临床药物治疗学：第13章 药物动力学在临床药学中的应用

1、第 十 三 章 药物动力学在临床药学中的应用 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE目的与要求：1、掌握 临床给药方案设计的主要方法2、掌握 肾功能减退患者的剂量调整方法3、掌握 治疗药物监测的临床应用4、熟悉 给药方案设计的基本内容5、熟悉 肝病患者的剂量调节方法6、熟悉 给药方案个体化和药物监测的主要内容 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE给药方案设计患者的给药方案调整治疗药物监测与给药方案个体化特殊人群的药物动力学教学内容： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第一节临床给药方案设计一、给药方案设计的基本原则二、根据生物半衰期设

2、计给药方案三、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据稳态血药浓度波动设计给药方案五、非线性药物动力学给药方案设计六、抗菌药物的给药方案设计 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、给药方案设计的基本原则：（一）临床最佳给药方案（二）决定给药方案的因素（三）制定给药方案的步骤 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（一）临床最佳给药方案 根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适宜给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能满足治疗目的要求的给药方案，即是最佳给药方案。 HUBE

3、I UNIVERSITY OF MEDICINEMTCMECCt图：有效治疗血药浓度范围示意图ABC 设计临床给药方案的目的是使血药浓度维持在有效治疗浓度范围内，以便最大地发挥药物疗效和限制药物的毒副作用。药物动力学和药效学方面的个体差异往往使给药方案设计很困难，因此应用药物动力学进行给药方案设计必须与临床效果评价和临床监测相结合。 给药方案调整、设计，常常需要进行临床血药浓度监测，但是进行临床血药浓度监测仅在剂量或血药浓度与临床疗效相关或与药物副作用相关才有意义。癌症患者应根据药物的副作用以及患者对药物耐受能力来进行剂量调整。治疗指数很小的药物非线性药物动力学特征药物生理活性很强的药物个体化

4、给药 治疗窗较宽的药物 t1/2 Css HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）决定给药方案的因素1、与药物的有效性和安全性有关的因素2、药物的一般药物动力学性质3、考虑患者的生理状态、病理状态、临床状态4、给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性、药物相互作用、病人的顺应性及其它环境因素 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（三）制定给药方案的步骤 1、根据治疗目的要求和药物性质，选择最佳给药途径和药物制剂 2、根据药物治疗指数和药物半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动幅度，确定最佳给药间隔 3、根据已知有效血药浓度范围，按药物动力学方法计算最

5、佳给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量） 4、将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效和反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与调整，直至获得临床最佳给药方案。二、根据半衰期设计给药方案（一）生物半衰期与给药方案设计（二）生物半衰期的变动 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（一）生物半衰期与给药方案设计 药物的生物半衰期 t1/2 和药物在体内的消除速度常数 k 是制定给药计划最重要的药物动力学参数。在某种情况下，如仅知道 t1/2 而不能得到其它任何参数时，则可根据药物的 t1/2 来制定计划，但该法不适用于半衰期过短或过长的药物。 HUBEI UNIVERSITY O

6、F MEDICINE将常用药物按 t1/2 的长短可分为四大类：超速处置类药物， t1/2 1h，如青霉素G t1/2为0.5h；阿莫西林t1/2为1h；胰岛素t1/2为0.1h快速处置类药物， t1/2 在14h，如卡那霉素t1/2为2.3h；庆大霉素t1/2为2h；链霉素t1/2为2.5h中速处置类药物t1/2 48h，磺胺二甲嘧啶t1/2为7h；美沙酮t1/2为7.6h；多粘菌素B t1/2为4.4h慢或极慢处置类药物t1/2 8h，地高辛t1/2为40.8h，洋地黄毒苷t1/2为120h 1、对半衰期在28h 之间的药物，为迅速达到有效治疗浓度，临床多按给药 t1/2 给药，首次给以负

7、荷剂量X0*的给药，维持剂量必须在出现疗效的最小剂量以上。因为在 (C1)min = (Css)min 的前提下可得出：如给药间隔 t1/2 , 则有：注 意：t1/2 不能变 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 2、对半衰期很短的药物， 若该药的治疗窗较宽，可采用适当加大剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平。 若治疗窗很窄的药物，可采用静脉滴注的给药方案。k0 = CsskV 3、对半衰期较长的药物，临床多采用适当缩短给药间隔，多次分剂量的给药方案，以减少血药浓度波动性。 4、对非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠，为保证临床用药安全性和

8、有效性，治疗药物监测具有非常重要意义。 5、对肾功能减退的病人， t1/2随患者的肾功能变化而变动，所以临床给药方案设计时，必须根据患者的肾功能变化来调整给药方案。（二）半衰期的变动（1）剂量效应（2）尿pH的影响（3）个体差异（4）年龄的影响（5）药物相互作用的影响（6）生理及疾病因素的影响三、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 此法是将多剂量口服给药后的平均稳态血药浓度作为制定给药计划最适当的指标，使给药后的血药浓度迅速达到该指标。 用此法制定给药计划时对安全区狭窄的药物需注意Cmaxss与Cminss 超出治疗范围所带来的危险。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE平均

9、稳态血药浓度, 用公式表示如下：单 室：二 室： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE具体调整方法： 每种药物对正常人 k、V 是一定值，给药方案的调整主要是调整给药剂量或给药间隔，根据以下公式： 式中FX0/是给药速度。当给药间隔和给药剂量改变时，只要保持给药速度FX0/ 的比值不变，则平均稳态血药浓度不会改变。但给药后的Cmaxss与Cminss会随着X0和 的变化而改变。给药间隔越长，则稳态血药浓度的峰谷波动性越大，因波动度DFk ，因此对于治疗窗非常窄的药物必须小剂量多次给药，使 较小或采取静脉滴注的方式给药。临床上对治疗指数小的药物应根据Cmaxss和Cminss

10、来设计给药方案，使血药浓度控制在Cmaxss和Cminss安全范围内。例：某药V5L，k0.1 h-1，F80%，该药临床最佳血药浓度为20 ug/ml，今欲将该药每隔8h口服一次，长期服用，求每次服用多少？解：长期服用后，其平均稳态血药浓度应等于最佳血药浓度，即：答案：每隔8小时服用100mg.所以有： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 例 题：已知普鲁卡因酰胺胶囊生物利用度F =0.85，t1/2=3.5h，V =2.0 L/kg（1）若患者每4h给药一次，剂量为7.45mg/kg时，求（2）若保持 为6ug/ml，每4h给药一次，求给药剂量X0（3）若口服剂量为X

11、0为500mg，体重为70kg的患者，要维持 为4ug/ml，求给药周期（4）若口服剂量为500mg，给药周期为4h，求负荷剂量X0*四、根据稳态血药浓度Cmaxss和Cminss制定给药方案 1、首先确定Cmaxss和Cminss。 Cmaxss 和 Cminss 根据药效学来确定。一般可从资料查知，应注意最低坪浓度即 Cminss 应高于最低有效浓度，最高坪浓度Cmaxss 应低于最小中毒剂量。 2、确定给药间隔 和给药剂量X0。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（1）单室模型静脉注射连续静注在体内呈现单室模型的药物血药浓度达到稳态时，血药浓度仅在Cmaxss和Cm

12、inss之间，简单地上下波动。如以 表示给药间隔时间， Cmaxss为静注后药物瞬时浓度， Cminss为下一次静注前的血药浓度，药物血药浓度的减少可用单项指数式表示，则Cmaxss和Cminss之间的关系如下： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEC0t0t(C1)max(C1)minCmaxCminssss单室模型静脉注射求 ：求 X0 ：例：某抗生素的生物半衰期为8h，临床要求其最高血药浓度不超过50ug/ml，最低稳态血药浓度在25ug/ml以上。现静脉注射，问其静脉注射的间隔时间为多少小时才能满足上述临床要求？给药量为多少？（已知V30L）解： 答案：每隔8小时静

13、脉注射750mg即可满足上述临床要求。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 单室模型静脉注射多剂量给药方案设计中的几种情况归纳介绍： 1、如从 Cmaxss 和 Cminss 先求给药间隔，而不考虑给药剂量X0，则方法是：然后根据 计算X0 , HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 2、如已知 Cmaxss 和 Cminss 以及 X0，求 ，则方法是：（2）单室模型多剂血管外给药 血管外给药吸收和消除均表现为一级限速过程。经连续给药使血药浓度达到稳态时，血药浓度的变化如图所示。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE HUBEI U

14、NIVERSITY OF MEDICINE稳态后Cmaxss和Cminss为：稳态后达峰时间为： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 血药浓度峰值过后的血药浓度变化，假设用一级消除速度过程表示，则Cmaxss和Cminss之间的关系用下式表示： 推 导：单室模型多剂血管外给药Cmaxss和Cminss之间的关系用下式表示：ka k 时例：已知某药生物半衰期为7h，临床要求最高稳态血药浓度不超过30ug/ml，最低稳态血药浓度在15ug/ml以上，口服后达到最高血药浓度的时间为2h，现有每片含主药0.25g的片剂，经试验发现只要选择适当的给药间隔时间，可以满足上述临床要求，

15、问给药间隔时间为多少小时？如该药V20L，F0.8，求给药剂量X0。解：已知 t1/27h, 则：3、根据 Cminss 制定给药方案 单室模型多剂量用药，给药间隔时间为 时，最低稳态血药浓度Cminss为：设： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE例：已知某药ka = 1 h-1，k = 0.1 h-1,V=10L, F=0.8, 其最低稳态血药浓度为2.2 ug/ml（最佳治疗浓度为34 ug/ml)，求临床按每日三次给药的剂量和规格。（规格70 mg/片，40 mg/片，30 mg/片，应选哪种规格？）解：答案：应选30mg/片的片剂，每天服三次，每次一片。4、静脉滴

16、注给药方案设计 对于 t1/2短，治疗指数窄的药物，为避免用药麻烦和减小血药浓度的波动性，临床多采用静脉滴注给药方案。（1）稳态血药浓度与给药方案设计（2）静脉滴注与静脉注射同时给药的方案（3）先静脉注射后静脉滴注给药方案（4）间歇静脉滴注方案5、按血药浓度调整给药剂量 同一药物给途径、给药间隔时间一定，血药浓度和给药量成正比，给药量不同时各参数有如下关系：注：X0B 和 X0A 为同一药物的不同给药剂量 例：某患者每天口服一次地高辛0.25mg，用药代动力学方法测定稳态血药浓度为0.5ug/ml，但疗效欠佳。入院后开始用地高辛0.25mg肌注（给药间隔时间为24h)，10天后测定血中地高辛浓

17、度为0.75ug/ml。从患者症状考虑，认为血药浓度要维持在0.7ug/ml为宜，如再用地高辛口服，则给药剂量最好为多少？ HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE解：按上式，血药浓度与给药剂量成正比，口服0.25mg地高辛，其稳态血药浓度为0.5 ug/ml，如将血药浓度提高到0.7 ug/ml，给药量X0B应为：答：即该患者应每天口服地高辛0.35 mg，血药浓度可达0.7 ug/ml. HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE五、非线性动力学药物的给药方案这类药物多次给药时体内药量的变化速率等于给药速率（每日毫克数）R与米氏消除速度之差。达稳态时 ，则有：

18、（1）静脉滴注给药：（2）多剂量静脉注射给药（3）多剂量血管外给药R = k0R X0 /R FX0 /1、用平均参数 Km，Vm制定给药方案 很明显，Css与R不成正比，如苯妥英钠Km11.5 ug/ml, Vm=10.2 ug/kg/day. 当 R 3 mg/kg/day时 Css4.8 ug/ml; 当 R 6 mg/kg/day时 Css=16.4 ug/ml, R增加一倍，Css增加两倍多。如果要求达到某一稳态血药浓度，也可计算给药速度（R）。 由于苯妥因钠所需治疗血药浓度个体差异很大，其范围为1020ug/ml, 因此在实际工作中，为了安全有效合理用药，应对病人进行临床监测，然后

19、确定给药方案。 例1：如上述例子，若希望达到稳态血药浓度15ug/ml, 则： 第二节患者的给药方案调整一、肾功能减退就患者的给药方案调整 二、肝功能改变患者的给药方案调整 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、肾功能减退就患者的给药方案调整1、根据患者药物清除率和消除速率常数设计给药方案2、Wagner 法3、Giusti-Hayton 法4、Ritscel一点法与重复一点法 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 药物在体内的消除可用两个参数描述，k 为总的消除速度常数，Cl 为总的清除率，二者具有加和性。 HUBEI UNIVERSITY OF M

20、EDICINE 根据药物的消除情况不同而将药物分成A、B、C 三类A ：从肾脏排泄的药物此类药物有80%以原形从肾脏排泄。如头孢类、氨基糖苷类抗生素，乙胺丁醇，5氟尿嘧啶，万古霉素、锂盐和大多数利尿药等。1、根据患者的 Cl 和 k 调整剂量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE C ：既依赖于肾脏的排泄，又依赖于肝脏的代谢的药物（约各一半）如：地高辛、甲氰咪胍、羧苄青霉素、氨苄青霉素、苯巴比妥、普鲁卡因胺等。 B : 从肝脏代谢的药物此类药物的消除主要取决于肝脏的代谢(80%以上)。如茶碱、氯霉素、洋地黄苷、三环类抗抑郁药，抗惊厥药、可待因、异烟肼、奎尼丁、利血平、心得安

21、等。临床上制定给药方案时，需要二个基本药动学参数：表观分布容积 V 和消除速度常数k。当病人水肿，心肌梗塞发作、肝脏功能衰竭、肾衰、或低血蛋白症等情况时，表观分布容积会有较大变化，而肝脏功能不好与肾衰时，会引起消除速度常数k的变化。对肾衰病人用A、C类药物（要通过肾消除），如仍按正常人设计给药方案，则会因肾衰竭而积蓄中毒。因此需用病人的k 、V等参数设计给药方案。设 F ,V 与肾衰无关，则：用 Cl 计算，则：2、Wagner 法Wanger法的基本公式：k = a + b Clcr k 为患者的消除速率常数，a 为该药物非肾消除速度常数，b 为比例常数，Clcr为患者的肌酐清除率。优点是能

22、够从患者的肌酐清除率直接计算药物消除速率，使用方便，准确 例：庆大霉素常用剂量为80 mg，给药间隔为8h，若患者的肌酐清除率为40 ml/min时，如何调整该患者的给药剂量？解：查表得庆大霉素a = 2, b = 0.28, k%=30h-1k病% = 2 + 0.284013.2 h-1当 = 病时X0（病） X0 k病% k 35.2mg3、Giusti - Hayton法4、Ritschel一点法（one-Point method)Ritschel一点法要求患者的两个基本药物动力学常数 V 和消除速率常数 k 中，只有一个参数发生变化，另一个参数不变或者变化很小当两项都发生变化或无法准

23、确测定时，误差较大可用于水肿，急性心肌梗死，肝，肾功能减退等病理状况的计量调整应用前提： 一点法只要求给病人一个探试剂量D试，并在第一个给药间隔 的消除后相（C = Me-kt )任一时间tx取一个血液样本测得其Cx，同时又测得病人血清肌酐百分率Cs，由血清肌酐百分率换算出肌酐清除率Clcr并换算出病人的kr ，根据患者得血药浓度Cx和kr ，能够推算出患者按照该试验剂量给药可能达到的稳态最小血药浓度Cminss试 ，最后根据该最小血药浓度，按比例增大或减小剂量，达到治疗所需的最小稳态血药浓度Cminss 治疗。（一）从血清肌酐百分率Cs计算病人消除速度常数kr 。1、从 Cs 换算 Clcr

24、 :2、从 Clcr换算 kr : S值，男性为0，女性患者为12 ；F为原形药物从尿中排出的分数。Clcr正为正常人肌酐清除率，等于120 ml/min， Clcr病是由Cs计算得到的肌酐清除率（二）从一个血样的浓度Cx计算稳态浓度。在多剂量口服给药到达稳态时有:因为单剂量口服 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE所以有： 式中 为给药间隔，上式中实际就是单室模型口服给药当 t 充分大时计算稳态最小血药浓度的公式，但系数项用代替，式中 k 是患者的kr ，由患者的Cs算得。给患者Dt，在消除后相取一个血液样本测得其Cx，同时又测得病人血清肌酐百分率Cs并换算出病人的kr

25、，从而根据临床要求的Cminss，就可调整病人的剂量。 此法也是 Ritschel 于1978年所创，是在第一个试验剂量的消除相的某一时间tx1，测一个血样Cx1（与一点法相同），然后再给予第二个相同剂量后的相同时间tx2与tx1相隔为，再重复测一次血药浓度Cx2，可用下式求出病人的消除速度常数kr 。5、重复一点法（Repeated One-point Method) HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEr 求出kr 后，可根据下式计算最小稳态血药浓度和调整剂量。优点：一点法的改进，不需要测定血清肌酐百分率，也不需要计算患者的消除速率常数，临床使用方便，准确性高特别适合于

26、肝，肾功能减退，急性肾功衰竭，尿毒症等患者的剂量调整 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、肝功能改变患者的给药方案调整1、肝功能改变对药动学的影响 代 谢 药物代谢酶P450的活性将受影响 分 布 血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强 吸 收 肝硬化时药物的生物利用度提高 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE对药物半衰期的影响 肝硬化大多数药物半衰期延长，少数药物不变 急性病毒性肝炎大多数药物半衰期不变，少数药物的半衰期缩短 不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE2、

27、肝功能改变患者的剂量调整基于肝病患者残存肝功能进行剂量调整假设： 所有代谢过程都发生在肝脏 所有原形药物均由尿液排泄代谢符合线性动力学特征蛋白结合率低或没有特定的结合 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE患者残余的肝功能 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 第三节治疗药物监测与给药方案个体化 治疗药物监测（ therapetutic drug monitoring, TDM）: 以药物动力学和药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢、和排泄。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE治疗药物监测的目的： 实现给药方案个体化，提高疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗