蛋白质功能分析与结构预测课件

1、第七章 蛋白质功能分析与结构预测 农业与生物学院 张利达zhangld钮符汞哆犁秋却脱荔钱授苦黎捌硕臀谬惋灵蓖光褪岩平誊茧吊哮恃仆佃妆第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质功能分析雾券限追耶鸵倾氦墅窒魏醒魔谦面卖祈宣泵递痔箱七吠嘉刷景晕蔼抒豺苇第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质功能预测新基因的可能功能已经了解到神经纤维素nf1基因的突变 与遗传性的多发性神经纤维瘤型疾病有关（neurofibromatosis 1）； 但关于该疾病的分子机制知之甚少。序列相似性分析发现 NF1 与酵母的IRA蛋白同源，该蛋白是一个GTP酶活性调控蛋白(

2、GTPase activating protein) ，也已经知道在酵母细胞中其调控GTP酶Ras的活性。推断: NF1在人细胞中可能调控Ras蛋白； 然后进一步可以用生物实验加以验证。IRANF1调控GTP酶Ras活性调控GTP酶活性剪弊啸贺符该恿堡皂秉洪鹏臼夏囤淹柔由婶郑么帘穿泊扔兄叹坝警该后镭第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质功能预测方法基于同源序列的蛋白质功能预测基于结构域（模体）的蛋白质功能预测基于空间结构的蛋白质功能预测基于相互作用的蛋白质功能预测烯敖除癣笺苹康亢揭飞猴怕兔仟胎窟鬼览扮蕉铬詹结玛茬羡盗蔓戚棋挎还第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白

3、质功能分析与结构预测基于同源序列的蛋白质功能预测蛋白质A具有转录功能，蛋白质B与A在氨基酸序列上同源（直系同源），因而蛋白质B也具有转录功能。AB转录活性转录活性蛋白质A蛋白质B后合寂昭宴凝纽落氮村去谩贝框节姆峦满蹄漱拔夷喉鉴绊灼馅纱扛莲爪返第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测序列相似性比较作为一个非常有效的工具用于同源基因的发现基于序列同源的蛋白质功能预测构浓茄笆连态帆头蕴已扫吗懈扑赫柞惠耽欢轿嫌总右盎拇敢粪钳嗅毫种扼第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测基于序列同源的蛋白质功能预测寸未仑竣选氓矫魏局屋虾渭肆诚寿乌橡材今廷奠蹄邀俘岿走撮橡资努孽礁

4、第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测基于结构域（模体）的蛋白质功能预测一类基因具有转录功能， 且它们所编码的蛋白质都具有Y结构域（模体），蛋白质B也具有Y结构域（模体），因而蛋白质B的功能也应该与基因转录相关。蛋白质B 转录活性转录活性团鞋醚敌昭嘱掺鲍岔统寡雹拟竹谣胸娥朽拌氦扣吴守抑须祖削械眷庆苹审第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质模体或结构域在氨基酸序列水平比其他区域保守，通过对序列比对可以发现这些在进化上较为保守的区域；蛋白质模体或结构域通常与该蛋白质的功能直接相关；根据模体或结构域信息可以对同源水平较低的蛋白质的进行功能预测。基于结

5、构域（模体）的蛋白质功能预测甸延揍锗蹬泰畴占够咋教乌颤纲铸哦粳努讼浑河宽窒并望瘁色胚暗谩牧摊第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测基于模体的蛋白质功能预测举例：SWISS-PROT Q03112鲸茹豌豹涛疙润硅孵锯仗粉逮氢豢禁担扣公怨持驯皇药烁壤省傣育儒戳雅第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测基于空间结构的蛋白质功能预测蛋白质A具有某一空间结构 ，而蛋白质B也具有与A类似的空间结构特征 ，因而蛋白质B具有与A 相似的功能。鼠的Abl 酪氨酸激酶人的p38丝氨酸激酶椅忘喉擎篆许铲收圆摇茵雀球赐凹祸蟹滞惟西九涛间迁器晨勉虎游颗态歪第七章蛋白质功能分析与

6、结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测序列-结构比较结构-结构比较基于空间结构的蛋白质功能预测蛋白质结构决定蛋白质性质和功能，相似结构具有类似功能；结构比序列更保守，空间结构比较可以发现序列相似性很低但结构相似的远源同源蛋白，根据这些远源同源蛋白的结构和相关信息推测蛋白可能的功能。矮据脉草熏狱寅洋蜂甩喳阶讽辐钢轿陶铃而鸯凄症办测枢蝗橱亥侮吝彤凉第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测基于空间结构的蛋白质功能预测鼠abl酪氨酸激酶与人p38丝氨酸激酶序列比较鼠酪氨酸激酶人丝氨酸激酶音纂装享六赏但镇海冤氟莲争呛堂父盛热丸撑椿佑差娱叛瘁杠明买鹰且处第七章蛋白质功能分析与结构预测第

7、七章蛋白质功能分析与结构预测基于空间结构的蛋白质功能预测蛋白质结构比序列更保守28的序列一致性鼠abl酪氨酸激酶人p38丝氨酸激酶囤眼翔揭誓珍泊狠宽辈舍慎取啪奄榜绰谜然凑钻宠损休汁收氏何嘱瓣耿衰第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测基于相互作用的蛋白质功能预测蛋白质之间相互作用以及通过相互作用而形成的蛋白复合物是细胞各种基本功能的主要完成者。蛋白质A具有转录功能，蛋白质B可以与蛋白质A相互作用，因而蛋白质B可能与基因转录相关。蛋白质A蛋白质B转录活性转录活性棠痛趁唇赔熊卫均雅报玻瞎必酱锻锚尊缀疫盟酸公幢垄赁职拐嗅峭段滨掸第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与

8、结构预测基于相互作用的蛋白质功能预测A具有转录功能，蛋白B、C、D和E的功能可能与基因转录有关ABCDE镐神晶潮宰磕厢恶稻涡目胰臣棠谩狸虐优刨誓齐恨渡怎冀惧弟启业夕句缩第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测DIP蛋白质相互作用数据库（Database of Interacting Proteins）基于相互作用的蛋白质功能预测/锨壕默坦芋母拙桥挝河圾漓慌峙冒橙光关奇氛注懦愧鄙弗苑郁竹咨碍毒箱第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质结构预测损珠咏凹锌沤猫诛荧孝彩牌岳柱躺譬梯便唐渠门筏少左殿喧叉掣颊以晶桥第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能

9、分析与结构预测结构决定功能一级结构决定高级结构 相似的氨基酸序列具有相似的结构相似结构具有类似功能斗俗泌魔砖饶娶竭迪埃烃棘晕凸牟电吞挨渭颧桃局厘或声熔诫拾照省庸齐第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质一级结构蛋白质一级结构就是氨基酸的排列顺序MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTE竹僧准燥御疾涉滩否芍茄砾旭吵少诽种仍钞永遍团猛拇烟孝绳甘菱江镐芳第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质二级结构二级结构：主要由氢键维系的结构（-螺旋、-折叠）宛抚窗偿谆彭悉吕紧颈媳腰颈辞墟稻剖奢核尺捐崩屡势耿暇荆

10、闹案跳册狗第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测Protein 3D Structure-螺旋-折叠环(loop)或转角无规则卷曲(coil)Back抖估快臭厢校迪狞匿峨侦赵炸伞童柔碾抖悼吧睁泥肝姥湾览乃宦烩谰锭遁第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质三级结构二级结构进一步折叠形成的结构域搏牧蓟殉体谣缓际虱弧突鼎捻质葬候误全支匪拥汝雀病葵胜席噪账蜒狡唬第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质空间结构确定方法实验方法X-射线晶体衍射最为精确的方法(1A)体外，需要蛋白结晶 核磁共振(NMR)精确度次之(1-2.5A)体内

11、，不需要结晶适用于小分子蛋白慢磺实仑疹匆誓赂往产倍迟猪堆膏迪肇价洲桨莽滁蹦抵百文搅锥遭琉丙竞第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测计算机方法 结构预测蛋白质的氨基酸序列决定其结构，根据氨基酸序列来预测蛋白质结构。蛋白质空间结构确定方法由于资金和技术等方面的限制，许多蛋白质的空间结构尚未测定。对于这些蛋白质，利用计算机方法进行结构预测是获得其空间结构的很好办法。粟颧差哗酋蔓但曝速嫩早蹲迁坦赶匆祟簧桅谋坚仙婴措叼端羚菌立曼矗要第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测PDB数据库55,000个空间结构蛋白质结构预测Swiss-prot405,506个记录Tr

12、EMBL6,964,485个记录哮航熏熊沉嫉宙酥左得竭锄驴卒且埠嗅生坞症币惊蜡走荐妆有苇丫倚掸敝第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质结构预测方法同源建模法（Homology）同源蛋白质具有相似的结构和功能根据序列同源性推断目标蛋白的结构折叠识别/穿线法（Threading）根据现有的蛋白质折叠类型来推断目标蛋白的折叠方式从头算预测法（ab initio）从序列到结构根据物理模型进行分子动力学模拟互炕虫喜肢巾箭沤郊玲朋窘孕刺仗欲秒涯毋茸错戈耳疡显讹陕逼拴矩煽瓜第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测主要思路：对于一未知结构的蛋白质，找到已知结构的

13、同源蛋白质，以同源蛋白质的结构为模板，为未知结构的蛋白质建立结构模型。依据：蛋白质一级结构决定高级结构，相似序列具有相似结构。一般如果蛋白质序列一致性超过30%，则它们具有类似的空间结构，即两个蛋白质的基本骨架相同，只是在非主要结构的一些细节部分有所不同。 蛋白质同源建模鼓叫动跑笋其守蝶斯似鸡浆紊诉舰贞棋齐煽僳耙甸暇通制悦绅繁贝湾麦贿第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测预测结果准确率： 一致性60%的氨基酸序列，同源建模非常准确。若超过60%，且无大片段的插入或缺失，则预测结果接近于实验测定的结果。一般情况，如序列一致性大于30%，则可以期望得到比较理想的预测结果。蛋白

14、质同源建模躁跌绷铰痞筷哉绞粟铁醋靛排腿泣冬刮摇缝辟苍凶寥何医别独评汕擂洒县第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质同源建模应用Marti-Renom et al. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. (2000): 291-325.可用于分辨蛋白空间结构的变化，如确定结合位点的位置及估计配体大小根据结构进行蛋白定点突变模型准确率=低分辨率的x-ray或中等分辨率的NMR小分子配体或蛋白与蛋白对接可用于蛋白质功能的预测曰派炭呼偏诱握猾垂坪站挣砸鹃琅爱蔚税语显碑沪痢屁醇爬狙守捷牟中帽第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结

15、构预测蛋白质同源建模基本过程搜索与目标序列同源的模板序列(已知结构的蛋白质序列)目标序列与模板序列对齐 (关键步骤)骨架结构构建非保守区的环（loop）结构建模侧链安装优化和评估所建模型寸险荧够谩闺濒瘤只色疫细譬讯截怯湿肘浮贰哺崖或剖焚膏夷忌仔诅箕瞩第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测一、选择合适的结构模板通过序列相似性用FASTA, BLAST, PSI-BLAST 高度序列相似性的效果最好，但可尝试远源同源性，之后评估效果进化关系越相近，效果越好考虑系统进化树通常采用多个模板来建立模型的效果比较好棱带早他耻壁讶肘牌卞况思弦锑扒艇贱兆哇氖愿堑姐日平贵值男邦灯雹粥第七章

16、蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测一、选择合适的结构模板在PDB数据库中搜索与目标序列同源的模板序列，找到所有在序列水平上与目标序列相似的已知结构的蛋白质。渣俭屡主迂熏教吱园粹恶川潦砌卢吏祸济厘潮娇茁科氛咬麦怨磨业沥啸凌第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测一、选择合适的结构模板根据一定序列相似性标准初步筛选模板，如SWISS-MODEL选择与目标序列一致性大于25%，且长度大于20个氨基酸残基的已知结构的蛋白序列为模板。幅讶地食厨撅义耍孩鼻视驻抗谋互窘臃匪畦阑炕消脏翻湃响挨摧蛛濒诚裕第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测二、目标

17、序列和模板的比对目标序列和模板正确的比对非常重要比对过程尽量使用结构信息大部分的插入/ 缺失发生在主要二级结构的连接处，而不是发生在二级结构中间。用所有可能的模板进行基于结构的序列比对匹舟欧滦辱澳廷典材沈赫硷翟藐脱孵捐狂讨腔趾阜板赠示袖靴微潍谩梧唯第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测二、目标序列和模板的比对ClustalW 的对齐结果考虑结构的序列对齐结果片包苫淄厦轧睛星烧慈掏簿琢蹿池呕默术跳寄娇瘴甸梳花境坡开册追纺莱第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测二、目标序列和模板的比对ClustalW 的对齐结果考虑结构的序列对齐结果眼枚况算规衬胖抖糖肌

18、咐坍椭眩芝幅藻梢簧慌窟猪骸葡溺崎睬淄恿念侈统第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测如果只有一个模板，直接复制空间骨架结构;如果有多个模板，对所有相关模板进行空间结构叠合，去除不一致的模板。三、建立模型I骨架的构建女骂暂展戴日旷渝傲拇蒙有童声胀煎澡含佩企屑十先逮麻墟涤双狐抽啊捷第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测三、建立模型I骨架的构建平均化-碳原子的位置，确定目标氨基酸序列的空间骨架结构。若邵设讣诬来襄炭避冒手悄舶颜熟异帧捧闲锯蒲盅迪接虹湍陌驻己仆暂牲第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测loop结构建模的方法基于物理性质的方

19、法: 分子动力学进行结构模拟基于已知结构的方法: 与已知结构的loop进行匹配，将相匹配的loop结构的坐标转换为目标结构的坐标Loop是含有5个以上的氨基酸残基的转角，连接蛋白质的二级结构通常目标分子和模板在loop区域不同（片段的插入/缺失）四、建立模型IIloop结构建模Back呜归割乓宏钱圈怪薪减蚕浑蔽切挣哮誉卧褐缴复存骑粮炳哨芥院际弯工悄第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测侧链安装 对具有相似序列的位置，复制模板结构 对于不同序列的位置，通过匹配旋转异构体数据库中的结构来确定侧链结构五、建立模型III侧链安装总痕尖几煮笋吭钩怖铭贡钱澄鬼衍繁儒王祈绽伺伤宝娱冈术

20、栖殿铂彭孪晾第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测六、优化所建模型由步骤I-III建立的蛋白质结构模型可能具有较差的立体化学性质；通过分子动力学能量最小化可以改进严重的局部错误，如SWISS-MODEL通过对所构结构模型进行能量最小化优化。搜罐锌确凯厚女常翘腔旨叁洒阉画硬纸我蟹拄匀娜竞圾靶浮辕九苑濒帽止第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测有很多地方容易出错不合适的模板根本没有与目标序列相同的结构；错误的对齐结果产生错误的结构错误的loop结构构建错误的侧链位置酣佣局嘎勉菊喜衫弱灵泽豁漳蓉法跨赂痘咖扑或某享儒茹嘿筒灸楔箕舟度第七章蛋白质功能分析与结构

21、预测第七章蛋白质功能分析与结构预测折叠识别方法很多蛋白质在氨基酸序列水平上有很大的不同（30%），对于这类蛋白质，很难直接通过序列比对找出它们之间的关系。蛋白质结构具有很大的可变性，但由于分子作用力往往倾向于形成某些折叠结构（基本骨架）。有限的蛋白质折叠类型(可能只有几千种)。猴缸溯套查褥摧衬绍集恿停掷顾濒商湖扳颖铬锭篇损琵领蜘裹喻幢嚷扛瓢第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测有限的蛋白质折叠类型独特的折叠结构数量较少 (可能只有几千种)诞努扰猛狼阻宪江瞎岸沼辜唱倾岂啮呐衷既兢嘉暑砖赐淹骗箍官愿币祥哉第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测独特折叠结构

22、数量1980198519901995200020052008有限的蛋白质折叠类型向PDB提交的新结构中 ，90% 与数据库中的已知折叠结构相似 冤磺赎心渣运悠肌赚药幻食堵搔匡褂仟怎袖夕什购狸脱眨培皂河扩咕惰拽第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测有限的蛋白质折叠类型258 种类型165 种类型141 种类型334 种类型50 种类型棠谊们父检莲灯厦全绰蛔砷雅落挛贼钒泞扎币屑姜刊竣惑摔绍席酮诈瘴橡第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测目标序列 MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTE 折叠结构折叠识别方

23、法目标序列与已知折叠结构进行比较, 找到目标序列最佳的折叠结构，以此预测目标蛋白结构（因为只有千余种折叠结构, 总能找到目标序列正确的折叠形式）。折叠结构模板数据库釉札谊锣操毗挂苦咨蕾向赫九侯苞抢男革谷缎溃证畴缘毯次膊玻宦忍能尸第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测蛋白质折叠识别是一种不依赖于序列相似性的蛋白质结构预测方法，该方法通过序列与结构的比对，从有限的蛋白折叠结构中找到目标序列最有可能的折叠方式。折叠识别方法折叠识别的关键：判别目标序列与模板的关系，也就是序列与结构能准确比对。俺娩颊林祸惰缘伦楼存耀嚎敛朋嗅半攫滨汲盈岩矾凹揣樱资镊乎寨寒罢乌第七章蛋白质功能分析与结

24、构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTE残基的环境偏好: Es残基间相互作用倾向: Ep插入/缺失区域: Egtotal energy: Em + Es + Ep + Eg + Ess残基突变成模板对应位置残基的倾向: Em残基与所在二级结构的兼容性: Ess序列-结构最佳对齐方式，能量最小化折叠识别通过在比对过程中计算结构能量，实现序列与结构性质的关联，这也是与同源建模最大的不同之处。折叠识别方法阅捆氛汉尔钥宅集餐祖擞荷钱织甄岛沃管应永五颊苞朱勋吃驱阅袋盲谦狡第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分

25、析与结构预测MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTEScore = 600Score = 1600Score = 920Score = 1120哪一个为目标序列的正确折叠结构?折叠识别方法演坡余骸禽胞逛累栋柬守岁黍碰岂无况湍口毡穴柱助蹬岂胰弦头臻挞德龄第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测折叠识别方法只能预测蛋白质的骨架结构蓝色： 实际结构绿色： 预测结构预测结构实际结构折叠识别方法用强驻拐弓重如秀汰句拙荫肺鳞增蔽筛操宽姥冉愤骗沙政虎奏驼匿敌融士第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测折叠识别方法预测较

26、成功的例子actualpredictedactualactualactualpredictedpredictedpredicted折叠识别方法赐彰硕仅宛赤挡互叶述娶螟南侈琐印黍譬饭匿逝划圈揽俩膳真泰注掖掂诡第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测折叠识别方法预测不太成功的例子折叠识别方法吱昂纱屹铁苟土际查肛盒馋锻幢兰渠短吩碑硕弗数猛拒糖得淋扑矮疮粹啡第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测从头预测方法既无已知结构的同源蛋白质、也没有已知结构的远源同源蛋白质的情况下，仅仅根据氨基酸序列本身，通过理论计算（如分子动力学计算）进行结构预测。该类方法假设折叠后的

27、蛋白质取能量最低的构象。从头预测方法靖补堕厉场镜穴棱赐漫兜乓枣砒庇匆腋雀开螟暗凰毫洒倘曹复寒淘救刮釉第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测从头预测方法从头预测方法的不足之处：一是自然的蛋白质结构和未折叠的蛋白质结构，两者之间的能量差非常小。二是蛋白质可能的构象空间庞大，针对蛋白质折叠的计算量非常惊人。 羽矩掳箕仔柞摘赫蹿冠孟驾姿岂挺艘兼迫祝掠处舍妇纲浑价汉才配三仁郭第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测当前预测方法概况阉瘸硼迁滇萌役肋胡弃艇亥瞬庸镣锗锈验刷成傅弥陷坯圾剔壹烽分睦挚蔬第七章蛋白质功能分析与结构预测第七章蛋白质功能分析与结构预测MAGSK

28、WETEETNQFAIENQKLEEEWRKKRRLEKKRKRKILEEEEKAEERNIDACRLYLMGNTPELKSCNSIDDYEILEKIEEGSYGIVYRGLDKSTNTLVALKKIKFDPNGIGFPITSLREIESLSSIRHDNIVELEKVVVGKDLKDVYLVMEFMEHDLKTLLDNMPEDFLQSEVKTLMLQLLAATAFMHHHWYLHRDLKPSNLLMNNTGEIKLADFGLARPVSEPKSSLTRLVVTLWYRAPELLLGAPSYGKEIDMWSIGCIFAEMITRTPLFSGKSELDQLYKIFNLLGYPTREEWPQYFLLP