恶性高血压引起的血栓性微血管病一例张敏芳周文彦严玉澄倪兆慧

1、恶性高血压引起的血栓性微血管病一例张敏芳周文彦严玉澄倪兆慧上海交通大学医学院附属仁济医院肾内科，200127，上海1临床资料患者，男性，33岁。因胸闷、咳嗽伴尿量减少1月余入院。患者于入院前1月余无明显诱因下出现咳嗽、少痰，伴胸闷气促，夜间不能平卧，尿量较前减少（每日约200-300ml），遂于2013年5月17日至外院就诊。查血常规示白细胞14.5X109/L，血红蛋白95g/L，血小板178X109/L；肺CT提示两肺炎症，双侧胸腔积液；血肌酐885umol/l,尿酸873umol/l；B超：双肾大小正常，实质回声增强。考虑急性肾损伤、急性左心衰、肺部感染，予以积极抗炎并辅以血透支持，两周

2、后患者咳嗽较前稍好转，但尿量无增加，为进一步诊治收入我科。既往史：患者否认高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术史，无家族史。入院查体：体温37.2C，心率100次/分，呼吸21次/分，血压185/130mmHg,贫血貌，双肺呼吸音粗，两下肺可及湿罗音，心律齐。腹软，无压痛和反跳痛，移动性浊音阳性，双下肢轻度水肿，无神经系统阳性体征。实验室检查：肾功能（透前）：尿素氮28.1mmol/L,肌酐：801umol/L,尿酸：499umol/L；尿常规：比重1.009，蛋白100mg/d1,红细胞5.8/HP，白细胞1.1/HP；尿微量蛋白：白蛋白282mg/L，免疫球蛋白G（IgG）

3、27.2mg/L，转铁蛋白10.8mg/L,al-微球蛋白99.3mg/L,卩2-微球蛋白55.3mg/L；24小时尿蛋白定量0.98g-1.68g；血常规：白细胞19.3X109/L，血红蛋白86g/L，血小板146X109/L；外周血涂片未见异常；网织红细胞百分比2.19%；Coombs试验阴性；转铁蛋白饱和度22.3%，铁蛋白356.7ng/m1；叶酸、维生素B12正常；肝功能检查示白蛋白31.3g/L，丙氨酸转氨酶7.0U/L，门冬氨酸转氨酶13.0U/L，乳酸脱氢酶271U/L,直接胆红素2.7umo1/L，总胆红素5.9umo1/L；血脂、血糖正常;免疫指标:双链DNA（ds-DN

4、A）、抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）抗体、抗心磷脂抗体（ACL）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性；抗肾小球基底膜抗体阴性；肿瘤标志物均正常；血K、入链正常；血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性正常。胸部CT：心衰伴两肺感染；心电图：T波改变；心彩超：左房内径增大，左室壁增厚，心包积液；B超：胆囊壁毛糙、肝、胰、脾未见异常，双肾大小正常，实质回声增强；肾动脉B超：双肾动脉流速偏低；眼科会诊：眼底出血、渗出，视乳头水肿，高血压性视网膜病变IV级。入院后给予患者行肾穿刺检查，免疫荧光：IgG（-）,IgA（-）,IgM（-）,C3（-）,Clq（-）。光镜：镜下共见2

5、6只肾小球，其中3只小球呈球性硬化，余小球系膜细胞和基质未见明显增多，毛细血管袢呈缺血性皱缩，内皮水肿；重度小管间质病变，小管多灶性萎缩变性，多灶性小管上皮细胞脱落，间质片状炎症细胞浸润，散在纤维化；小叶间动脉内膜粘液样变性坏死和葱皮样增厚，管腔狭窄，个别小叶间动脉管腔内可见血栓形成（图1，2,3）。电镜：镜下共见1只肾小球，系膜细胞和基质未见明显增多，内皮细胞肿胀，内皮下间隙增宽，呈现电子密度减低状态（图4）。2讨论本例患者是一个年轻男性，病情发展迅速，少尿伴血肌酐进行性升高，需要血液透析支持。既往没有肾脏病史，且B超提示双肾大小正常，实质回声增强，因此急性肾损伤（AcuteKidneyIn

6、jury,AKD首先考虑。AKI可以发生在很多疾病中，为了能更好地诊断和处理，一般分成下列三种类型：（1）造成肾脏低灌注的疾病，但是并不影响肾皮质的完整性（肾前性AKI）（55%）；（2）直接影响肾皮质的疾病（肾性AKI）（40%）；（3）与尿路梗阻有关的疾病（肾后性AKI）（5%）。本例患者B超提示没有梗阻因素，临床没有脱水、出血、呕吐、腹泻、低血压等可能引起肾脏低灌注的病史，因此推测肾性AKI的可能性最大。肾性AKI原因错综复杂，肾实质病变包括肾小球，肾小管间质及肾血管性病变均可引发。此时，在临床工作中，肾活检对病因诊断的价值极大。在这例患者的肾活检结果中，肾小球呈典型缺血性皱缩改变，小管

7、上皮细胞脱落，考虑可能和血透超滤相关。最引人注意的病变是小血管的血栓形成和葱皮样改变，结合电镜中观察到肾小球内皮细胞肿胀及内皮下间隙增宽，提示我们该患者的诊断为血栓性微血管病（TMA）。肾血管的病变对TMA有特殊的病理诊断价值，小叶间动脉、细动脉或入球小动脉内皮细胞增生和肿胀，基底膜内疏松层增宽，管腔狭窄是TMA的常见早期病变。细动脉的纤维素性血栓形成是TMA的进一步发展和较特异的病变，有时可见动脉壁的纤维素样坏死。小叶间动脉和弓状动脉分支的病变主要为动脉内皮细胞肿胀、内膜水肿、黏液变性及纤维素和红细胞碎片沉积，也可见血栓形成，后期动脉内膜平滑肌细胞增生，进而结缔组织和胶原纤维增生，形成同心圆

8、状排列，导致管腔狭窄，出现非常有特征的葱皮样改变1。在病理学上，以内皮细胞损伤为主，进而出现肾小球毛细血管、细动脉、小叶间动脉乃至弓状动脉血栓形成、管壁增厚和管腔狭窄的一类病变，统称为TMA。以TMA为病理特点的临床肾脏疾病有多种，包括溶血性尿毒症综合征（HUS）,血栓性血小板减少性紫瘢（TTP）,恶性高血压，系统性硬化症，妊娠相关性TMA,抗磷脂抗体相关性TMA（系统性红斑狼疮，原发性抗磷脂综合征等），恶性肿瘤和化疗相关性TMA，移植相关性TMA，艾滋病相关性TMA等2。尽管TMA分属于不同的疾病实体，但共同的发病中心环节是血管和毛细血管的内皮细胞损伤。与该病相关的致病因素包括细菌、病毒、外

9、毒素和内毒素、抗体、免疫复合物、药物等。在上述致病因素作用下，患者由于血管性血友病因子（vWF）剪切酶活性异常，体内出现大量的vonWillebrand因子聚合物，血栓素合成增高，前列腺素I和一氧化氮的合成减少，从而损伤内皮细胞，导致通透性增加，内膜水肿和黏液变性，纤维素样坏死和血栓形成3。结合这例患者的病史和实验室检查，基本可排除风湿性疾病（系统性硬化症、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征），恶性肿瘤，艾滋病等引发的TMA，另外患者没有化疗和移植病史，因此TMA的主要病因聚焦于HUS、TTP和恶性高血压。HUS临床表现由微血管溶血性贫血、血小板减少和肾脏损害组成，在此基础上，如还伴精神神经症状

10、和发热者需考虑TTP。本例患者临床表现中没有血小板下降，虽然存在贫血，但外周血涂片未见异常，血乳酸脱氢酶未见明显升高，缺乏溶血性贫血的依据，因此HUS/TTP不能考虑。近年来的研究证实vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性缺乏是TTP发病的重要机制。遗传性TTP是ADAMTS13基因突变导致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、应激或妊娠等诱发因素作用下发病。获得性TTP多因患者体内存在抗ADAMTS13自身抗体（抑制物），导致ADAMTS13活性降低或缺乏，是主要的临床类型。我们在此例患者中检测了血ADAMTS13水平，结果显示正常，进一步排除了TTP所致TMA的可能。恶性高血压也称急进型高血压

11、，较少见，多发生于青壮年，临床上起病急，进展快。常表现为：严重的高血压（180/130mmHg）,心功能不全，高血压脑病甚至脑卒中，肾功能减退。眼底检查常有特征性提示，如视网膜出血、絮状渗出物和视乳头水肿5】。本例患者既往无高血压史，本次发病过程中血压一直明显升高，伴心肾功能不全，眼底检查支持恶性高血压表现，因此由恶性高血压引起TMA的可能性最大。另外，我们也完善了一系列相关检查，排除了一些常见的继发性高血压原因如肾动脉狭窄、原醛和嗜铬细胞瘤等。恶性高血压一旦确诊后即应采取积极的降压治疗，以防止心、脑、肾等靶器官并发症的发生或进展。随着血压降低，部分患者肾脏病理改变可能逆转，肾功能也可能改善。

12、治疗初期建议使用静脉降压药物，如硝普钠、硝酸甘油或拉贝洛尔等，但切忌降压过猛过快，以免引起重要脏器缺血。待血压稳定后，逐步加用口服降压药物并调整剂量，待口服药物发挥作用后，方可将静脉药物逐渐减量至停用。如果患者出现严重肾损伤，需积极予以肾脏替代治疗。以往恶性高血压患者预后很差，近年来随着有效降压药物和透析技术的普遍应用，其预后大有改观6。本例患者经积极降压、抗感染、血透及支持治疗后，血压较前明显下降，但肾功能无显著恢复，仍需要依赖血透治疗。综上所述，对于不明原因的AKI患者，建议积极行肾活检明确诊断TMA是以内皮细胞损伤为主，进而出现小血管血栓形成、管壁增厚和管腔狭窄的一类病变。TMA的病因需

13、密切结合临床做出具体的疾病诊断。参考文献1.邹万忠.肾活检病理学M.第2版.北京：北京大学医学出版社,2009.2BarbourT,JohnsonS,CohneyS,etal.ThromboticmicroangiopathyandassociatedrenaldisordersJ.NephrolDialTransplant,2012,27(7)：2673-2685.KeirL,CowardRJ.AdvancesinourunderstandingofthepathogenesisofglomerularthromboticmicroangiopathyJ.PediatrNephrol,2011,26(4)：523-533.KobayashiT,WadaH,NishiokaN,etal.ADAMTS13relatedmarkersandvonWillebrandfactorinplasmafrompatientswiththromboticmicroangiopathy(TMA)J.ThrombRes,2008,121(6)：849-854.KitiyakaraC,GuzmanNJ.MalignanthypertensionandhypertensiveemergenciesJ.JAmSocNephrol,1998,9(1