白血病诊疗进展和治疗

1、 白血病诊疗进展和治疗 概 念*白血病是造血干细胞的一种恶性克隆性疾病。*机理：自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。*正常的造血受到抑制。*白血病细胞进入血液随血液循环浸润其他脏器和组织。*临床表现有贫血、出血、发热和浸润。 白血病诊疗进展一. 诊断的进展二. 治疗的进展一. 诊断进展1. WHO的白血病MICM分型逐渐代替传统的以单一形态为基础的FAB分型。2. 免疫学（I）的引入，不但使急性白血病更准确的分型（如急淋、混合白血病、M0），并为临床治疗方案的选择，以及以单克隆抗体为基础的“生物导弹”治疗提供理论依据。3. 遗传学（C）及分子生物学（M）虽然目前尚不绝对是急性白血病诊断

2、的“硬指标”，但已逐渐成为临床医生选择治疗方案（“靶点药”）及判断预后的决定因素。诊断进展白血病的分类1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL) 慢性白血病(CL) 2.根据主要受累的细胞系列划分急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性白血病(CL) 慢性粒细胞白血病(CML) 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 多毛细胞白血病(HCL) 幼淋巴细胞白血病1. 急性白血病传统的FAB分型 (形态学) 分类 法(France)、 美(America)、 英(Britain) 三国协作组1985年修订。 FAB分型已为世界公认，我国的分类标准与

3、 FAB分类基本一致。 急性髓细胞性白血病 ( acute myeloid leukemia ，AML ) M0: 急性髓细胞白血病，微分化型，原始细胞在形态上类似淋巴细胞，但髓 系细胞表面标志如CD33 (+)或CD13(+)，淋巴系抗原() M1: 急性粒细胞白血病，未分化型，原粒细胞在非红系细胞(NEC) 中90% M2: 急性粒细胞白血病，部分分化型，原粒细胞在非红系细胞中占30-89% M3: 急性早幼粒细胞白血病，早幼粒细胞在非红系细胞中30% M4: 急性粒-单核细胞白血病，原粒细胞在非红系细胞中30%，各阶段单核 细胞20% M4EO：在M4基础上，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5

4、% M5: 急性单核细胞白血病 M5a: 原始单核细胞在非红系细胞中80% M5b：原始单核细胞在非红系细胞中占30-79% M6: 红白血病，幼红细胞50%，原粒细胞在非红系细胞中30% M7: 急性巨核细胞白血病，原始巨核细胞30% 急性淋巴细胞白血病 ( acute lymphoblastic leukemia ，ALL ) L1: 小细胞型（直径12m），胞浆少，染色浅，核仁不明显 L2: 混合细胞型，原始和幼稚淋巴细胞大小不均，以大 细胞（直径12m）偏多 L3: 大细胞型，B细胞系，胞浆多，嗜碱性，染色深，空泡多， 核仁明显且多 免疫学检查根据白血病细胞免 疫学标志区分急淋与急非淋

5、， T细胞急淋与B细胞急淋。(一) ALL各亚型细胞表面主要阳性标志裸型(Null-ALL): HLA-DR，其他CD大多数阴性。 普通型(C-ALL): CD10、CD19。 前B细胞型(Pre-B-ALL): CD19、CD20、CD22、 CyuB细胞型(B-ALL): CD19、CD20、CD22、SmIg 前T细胞型(Pre-ALL): CD7、CD5、CD2。 T细胞型(T-ALL): CD7、CD5、CD2、CD3、 CD4、CD8。 (二) AML各亚型细胞表面主要阳性标志M1: CD33、CD13、CD15。 M2 : 同M1。 M3 : CD33、CD13、CD15， 但H

6、LA-DR及CD34应阴性。 M4: CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。 M5: 同M4。 M6: CD33、CD13。CD71(转铁蛋白受体)、血 型糖蛋白A、红细胞膜收缩蛋白 M7: CD41、CD42、CD61、VWF。 Diagnostic Techniques(Cytogenetics)染色体和基因改变克隆性细胞遗传学异常发生率高，但除少数类型外，变异范围甚大，仅下列几种异常和分型有一定关系。1. t(8；21) : 1015%的AML，主要为M2。 2. t(15；17): AML-M3, PML/RARa3. inv/del(16)(q22 ) : 5%的AML

7、，主要见于M4E0。4. t(9：22): 25%的成人ALL，基本上无免疫表型特异性。5. N-ras癌基因点突变，p53、Rb抑癌基因失活.t(15;17)*PML-Retinoic acid M3 (100%) receptor inv(16)* or CBFB-MYH11 M4E (100%)t(16;16)*t(8;21)* AML1-ETOM2 +8AML (10%，但20%。(6) 骨髓中有显著的胶原纤维增生。(7) 出现ph以外的其他染色体异常，或出现激酶突变区。(8) 对常用的治疗药物无反应。(9) CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外继发

8、性MF 急变期具有下列一项者可诊断为本期：骨髓中原单+幼单或原淋+幼淋30%， 或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2) 外周血中原始粒+早幼粒细胞30%。(3) 有髓外原始细胞浸润。此期临床症状，体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。 出现ph以外的其他染色体异常或出现激酶突变区。 二. 治疗进展 伊马替尼（imatinib） 新型分子靶向治疗药物，选择性作用于bcr-abl融合基因，高效低毒，目前非干细胞移植患者首选方案：慢性期（400mg/d）、加速期（600mg/d）、急变期（800mg/d）二. 治疗进展 尼诺替尼（达希那） 新型分子靶向治疗药物，对伊马替尼耐药有效。二

9、. 治疗进展 达沙替尼（施达赛） 新型分子靶向治疗药物，对伊马替尼耐药有效，可透过血脑屏障。慢性淋巴细胞白血病(CLL)的诊治 CLL是造血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增值性疾病西方最常见的白血病，占所有白血病的25-30%；发病率随着年龄的增加呈上升趋势，男女比例为2:1,国内发病率约为万人。临床病程及预后多样，部分患者生存期可长达10年以上BLOOD, 1 JUNE 2007 VOLUME 109, NUMBER 11 CLL Rai 分期BLOOD, 1 JUNE 2007 VOLUME 109, NUMBER 11 CLL Binet 分期BLOOD, 1 JUNE 2007 VOLU

10、ME 109, NUMBER 11 un-mutated IgVH gene，ZAP-70（）Hyper-mutated，ZAP-70（）CLL 骨髓活检和涂片CLL外周血和淋巴结病理CLL免疫表型特点：CLL染色体核型异常与预后关系分子标记物： IgVH基因非突变 IgVH突变 IgVH0100200300400050100月Patients surviving (%)中位 OS293 月中位 OS117 月Hamblin T, et al. Blood 1999; 94:18481854.Damle RN, et al. Blood 1999; 94:18401847.ZAP-70表达 与 IgVH基因高度相关Crespo M, et al. N Engl J Med 2003; 348:17641775.ZAP-70-positive cells (%)Mutated IgVHUnmutated IgVH806040200 (年)Probability of survival (%)ZAP-70 48121620242832368060402001000ZAP-70 +CLL预后因素预后良好预后不良IgVH突变状态2%突变20%为阳性)CD38 （20%为阳性)染色体（FISH）正常，13q（单独异常）17p-，11q-，2MG,正常升高LDL正