疫法（ELISA）等。 第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化86临床药理学是TDM的理论基础，同时也为TDM的实施创造了条件。必须依据药物动力学和药效学，并结合患者的实际情况，对血药浓度做出正确评价及合理利用，才能对临床给药方案

38、个体化起到真正意义的作用。血药浓度分析技术和临床药理学是TDM的两个重要组成部分，只有将两者紧密联系才可能发挥TDM对临床合理用药的指导作用。第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化87一、血药浓度与给药方案的个体化目前，药物的常规剂量通常是群体平均剂量。实际应用时，只有一部分安全性高、毒性低的药物，按常规剂量给药可获得满意疗效，而多数药物则不然。由于药物在患者的吸收、分布和消除存在个体差异，当给予相同剂量的某一药物时，不同个体间的药理作用存在明显差异；或达到某一特定的药理作用，不同个体需给予不同的剂量。 88一、血药浓度与给药方案的个体化即使同一个体，服用同一药物，在不同情况时的血药浓度也

39、会有很大差异。如正常男性给予地高辛后，测定药物肾清除率，个体内的平均变异系数为24%，个体间的平均变异系数为30%或42%。大量的研究表明，不同个体间药物动力学的差异是导致药物作用个体差异的主要原因。如由于脑膜炎患者肾功能的差异，以每天150mg/kg的剂量连续静脉滴注氨苄西林，第5天时血清药物浓度为（992）g/ml，血药浓度最高与最低相差10倍以上。89如茶碱的有效治疗浓度是（1020）g/ml，但有些患者在血药浓度低于10g/ml时也有效，有些患者在血药浓度低于20g/ml时就会出现中毒症状。丙戊酸钠治疗癫痫，为达到有效浓度（50100）g/ml，一些患者的给药剂量为0.6g/d，而有些

40、患者给药剂量小于0.6g/d即可。一、血药浓度与给药方案的个体化90作用部位的药物浓度决定药物效应，但测定作用部位的药物浓度困难。而多数药物的血药浓度与作用部位的药物浓度存在平行关系，因此，通过监测血药浓度可以了解药物的效应，为临床对用药的剂量调整提供指导，使血药浓度落在有效范围之内，从而避免中毒或治疗失败。 一、血药浓度与给药方案的个体化91给药方案个体化使临床疗效得以提高，而治疗药物监测则是实行给药方案个体化的重要手段之一。给药方案个体化（individualization of drug dosage regimes）是针对病人个体，通过治疗药物监测，应用临床药物动力学的原理和方法，结合

41、临床实践，制定个体患者的给药方案，使以最佳给药剂型、最适给药途径、最佳给药剂量和给药周期给药后药物浓度维持在治疗窗内，减少或避免不良反应，获得最佳疗效。 一、血药浓度与给药方案的个体化一、血药浓度与给药方案的个体化给药明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案测定血药浓度观察疗效数据处理，求出药动学参数。必要时，根据新的参数调整给药方案93二、治疗药物监测的指征临床用药繁多，并非所有药物都需进行血药浓度监测，仅有少数药物需进行血药浓度监测。1治疗指数低的药物 治疗指数低（如地高辛、茶碱、奎尼丁、洋地黄毒苷、锂盐等）的药物由于安全范围窄，有效剂量与中毒剂量十分接近，血药浓度稍高则出现不良反应毒，稍低

42、则无效，因此应进行血药浓度监测。94二、治疗药物监测的指征临床用药繁多，并非所有药物都需进行血药浓度监测，仅有少数药物需进行血药浓度监测。2个体差异大的药物 个体差异大的药物（如苯妥英钠等），给药后血药浓度不易估计，且难通过剂量进行控制，因此应进行血药浓度监测。95二、治疗药物监测的指征3具有非线性动力学特征的药物 对于在治疗剂量下即可能出现非线性特征的药物（如苯妥英、水杨酸盐、保泰松、普萘洛尔、甲氨蝶呤、双香豆素等），当即量达到一定程度后，剂量稍微增加就会使血药浓度急剧升高，半衰期延长，药物易在体内蓄积而出现中毒，应进行血药浓度监测。96二、治疗药物监测的指征4肝、肾、心及胃肠功能损害 肝功

43、能损害时，药物的肝代谢减慢；肾功能减退时药物的肾排泄减少；心衰患者的心输出量减少，使肝、肾血流量减少，药物的消除变慢；胃肠道疾病时，药物的吸收受影响，因此需要通过血药浓度测定进行剂量调整。5合并用药 药物间相互作用影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，可能出现中毒危险时，需要进行血药浓度监测。97二、治疗药物监测的指征6治疗作用与毒性反应难以区分 药物的治疗作用与毒性反应类似，而临床又不能明确辨别。如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。地高辛可用于室上性心律失常的治疗，但也可引起与疾病相似的毒性反应，通过血药浓度监测有助于区分是由于用药过量还是用药量不足所致的心律失常，并由此确定剂量增减。9

44、8二、治疗药物监测的指征7需长期用药的药物 由于需要长期用药，患者的饮食习惯、生活环境、年龄和体重等的改变都可能改变药物的吸收、分布和血药浓度。某些药物长期使用后产生耐药性或诱导肝药酶的活性而引起药效降低或升高。长期用药时药物来源变更等各种因素的改变很多，可能引起药效改变。因此需要定期检测血药浓度。99三、治疗药物监测的临床意义1指导临床合理用药、提高治疗水平 药物动力学参数是制定给药方案的基础，通过治疗药物监测，可获得个体的动力学模型和有关药动学参数。一方面可籍以积累群体药动学资料；另一方面可据此制定出较合理的个体化给药方案，并可监测用药方案实施效果，指导进行必要的剂量调整，使药物治疗更趋科

45、学合理，减少盲目性。 100三、治疗药物监测的临床意义2确定合并用药的原则 合并用药的情况在临床上很常见，因合并用药引起的药源性疾病或药物中毒的报道也不少。如苯巴比妥、卡马西平等酶诱导剂可使与之合用药物的血药浓度降低，而丙戊酸、异烟肼等酶抑制剂则使与之合用药物的血液药浓度升高。通过开展TDM，可获得相关的数据资料，了解药物的相互作用，确定合并用药的原则。101三、治疗药物监测的临床意义3药物过量中毒的诊断 对安全范围窄的药物，应注意防止药物过量中毒。药物的不良反应与血药浓度密切相关。开展TDM对防止药物过量中毒和药物急性过量中毒的诊断具有重要意义，尤其是一些临床观察不易及时确诊的病例。 102

46、三、治疗药物监测的临床意义3药物过量中毒的诊断 临床实践证明，TDM可使地高辛的中毒率由经验疗法的44%降低到5%以下。对乙酰氨基酚的氧化代谢产物可导致急性肝坏死甚至死亡，用药早期同时使用乙酰半胱氨酸可对肝脏起保护作用。由于在服用中毒剂量对乙酰氨基酚的初期，该中毒症状并不明显，通常在用药3天后才出现，此时已延误治疗时机。若进行TDM，则可及早诊断，采取相应措施，避免药物中毒。103三、治疗药物监测的临床意义4作为临床辅助诊断的手段 一些药物的血药浓度与效应的相关性较好，但有时给予最大用药剂量仍不见效，通过开展TDM，可为临床诊断提供依据。如给一患者服用苯妥英钠治疗癫痫，连续给药仍不能控制发作，

47、且出现共济失调、视物模糊、双手意向性震颤、语言不清等多种症状，是剂量不足还是已发生中毒，需要迅速判断，以便采取相应措施。测定血药浓度后得知患者的苯妥英钠血药浓度40mg/L，远大于正常的治疗浓度（1020）mg/L。由此可知患者是药物中毒，立即停药，症状缓解，3天后血药浓度为6.4mg/L，未再发生癫痫 。 104三、治疗药物监测的临床意义5作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段 有时药物治疗效果不佳并不是治疗方案欠妥，也不是药物无效，而是由于患者没有按医嘱用药。通过TDM可及时发现患者是否停药、减量或超量用药，从而督促患者严格按医嘱用药。105三、治疗药物监测的临床意义5作为

48、医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段 有研究发现，给儿童服用丙戊酸钠治疗癫痫，在血药浓度小于50g/ml的患者中有19.5%的患者用药剂量明显偏低，其癫痫症状未能控制，其中66.7%是因为漏服药物所致。此外，TDM还可作为医疗差错或事故的鉴定依据。106四、治疗药物监测的实施 治疗药物监测的实施可分为申请、取样、测定、数据处理和结果解释五个步骤。首先应由临床医师提出对某一患者用药进行监测的申请，并填写申请单。 提出申请时，必须有明确的监测目标，以避免不必要地增加患者的费用和痛苦。107四、治疗药物监测的实施 监测的体液除了血浆、血清和全血外，还可以是唾液等其他体液。通常测定血浆或

49、血清。通常口服给药后应在消除相采集血样。半衰期较短的药物应在达到稳态后采样；而半衰期较长的药物，由于在给药间隔时间内稳态浓度通常在分布相早期，则应在相应的时间采集血样。108四、治疗药物监测的实施 血样的测定结果是TDM实施的关键步骤之一，必须从专属性、精密度、灵敏度、测定成本和测定一个样品所需的时间等进行考虑已建立合适的测定方法。TDM中的数据处理很重要，不仅要向临床提供测定的血药浓度是否在有效范围，而且应利用测定的数据估算出具体患者的药物动力学参数，并为临床设计合理的给药方案。109四、治疗药物监测的实施 结果解释是TDM实施的关键首先要掌握必要的资料，包括临床资料和药物动力学资料，详细了

50、解患者的生理和病理状态、影响药物与蛋白结合率的因素、用药情况、用药过程，了解药物的有效血药浓度范围、剂量-血药浓度-效应的相互关系及影响因素、药动学参数群体值。110四、治疗药物监测的实施 其次，将实测结果与预计结果进行比较，出现不符的情况时，给予相应的解释；同时观察血药浓度与药效的相互关系，遇到不一致时，分析解释原因。最后，根据新的某一个体患者的参数制定新的给药方案，给予患者进行治疗后，重新监测血药浓度，此时的测定值应与预计值比较接近。111四、治疗药物监测的实施 长期用药时，还应定期监测。解释结果时应与临床医师紧密沟通与合作，必要时应访问患者，使解释符合实际。112四、治疗药物监测的实施 最后将结果解释以报告的形式发给临床医师。报告的内容主要有：资料。包括患者姓名、年龄、体重、药品名称、给药时间表和血药浓度实测值；血药浓度的药动学分析。包括患者药物动力学参数（清除率、表观分布容积、消除半衰期等）的评价和文献资料的比较；结果。若有必要改变给药方案，则确定一个合适的给药方案，并拟定下次血药浓度