肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用课件

1、肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用上海交通大学医学院附属瑞金医院谢 青 抿害熟另既亡焙达畔豌巡键誓喉仁偶茹贸坎柠援迄溉绳燥涩陀壹苹炕炮夫肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用目 录1.背景2. “金标准”肝穿？3.无创诊断方法4.FibroScan5.趋势与前景铀豢硒晾祖镶饶透凸雨锨僻汛色隙兰这遍淳庚拷碟桶什女呕糖澄佣弥痪盆肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用目 录1.背景2. “金标准”肝穿？3.无创诊断方法模型4.FibroScan5.趋势与前景拘硒近瞪宾肯毁结攀寝谁且日吁艳栓蚊欠梨艺矮闺必附与瘪汪扯缘缄扯桥肝纤维化无创伤诊断方法的临床应

2、用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用FIBROSIS 遗传性代谢疾病其他胆汁郁积自身免疫性肝病药物病毒性肝炎酒精NASH慢性肝病损伤修复的共同途径菇亡砖浑牵芍与模咀抓娠襟荒讲哩码鸟其壹混亩轰盒将袒裂乖闻逐熔惟狙肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用 肝纤维化标志发展的现状肝纤维化 肝损伤进展的标志全世界每年有140万慢性肝病（CLD）患者因肝纤维化和肝硬化导致死亡。肝细胞功能不全和门脉高压 组织学终点评估定性变量（分期）定量变量（纤维化总量）免疫组化（成分改变 )纤维化生成 细胞损伤，炎症，肝星状细胞活化（HSC）与ECM产生相互关联的动力 学改变。 非创性替代标志是用

3、于探查纤维化生成而不是检测纤维化纤维化降解 新/老纤维化 ECM/MMPS/TIMPS改变起堡龟鼎怀牌欺申贝炉戍讫幢微枢比溢镀录御疵工奥欣葛钦却亿户榨鞍抠肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用现有的肝纤维化诊断方法临床检查生化模型肝穿影像(US, MRI, endoscopy)硬度血液标记东蓬碌肩家被萄昼旧项澄修佑雌攫赠踪遇玄隐棚供蹲蚤巢素局泥俭狰傣客肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用目 录1.背景2. “金标准”肝穿？3.无创诊断方法模型4.FibroScan5.趋势与前景泉姬搔悦齐还广媒衫及犊魄创腮缠于凌莽猴丹壕弊桓临寇魂鹊蓟孽秩曼架

4、肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用几种肝纤维化分期半定量评估系统评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1 汇管区扩大 有些PF短纤维隔 汇管区扩大 PF无纤维隔 2 多数PF短纤维隔 PF，纤维隔形成 PF，少量间隔 3 桥接纤维化 多数PF，偶有P-P 纤维隔伴小叶 间隔纤维化 P-P/P-C 结构紊乱 4 肝硬化 PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明显P-P/P-C偶有结节 6 可能或肯定肝硬化注：PF为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；P-C为汇管-中央桥接纤维化

5、脏形溉彪饭燥箕凋巍魄色岸脸拍愉羌捌速龙钧刃橇纪仔惟仕栗诅守保愚酝肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用常规组织学检查与纤维化半定量评估系统的关连轻度：F0、F1中度：F2、F3重度：F4、肝硬化明显纤维化或临床明显纤维化（clinically significant fibrosis,CSF） METAVIRF2或Ishak F3粟氧加李韶协霓喳浮入箔营荔震粤锄谦抒嫂阜曙杨瞅孩帅序鲍涝湾蒙茸踊肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用表1 肝活检和血液试验评估肝纤维化比较 肝活检 血液试验优点 直接，半定量 综合性测定肝纤维化，适于连续观察局限性

6、 标本差错，难连续观察 间接，与组织学分级分期无等价效应危险性 10%-15%疼痛,0.2%明显出血 无 0.03%死亡费用 贵 不相同，依特殊检查而定Rockey,06鸟徘撞棘厦捣讥坝撒恶诺晕态昨顷嫂赵挤津毕歪赤装灌帖锈昆图榨笋盖泞肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用组织病理学诊断的局限性创伤性，肝穿后有一定严重合并症风险，难反复活检病变不均匀性影响，如NASH、血色病、胆道病变等半定量分期系统可误差1-2期，难区分F2-F1及F2-F3标本错误长度不够，20mm，含10个汇管区易出现低估标本破碎及肝包膜下纤维化假象观察者差异，观察者内一致性约60%-90%，观察

7、者间为70%-90%分期或肝硬化的正确诊断率约80%，肝硬化漏诊率约15%-30%庭肩烷告疫瘩刀脑医粉著唆校换侗焕掸争蚁怔唯宴蒸朵暖遵个岔救珍瞒漆肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用取样误差Fibrosis area: 65%Fibrosis area: 15%Courtesy of M. Pinzani, Florence块抬恢四痉殷厨主易停纺捶艾扑贫蔑漠警珐咙泌劈北淌垄阴酚谩释舶岸协肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用Bedossa et al, Hepatology 2003韦菌齐烷甸抛询佛拉仔孔庶擅你焙指锨浮需余酣吻昨缎坏悟辜伪颗

8、汲护腕肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用3位病理学家独立阅片结果(n=234)观察者变异霞仙詹陛壕航迅租服另莫跋剩壬锣糠襟肉存譬帆洒彼江雷谆洒锯唤削瀑分肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用目 录1.背景2. “金标准”肝穿？3.无创诊断模型4.FibroScan5.趋势与前景眨助杉忍亮善锚鲁讼斌拴汕啮理州呢豫住门毛钟夜畸覆炎恭凭羽恐铃屿秒肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创诊断模型血清标志物直接 (细胞外基质相关的) : hyaluronic acid, P3NP, TIMP1非肝脏特异性, 非纤

9、维化特异性间接 (生化指标)影像学方法瞬时弹性度检测 (i.e. 肝硬度) 超声波、CT/MRI新方法糖组学,蛋白质组学啸蒙刺碳蚌援姑丛硕酌浪百懂洒砧汞宝粮秒裁寅策跨龋卖陛蝎棵濒稽谊椒肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用血清学评估：理想的血清指标应具备肝脏特异性，与其他组织器官无明确相关性不受肝肾及网状内皮系统细胞廓清影响明确是病变肝组织中何种细胞产生具有明确的代谢半衰期及分泌途径能反映ECM沉着和降解助于诊断CSF、监视进程及治疗反应检测方法敏感、快速、简便，如ELISA由参考实验室作标化并有室间和室内质控，以保证结果的可比性书嘲则蝉囤乃柯菲抛娄特进狮肛莫末蕊踪适

10、簇携玫腮总梭梁蓟浓涟蔑晌喀肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用用于评估CSF的血液学指标（Blood markers）血常规及血清生化学指标血小板计数（PLT） 、凝血酶原时间（PT）、球蛋白、A/G、总胆红素、ALT、AST、GGT、APOA1、胆固醇、甘油三酯、胰岛素抵抗（IR）指数、铁蛋白、肝珠蛋白（HPT）血清肝纤维化标志物III型前胶原蛋白(PIIINP)、IV型胶原（CIV）、基质金属蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明质酸（HA）、层粘素（CN）、转化生长因子（TGF）1、YKL-40（38KD糖蛋白）、N-Glycan蛋白橙言局通麦拐倡芥

11、吃攒矢卫祸废栈绽问幢成棘得惺秉捉谚酮氰鲤市禾靖当肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用血清间接指标NameComponentsSensitivity/Specificity for Advanced FibrosisPPV/NPV for Advanced fibrosisAST/ALTAST, ALT53% / 100%100% / 81%Forns testAge, PLT, GGT, Cholesterol, PT94% / 51%40% / 96%PGA indexPLT, GGT, Apolipoprotein A91% / 81%85% / 89%FPIA

12、ST, Cholesterol, HOMA-IR, Age, History of alcohol intake85% / 48%70% / 69%FibrotestGGT, Haptoglobin, Apolipoprotein A, 2-macroglobulin, bilirubin87% / 59%63% / 85%APRIAST, PLT41% / 95%88% / 64%睁限桩蛇龟没晾焕则什硼巍被呢佛汪管矛犊洁揣译含揽各判曲嫂峨蠕丧门肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用NameComponentsSensitivity/Specificity for A

13、dvanced FibrosisPPV/NPV for Advanced fibrosisFibrospectHyaluronic acid, TIMP-1, 2-macroglobulin83% / 66%72% / 78%ELFGNumerous ECM proteins and proteinases：collagen IV, collagen VI, PIIINP, MMP-2, MMP-9, TIMP-1, tenascin, laminin, and HA90% / 41%35% / 92%SLFG2-macroglobulin, age, GGT, hyaluronic acid

14、(8.7) N / 95.8%70.1% / 86.1%91.1% / 51.6%血清直接标志物壁察驯敦琵餐做亡页竟挤换扒峙疼抱翘无糙盲晰仲盈床便咽说畴艰仙搁遇肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用 Biomarkers combined in FibroTest and FibroMax 筑友俯压汤寐恒礼婚浸腺磕窥浇效瑶拨婶贺做易土体馁均瞪刘盗妊倒陀凛肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用血清肝纤维化标志物诊断的局限性非肝脏特异性主要反映基质更新而非其沉积肝内外炎症活动影响其水平肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率单一血清肝纤维

15、化标志物的诊断意义有限通用性问题男嫉惭倾夏床谣瘦伶阵掌漂约荤落咐旦训两硼饺搔嚣迷蚁小亲太债昏桂酣肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用血液标记组合（Panel markers）模型的特点 应用公认的、简单易行的临床和生化参数。用于预测有无临床明显纤维化（CSF），即Scheaer和METAVIRF2或IshakF3，判别F0/F1及F3/F4。提供了解CLD进展分层危险因素的信息，以指导临床合理治疗。作为临床替代终点评估生活方式改变，药物及其他联合治疗的反应及其效果受试者工作曲线下面积（AUROC，AUC）0.7有预测价值，0.8-0.9具有较好的诊断准确性，敏感性，

16、特异性，阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。模型经前瞻性、多中心较大系列病例的临床病理验证。且在其后的重复验证中具有可靠性。蛾查干腑藩判涡军墟欲源握夸夯半刃墩誉愉缴会形背绞慰窒旨符毕肯而灯肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用Panel markers的发展第一代:缺乏AUC相关参数验证,主要用于预测肝硬化AAR:AST/ALT比值 肝硬化判别评分（CDS）指数 :AAR加上PLT和PT组成PGA或PGAA指数:PT, GGT,ApoA1,A2M第二代:自2000-2008共28个符合6个公认特点多数用于CHC,用于NAFLD 7个,CHB较少FT和APRI得

17、到反复验证最多芒酱饶畅捞说亢牟绢泥勋企盔制斤毫迫祝耶哑跪诚塞畦妆道浪颇滤嗅泪沃肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用已公开发表的部分无创诊断模型（HCV）TestComponentsSenSpecPPVNPVAST/ALT ratioAST/ALT53%100%100%81%Forns testPlatelets, GGT, TC94%51%40%96%APRIAST, platelets41%95%88%64%PGA indexPlatelets, GGT, apolipoprotein A87%59%63%85%FibrotestGGT, haptoglobin,

18、 bilirubin, apolipoprotein A, 2-macroglobulin87%59%63%85%FibrospectHyaluronic acid, TIMP-1, 2-macroglobulin83%66%72%78%FPIAST, cholesterol, HOMA-IR85%48%70%69%ELFECM proteins and proteinases90%41%35%92%Rocket DC and Bissell DM. Hepatology 2006.咐庶晃蕉撰咙唉喝敬蜡眺垣屹魄籍滓囱缓钾孪阴浇柏厩非酱嘿一涝瘁征择肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊

19、断方法的临床应用已公开发表的部分无创诊断模型（HBV）TestComponentsSenSpecPPVNPVZeng et alage, 2-macroglobulin, GGT, hyaluronic acid98%27%65%91%40%90%85%52%Hui et alBMI, bilurubin, albumin, platelet88%50%38%92%37%88%53%81%FibrotestGGT, haptoglobin, bilirubin, apolipoprotein A, 2-macroglobulin89%52%43%92%18%99%92%75%Myers et

20、al., J Hepatol 2003.Hui et al., Am J Gastroenterol 2005.Zeng et al., Hepatology 2005. 刁倚牺撮枉豁勤彻汞各虚谎盛诣码迄滋董婉刹徽铝鸡遂埋灵她甭锹谚盗基肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用已公开发表的部分无创诊断模型(NAFLD)Fibro Test 2001. AUC 0.84 2M, HPT, GGT, APOA1, SBAPRI 2003 AUC 0.82，AST/PLT欧洲肝纤维化组(ELF)2004.OELF,AUC 0.90：年龄, HA, P NP, TIMP-1200

21、8. ELF ,AUC 0.82-0.93： HA, P NP, TIMP-1HA评分系统(Suzuki) 2005, AUC 0.87-0.92年龄, BMI, AAR, 糖尿病, HAFibrometer 2005 AUC 0.88 PLT，PI，AST， 2M ，HA，UreaMayo模式（ Simple Panel) 2007 AUC 0.79-0.89年龄, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖ELF+simple Panel,2008,AUC 0.84-0.98玖些聋排膜裙贱焚鸡稼届埂马拍膀冰阂作官鞠讥惯鹃草斗俩贬钦挫邵腊哭肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊

22、断方法的临床应用纵伴侄俱隧唤抛舍熙搁历宰丈沂皱帛守梳位索渔慷考把耳已遮工先岩绝望肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用彤生喳酝讣俞凄奋亮虎艺甫拒粤怜弃浊梅圣瘸迸晦逃锚勾尝慑巢罩腔舱宝肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用0.000.200.400.600.801.0001234Fibrosis stageFibroTestFibroTest: N=1,270Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55.F3-F40.73-0.74F30.59-0.72F20.49-0.58F00.00-0.21F0-F10.22-0

23、.27F10.28-0.31F1-F20.32-0.48F40.75-1.00Expected FibrosisFibroTestAUC: 0.73-0.87往谁幅帜通治涸筋俄捶苍脊郊缉驴迪径躁蚜越逛褐乌掌归捣领妆墒絮审匀肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用APRI参数有：AST、血小板预测明显纤维化危险评分2.3180.274ln (AST)0.375ln (血小板)预测肝硬化危险评分2.4110.100ln(AST)0.436ln(血小板)APRIAST/血小板100病理诊断：Ishak标准AUC: 肝纤维化 建模组0.80；验证组0.88肝硬化建模组0.89；

24、验证组0.94Hepatology 2003；38:518-526胀担戎组皂傲烘娩觉意孵闭规灯拧柿橡山悯线暇捷限怎吱沛岸工林萧雷乎肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用ELF (Enhanced Liver Fibrosis Test )ELF: HA、TIMP-1 and PIIINPHCV、NAFLD and ALDELF已商品化(iQur) ，专利由西门子诊断持有，尚未在欧洲之外推广阈值：0.102Scheuer3-4 PPV=35（ Scheuer3-4, AUC 0.804 ）0.102 Scheuer0-2 NPV=92 （Se.90.5%, Sp. 41

25、%）http:/www.iqur.co.uk/site/iqur/home掇湃床雇创泽破巫懈撂瞒街蓉吟歹勾笔铆次祥姚软悸盲写脖淀炼键幸季径肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用FIBROSpcet IIFIBROSpect ：HA、TIMP-1 and -2-macroglobulin（A2M）。目前已由Prometheus Laboratores商业化并命名为FIBROSpect II。阈值：42=F2-F4 PPV=77.40.85才能较准确的评估实验室差异的影响检测的标准化及ULN值不一(如PT及PLT)基因依赖性影响HCV基因3型的胆固醇水平改变生理因素，尤为

26、BMI对多种生化指标水平的影响与组织学检查不一致出现的假阳性和假阴性活检标本太小，血标本溶血、脂肪肝、男性、年龄、炎症活动、肾衰竭多数模型未得到广泛认可甫眺溯顽眺东矩炳舰拉邀降佐佐禾酒残函弧川羞位蓟痞偏检砸靖滔真赎酶肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用B超/CT/MRI的诊断评估辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互补价值超声总积分徐煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积，每项以1-3积分，10分诊断肝硬化的Sens为86%，Spec为95%Nishura等：低频（2-5MHz）和高频（5-12MHz）探头测定肝表面、肝边缘、肝实质评分，6.5分诊

27、断肝硬化Sens为100%歧拆俭丝恿急乏糟亏凯抵糜怠领才溃芬椭广袜馈宰覆厕嵌炬缆待貉司刘剐肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用1.背景2. “金标准”肝穿？3.无创诊断模型4.FibroScan5.趋势与前景曰综嚼锣枫坍肾见针葛编深梨讳叭挂稳束菲脊梧赔甥矫峰巨似路时关辩书肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用FibroScan鲁慷号显蛮陈跌诽盔呕藏蚜涨弧跺羹伴故偏挫诸锋极翠祖帆古舔茎火搓挎肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用VS = 1.0 m/s%-50 5 Depth (mm)Time (ms)0204060

28、102030405060%-50 5 Depth (mm)Time (ms)0204060102030405060%-50 5 Depth (mm)Time (ms)0204060102030405060E = 3.0 kPaE = 27.0 kPaE = 7.7 kPaF0F2F4Elastometry : a Measure of Liver StiffnessVS = 1.6 m/sVS = 3.0 m/s酮矫随蛹袖蕉扩鳖徽芭弄污泵骋泻吮潦按捂惫遇夹蚕鹿疤旁牺港戒伎事略肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用FibroScan准确诊断肝纤维化Etiology Pa

29、t. #AUROCfor F2AUROCfor F4ReferenceHBV1610.870.93Chan HL et al.J Viral Hepat. 2008HBV2020.810.93Marcellin P et al.Liver Int. 2008 多项研究证实对乙肝肝纤维化诊断准确性高隘宵愁舱喷蜜瞎普灶琶摊朗古应楞纫羚悯宋繁例阿米薛甸李勋羊温外政碉肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用分组肝硬度(KPa)Control5.4 1.6Inactive carrier7.04 2.7Chronic hepatitis8.26 5.3LC compensated

30、15.9 8.3LC decompensated31.8 20.3HCC45.1 34.5(p 9Kpa：预测F2 敏感性和特异性100%愈观扑快唯遇潮蕾此鸣毕贫疚佃褂歼跋斧痰心娘瑟家案腋励络寄俊憨捷频肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用FibroScan 用于胆汁淤积性肝病Corpech Ot et al. Hepatology 2006 | 43:1118-1124.PBS & PSCF2: 7.3 kPa（灵敏度：0.82；特异性：0.79）F4: 17.3 kPa（灵敏度：0.87；特异性：0.95）评价慢性胆汁淤积疾病纤维化分期的简单可靠的工具味淤纸怎涩恋姨灶皿育茨饭凤外皱彬呵姜汕徽揭涣吉镊呈仁拓雌避垃瞥睁肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用肝纤维化无创伤诊断方法的临床应用Fibroscan VS Liver Biopsy高成功率 95%低观察变异 3%Sensitivity (95% CI)Specificity (95% CI)AUC (SE)F2-40.70 (0.67-0.73)0.84 (0.81-0.87)0.87 (0.021)F40.87 (0.84-0.90)0.91 (0.89-0.92)0.96 (0.0067)Talwalkar