核苷类抗病毒

1、慢乙肝长期(chngq)治疗的必要性及临床获益济南市传染病医院(yyun) 共二十三页目录(ml)慢乙肝为什么要长期(chngq)治疗？慢乙肝长期治疗可带来怎样的获益？共二十三页长期(chngq)治疗的必要性病毒因素药物因素宿主因素临床实践参加慢性乙型肝炎长期治疗(zhlio)讨论会专家。核苷（酸）类药物治疗(zhlio)慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志, 2014,4(4)：241-249.共二十三页现有的治疗方案(fng n)：HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难采用NAs治疗的CHB患者，进行了中位时间为102个月的长期(chngq)随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平

2、的长期动力学数据建立数学模型，据此计算出相应的清除HBsAg中位时间为52.2年（四分位数间隔为30.8142.7）1 根据数学模型计算，完全清除肝内cccDNA需要14.5年抗病毒治疗2Chevaliez S, Hzode C, Bahrami S, et al. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikelyJ. Journal of hepatology, 2013

3、, 58(4): 676-683. Cruntu F A, Molagic V. CccDNA persistence during natural evolution of chronic VHB infectionJ. Rom J Gastroenterol, 2005, 14(4): 373-377.共二十三页目前NAs只抑制病毒复制(fzh)，不能完全清除病毒Gish R, et al. Lancet Infect Dis 2012,12: 34154 Zoulim F. Antiviral Res, 2004, 64(1):1-15.Fung J, Lai CL, Seto WK a

4、nd Yuen MF. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(12):2715-2725.NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接(zhji)免疫调节作用NAs 对血清中 HBeAg 和 HBsAg 无明显降低作用2.3共二十三页各权威指南对于(duy)抗病毒疗程的建议HBeAg+HBeAg-2012年APASL至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA不可测疗程未知，但在治疗至少持续2年并至少间隔6个月的连续3次复查均证实HBV DNA不可测可考虑停药2012年EASL长期治疗直至HBsAg消失，伴或不伴有HBsAb的出现长期治疗，疗程

5、未知2009年AASLD达到HBeAg血清学转换后6个月治疗直至达到HBsAg清除2010年中国指南在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少2次复查每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发达到HBV DNA低于检测下限，ALT正常后，至少再巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药Papatheodoridis G, Buti M, Cornberg M, et al. EASL clinical practice guidelines: ma

6、nagement of chronic hepatitis B virus infectionJ. Journal of Hepatology, 2012, 57(1): 167-185.Lok A S F, McMahon B J. Chronic hepatitis B: update 2009J. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662.Liaw Y F, Kao J H, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis

7、B: a 2012 updateJ. Hepatology international, 2012, 6(3): 531-561.贾继东, 李兰娟. 慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南 (2010 年版)J. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(1): 113-128.共二十三页按停药标准(biozhn)停药后复发率较高研究例数药物停药标准复发定义1年复发率（%）Yeh71LAMAPASL 2008停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/ml，ALT倍正常值上限27%Lee178LAMAASLD 2004停药后血清中又检测到HBV DNA15.9%Liang41NAsAPASL 2008停

8、药后血清HBV DNA升高1000 IU/mL42%Pan162NAsAPASL 200582.5%Jiang72NAsAPASL 200865.3Liang43NAsAPASL 200847Jeng95ETVAPASL 2008停药后血清HBV DNA2000 IU/mL，ALT升高倍正常值上限45Seto184ETVAPASL 2012停药后HBV DNA升高2000 IU/mL91.4%参加(cnji)慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家。核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志, 2014,4(4)：241-249.共二十三页对疾病(jbng)认识的不断更新，使得抗病毒药物

9、的临床研究更趋于长期化Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.Wang Y, Thongsawat S, Gane E J, et al. Journal of viral hepatitis, 2013, 20(4): e37-e46.Chang TT,et al. Hepatology. 2010;51(2):422-30.延长期试验ADVADV 438：评价ADV治疗HBeAg阴性CHB患者5年 的疗效 1LdT2303研究：评价LdT长期有效性和安全性的开放期扩展试验（4年）2ETVETV-901研究：ETV-022研究中的患者继续治

10、疗5年 3共二十三页目录(ml)慢乙肝为什么要长期(chngq)治疗？慢乙肝长期治疗可带来怎样的临床获益？共二十三页NAs长期治疗(zhlio)的临床获益改善肝组织坏死炎症及肝纤维化和肝硬化逆转缓解或逆转失代偿延缓或阻止肝病进展预防和减少 HCC 的发生庄辉, 等. 核苷（酸）类药物治疗(zhlio)慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志, 2014,4(4)：241-249.共二十三页核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗均能获得一定(ydng)程度的肝纤维化改善研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%）Dien

11、stag等(2003)LAM阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11（73%）Rizzetto等(2005)LAM阴性48/7638/18例（44%）基线纤维化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV阴性46/1254-529/46（63%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96（74%）Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(4):1

12、99-200慢乙肝长期(chngq)核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转1年的核苷（酸）类似物治疗可使50-70%的乙肝患者肝脏炎症获得改善；但纤维化程度一般仍没有改变长期的病毒抑制不仅能改善炎症，还能逆转纤维化和肝硬化共二十三页ETV-901研究：长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得(hud)纤维化改善ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间(shjin)约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4所有患者均获得Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分的改善Knodell评分平均下降7.6分，Ishak评分平均下降2.2分4

13、名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:274276.n=10n=10共二十三页中国研究：NAs长期治疗(zhlio)改善肝脏弹性超声硬度值数据来自(li z)中国的一项回顾性研究，共纳入212例HBV 感染初治或经治患者，其中包括36例慢乙肝患者、140例肝硬化患者及36例HCC患者，接受ETV0.5mg/日治疗ETV抗病毒治疗2年后，患者弹性超声硬度值均得到显著改善Ji Dong, et al. 63rd AASLD Meeting, Nov 9-13, 2012, Boston

14、, USA. Poster 368.共二十三页逆转(nzhun)或缓解失代偿Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, et al. Hepatology, 2011, 54(1):91-100. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology, 2011, 53(1):62-72.一项随机非盲研究(ynji) 1 纳入195例CHB患者，ETV和ADV治疗后病毒抑制率分别为57%和20%一项双盲研究 2 纳入112例CHB患者，TDF单药，FTC/TDF和ETV治疗后，3组MELD中位评分和CTP评分下降2分及

15、以上者的比例相同共二十三页VIRGIL研究：良好(lingho)的病毒学应答可以延缓肝硬化患者疾病进展Zoutendijk R, Reijnders J G P, Zoulim F, et al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosisJ. Gut, 2013, 62(5): 760-765.VIRGIL研究(ynji)：欧洲多中心、前瞻性队列研究(ynji)，共纳入372例ETV治疗

16、的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者(代偿期n=89，失代偿期n=9)，中位随访时间20个月ETV治疗过程中，获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者(P=0.04)临床事件定义为：发生HCC、肝功能失代偿或死亡病毒学应答定义为：HBV DNA80 IU/mL累积临床事件发生率时间(周)病毒学应答无病毒学应答P=0.04HR 0.22, 95% CI 0.05-0.99下降71%共二十三页LAM长期治疗降低肝硬化/HCC发生率但耐药的发生(fshng)导致获益减少Yuen MF, Seto WK, Chow DHF, et al. Antivir Ther,

17、 2007, 12(8): 1295-1303.LAM长期(chngq)治疗 (中位治疗时间89.9个月) 142例HBeAg阳性但无肝硬化患者，124例未治疗的HBeAg阳性患者作为对照组1LAM治疗组的肝硬化发生率显著低于对照组LAM治疗8年76.3%患者出现耐药，耐药患者获益减少对照组LAM耐药患者LAM未耐药患者共二十三页台湾研究(ynji)：长期抗病毒治疗减少HCC发生率Wu C Y, Lin J T, Ho H J, et al. Association of Nucleos (t) ide Analogue Therapy with Reduced Risk of Hepatoc

18、ellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis Ba Nationwide Cohort StudyJ. Gastroenterology, 20141997.1-2010.12回顾性研究纳入21595例CHB患者，接受核苷类药物抗病毒治疗至少90天，另21595例不抗病毒治疗的患者做为对照组结论：抗病毒治疗组7年HCC发生率显著(xinzh)降低（7.32% vs. 22.7%，p0,001）共二十三页台湾C-TEAM研究：ETV长期治疗降低肝硬化患者(hunzh)疾病进展风险Su T H, Hu T H, Lin C C, et a

19、l. Reduction of hepatocellular carcinoma in hepatitis B-related cirrhosis patients with long-term entecavir therapy-An interim report of C-TEAM studyC. Hepatology. 2013, 58: 301A-302A.2014 AASLD台湾多中心研究，1123例接受ETV单药治疗肝硬化患者，503例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均(pngjn)随访3.6年，对照组平均随访6.8年ETV单药治疗3.6年显著改善肝硬化患者临床结局（p0.001

20、）共二十三页日本研究：ETV长期治疗可改善CHB患者(hunzh)临床结局Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Hepatology, 2013, 58(1): 98-107日本(r bn)一项回顾性分析对472例ETV0.5mg治疗的CHB患者，平均随访3.2年后发现，与对照组（n=1143，不治疗）相比，ETV长期治疗可以显著改善慢乙肝患者临床结局共二十三页香港研究：ETV降低(jingd)肝硬化患者临床事件发生率Wong G L H, Chan H L Y, Mak C W H, et al. Entecavir treatment reduce

21、s hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosisJ. Hepatology, 2013, 58(5): 1537-1547.一项回顾-前瞻性队列研究，纳入1466例CHB患者（其中(qzhng)肝硬化患者482例，平均随访36个月），给予ETV0.5mg/d治疗12个月以上，424例初治CHB患者作为对照组（其中肝硬化患者69例，平均随访114个月）肝硬化亚组中，ETV治疗后的肝病事件发生率及死亡率均显著低于对照组（P0.01) ETV组和对照组间，慢乙肝肝硬化患者的临床事件累计发生率0244