双氯酚酸钾的药物动力学和生物利用度

1、双氯芬酸钾的药物动力学和生物利用度研究综述摘要：双氯芬酸钾现已成为治疗偏头痛的新一代药物。通过临床试验表明：江苏扬子江药业集团公司生产的双氯酚酸钾片对急性关节肌肉损伤、拔牙后疼痛、口腔急性无菌性炎症及其他无菌性炎症引起的急性疼痛的止痛作用临床疗效满意，其止痛效果及作用速率均优于双氯酚酸钠片，临床综合疗效的有效率亦优于双氯芬酸钠片。临床未见明显毒副作用。结果表明双氯酚酸钾片具有镇痛、抗炎作用强，安全性好等特点。Englishabstract：Diclofenacpotassiumhasnowbecomeanewgenerationofdrugsintreatmentofmigraine.Thro

2、ughclinicaltrialsshow:JiangsuYangtzeRiverPharmaceuticalGroupCompanyproductionofdiclofenacpotassiumtabletsonacutemuscleinjury,pain,dentaloralacuteasepticinflammationandotherasepticinflammationcausedbyacutepainanalgesiaclinicalcurativeeffect,Itsanalgesiceffectandspeedofactionarebetterthanthatofdiclofe

3、nacpotassiumsodiumtabletsclinicalcomprehensivetherapeuticeffect,efficiencyisalsobetterthanthatofdiclofenacsodiumtablets.Clinicalandhasnoobvioustoxicandsideeffects.Theresultsshowthatdiclofenacpotassiumtabletshasanalgesic,anti-inflammatoryeffect,goodsafetycharacteristics.关键词：双氯芬酸钾（Diclofenacpotassium）

4、、急性疼痛、镇痛抗炎作用强疼痛是困扰人类最大的医学问题之一,其中头痛、痛经、牙痛及术后痛等在临床上比较常见。在众多的止痛类别药物中,兼有解热、止痛和抗炎三大功效于一体的非甾类抗炎药在上述疼痛的治疗中占有重要地位。阿司匹林的合成和问世结束了前人用草根树皮解热和止痛的原始方法,是医学上的一大进步。正因为阿司匹林具有抗炎、止痛和解热的独特作用,使其在上市后的50余年里成为抗炎止痛的惟一药物。其后,相继上市的保太松（布他酮）、吲哚美辛和吡罗昔康,都因其显著的抗炎止痛疗效一时间备受欢迎。但是,保太松严重的骨髓抑制和肝毒性,使其在问世10余年后成为受限制或废弃使用的药物;吲哚美辛等也因高发的胃肠、肝、肾等

5、毒性及对关节软骨的不良影响而使用受限。由此可见,高疗效和高毒性的抗炎药不能满足临床需要,只有高疗效并低毒性的药物才是临床所求。当人们期盼高效低毒的抗炎药之时,瑞士汽巴-嘉基公司研制的苯乙酸衍生物-双氯芬酸于1974年在日本上市,使其成为弥补抗炎药缺陷的先行者。其后的30余年里,双氯芬酸钠（扶他林）一直以其卓越的抗炎止痛效果和良好的安全性、耐受性而被广泛应用于临床。但其姊妹药双氯芬酸钾（扶他捷）在临床上的应用尚未被国内的广大医务工作者所认知。据国外文献报道，服用扶他捷15min后即可起效，进餐对其吸收影响不大，且分泌进入乳汁的量极少,因而更多地被应用于急性疼痛的治疗。双氯芬酸钾的快速止痛作用已经

6、过国外多项随机双盲对照试验证实。1、2、3双氯酚酸钾用处很多，可用于治疗偏头痛、发作性紧张型头痛、急性下腰痛、原发性痛经和拔牙后痛等。【4】双氯芬酸作为抗炎、止痛和解热药在临床应用的30余年间，已在全球120多个国家数以亿计的患者中应用。与众多的抗炎药对比，其疗效和安全性均处于较好的水平，并被一些研究者认为是抗炎药中的一种重要的代表药物。【5】双氯芬酸系列产品中的扶他捷在单次至7d以内的短疗程中可有效治疗多种急性疼痛，且疗效迅速，安全性良好，不良反应与安慰剂相当，主要为轻度上腹不适，因此该品可作为急性止痛治疗中值得首选的药物之一。6国外已有文献报道7，8，双氯芬酸钾现已成为治疗偏头痛的新一代药

7、物，它与治疗偏头痛的常规药物麦角胺和舒马坦相比，不仅有相似甚至更优的镇痛效果，而且还具有起效更快，更安全，并能明显减轻恶心和呕吐等偏头痛伴随症状的优点【9】吴珏珩汤丽芬等【11】采用反相高效液相色谱法10测定双氯芬酸钾盐的血浆药物浓度，通过与双氯芬酸钠比较，研究双氯芬酸钾粉剂在人体内药动学过程的特点.，双氯芬酸钾粉剂口服后能很快被吸收，其血药浓度在1020min即可达到峰值。提示其体内药代动力学过程具有一定的优点。实验采用RP2HPLC法测定人体血浆中双氯芬酸钾浓度，并以双氯芬酸钠作参比,以观察双氯芬酸钾的人体药代动力学特点。10位健康男性志愿者（年龄2124岁，体重5772kg。无心血管、呼

8、吸及消化系统病史，无药物过敏史。所有志愿者均经体检证实无胃肠道疾病，肝、肾功能和心电图正常。且实验前两星期内未服用其它药物）按自身交叉设计，随机口服双氯芬酸钠或双氯芬酸钾粉剂50mg。服药前禁食12h，服药后4h进食统一标准午餐。两次给药间隔为1周，实验期间禁烟酒，也不得服用任何其它药物。【12】服药后在下列时间点从上肢静脉取血5ml:0（给药前）、0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8和12h。血样本用1%肝素抗凝，在2500r/min离心10min，分离出血浆，置-20C冰箱中冷冻保存至测定。采用高效液相色谱法，以消炎痛为内标，测定血浆中双氯芬酸盐的浓度。测得的双

9、氯芬酸血药浓度数据用中国药学药理学会药理专业委员会编制的3P87药代动力学程序，选择模型和权重，计算药代动力学参数；两药各药代动力学参数间采用配对t检验进行比较,以P1.06吐屈0-091ii02-2?l.?60.旷0.610.4?0-340-260-C994i3u2羅1-861.220-2S0-140-0720031i403.06：.6D2451410.760-2?0-056O.OM5uTV1-360.610-580.5J0-370-1?0-C99602-16：.O1IM恻0.&40-3803J0-160tt.OM*r1Iu1-J60.82042&-44o-rQ.惟i8u1.340.SO心？

10、卅0360.WS0.051*902-25：-1414j0-82卅0-340-1050032*10u3.101-46o.r0-620.00-2&0-0940.055VA02-301.82l.r0-4(o.rO.3加Su0-54U-3S0.49(K西o.uD-080-0&0-020.01210名健康忐愿者口服刊mg双氯芬酸钾粉剂和次氯芬酸钠粉剂后的平沟药-H寸曲线表5僦浪期解洲舸駅厦刪砺禰炯力学麴巍双佛郦I池78a(%)%110-06.04沁0-10ifl-07皿Ml3邙114口也0-23h96如80C.410.1411Oi203.060J00-241).EC.460-50nL丄33二0-212.

11、285-36ij.230tJhOl4D.O60-4S(M3Ml讥00.20血L厂口出0盐2.351).93ij.400-44ALQm0-162-16鱼50C.23阿(iBLi52-06i.y0-182.04M520.250.94注:曲诅则磴订和匸为胎饥10例健康志愿单次口服50mg双氯芬酸钠粉剂后，测得的各时间点的血药浓度数据见表2，平均血药浓度-时间曲线见图1,计算所得主要的药动学参数见表3。从拟合结果判断健康人口服双氯芬酸钠后体内过程多数符合二房室模型,10例受试者中，同样只有例7符合一房室模型。从表2可以看到，10例受试者单次口服双氯芬酸钠粉剂50mg后，血药浓度实测值的平均达峰时间为0

12、.240.11h(0.170.5h)，平均峰浓度为2.280.54mg/L(1.613.08mg/L);全部受试者中有2例明显表现曲线双峰现象，见表2中的例2和例6志愿者。表10名鵜志愿考醐佻液韧鞠后不同时间加魏厦恢L)擬者00-T(M30-500.751.001.50*006.00S-M102-1DL721-320.卷0.J40.130-10*02-6JLJ6D30-601.1?0.53OJJ-100-051*30皿2.111.150.S90.510.190.400-5612-091-T0.760-2J-130-059*500-99L611-10j.600.4C0-15-14O-uSO*0：

13、.;524：2J50.S-皿0.950-44-100-056*02-42L490-75。业0.53心0J5-120-053*802-04120-420.18o.r0-140-055*901._12.10氐0-920.710.61-100-063*1002-6SL921-020-6心90-25-11O-u35*X02-09L761-280-_0.560.420-250-050*50Q飞0-220.260-120-03O-uJl注:7表示低刊銚限7表示辟戚10例健康志愿者单次口服50mg双氯芬酸钾和双氯芬酸钠后两药各主要药动学参数间无显著性差异(P0.05),这表明两药在人体内有相似的药代动力学过

14、程，特别在消除和排泄方面两药的动力学过程基本一致。但将两药与吸收方面有关的参数进行比较可以发现：在吸收速度方面，从实测值方面比较，受试者单次口服钾盐后血药浓度的平均达峰时间为0.200.06h(0.170.33h),口服钠盐后血药浓度的平均达峰时间为0.240.11h(0.170.5h)，统计学上无明显差异。从拟合值来看，受试者单次口服钾盐后血药浓度的平均达峰时间为0.140.06h，达峰时间范围为0.030.24h，只有4号受试者的Tmax超过0.2h。而口服钠盐的受试者的血药浓度达峰时间范围为0.050.43h，有5例受试者的Tmax超过0.2h，而4号受试者的Tmax更长达0.43h，但

15、拟合值的差异会受数据处理时权重选择的影响；从表3的两药Tmax，Tmax和t,ka等的变异系数比较还可看出，钾盐的变异系数均1/2比钠盐小，表明受试者间对钠盐的吸收个体差异较大；从表1和表2的各受试者血药浓度值可见，受试者均在较短的时间内完成对钾盐的吸收过程，均未见明显双峰曲线现象。而钠盐组有两例表现明显双峰曲线现象；在吸收量方面，从表3可见，两药的平均AUC基本相似，但钾盐的AUC0a，AUC06的变异系数分别为0.16和0.18，均明显小于钠盐的0.23和0.25。这些现象与国外文献报道相符。归纳上述现象表明受试者口服钠盐后吸收速度及程度相差较大，部分受试者表现明显双峰曲线现象。【13】其

16、原因是胃液的pH值与钠盐的吸收密切相关，不同的胃液pH值会影响钠盐在胃中的溶解速度和进入小肠的时间，从而导致受试者对钠盐有不同的吸收速度与程度;太低的胃液pH值还会造成钠盐在胃中部分不溶，延迟了胃对它的排空，所以造成了部分受试者表现明显曲线双峰现象14。而受试者口服钾盐后有较稳定的吸收速度，变异系数较小,无受试者表现明显双峰曲线现象。双氯芬酸钾粉剂与双氯芬酸钠粉剂有相似的人体内药代动力学过程但在吸收速度及程度方面，双氯芬酸钾有较稳定的吸收程,Tmax及AUC值的个体差异较双氯芬酸钠小(变异系数小)，受试者无明显双峰曲线现象。提示双氯芬酸钾在体内的吸收过程较双氯芬酸钠有一定的优点;而且双氯芬酸钾

17、粉剂具有更快速被吸收并迅速发挥疗效的特点使它有可能成为一种使用价值较高的快速镇痛药。杭太俊刘洁等15采用HPLC法测定男性健康志愿者口服双氯酚酸钾国产片和进口片后的血药浓度，对两者的药物动力学参数和生物利用度进行了比较，为临床合理用药提供了科学依据。我1各组病人用药后疼痛强度计分与安静值的比较(XSD)分组例数用药前用药后计分45min2h12h3dII328.011.26.31.S1.21.0弭7,KL47.5L2&自1.553士1.43.611.4L9k6307,1=1.04,1.90,60,07土0.25307.11.362l.S4

18、.6L52.91.5D.270.940557.61,44.93.04.12.73,32,50.99表2各组病人用药后药物作用时效分析分组例数0药物作用时间(h)0.751272平均起效时间(h)Ti321315400.91+0.51Ci30281822.73+2.76t2301515000.66+0.91G302141401.39+0.590552629000.69+0.26表3各组病人用药后临床综合疗效分析分组例数综合疗效评定有效率治簸率痊愈展效有效无效(%)(%)Ti32239071.9100(：3018666080T=30300010010030280293.393.

19、30354212176.49K.2T+01179521181.4991受试者口服双氯酚酸片(江苏扬子江药业集团公司双氯芬酸钾片)和参比片(瑞士诺华公司双氯酚酸钾片)后，双氯芬酸钾血浆浓度相应的主要药代动力学参数，用3p97药代动力学计算程序对受试者口服双氯酚酸钾实验片和参比片后双氯酚酸钾血浆浓度-时间曲线进行拟合，并求得相应的t,Ka),V/F(c),CL(S),AUC数值见表1.1/2从表中可以看出双氯酚酸钾试验片的参比片的血药浓度-时间曲线均符合一级吸收的二房室模型，相对参比片，试验片的相对生物利用度为F(96.814.5%),F(96.815.6%)。0-80-8对双氯芬酸钾两种片剂的A

20、UCAUC的显著性区间在80%-125%，Cmax的显著性区间在0-8、0-870%-140%，表明两者为生物等效制剂。服药后采用“只管模拟标尺”记录不同时间疼痛强度。将0.75h、2h、12h、3d、7d的疼痛强度与治疗前(0h)的疼痛强度进行受试组合对照组比较,结果显示，用药后各时间疼痛计分的下降均优于对照组(见表1),起效时间试验组也快于对照组（P0.05）（见表2）,说明实验药发挥作用的速率要快于对照组，止痛效果也由于对照组。经过疗效分析，肌肉关节急性损伤试验组和对照组痊愈率分别为71.9%和60%,但时间差异不显著（P0.05）,而有效率分别为100%和80%,试验组明显优于对照组（

21、P0.01）。拔牙后疼痛试验组和对照组痊愈率分别为100%和93.3%,有效率分别为100%和93.3%,两组间无显著差异（P0.05）。开放组治愈率和有效率分别为76.4%和98.2%（见表3）。通过临床试验表明：江苏扬子江药业集团公司生产的双氯酚酸钾片对急性关节肌肉损伤、拔牙后疼痛、口腔急性无菌性炎症及其他无菌性炎症引起的急性疼痛的止痛作用临床疗效满意，其止痛效果及作用速率均优于双氯酚酸钾钠片，临床综合疗效的有效率亦优于双氯芬酸钠片。临床未见明显毒副作用。结果表明双氯酚酸钾片具有镇痛、抗炎作用强，安全性好等特点。吴妍,黄萍等1采用HPLC法测定10名健康男性志愿者随机自身交叉单剂量口服50

22、mg双氯芬酸钾胶囊和进口双氯芬酸钾片后的血药浓度，计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度。双氯芬酸钾对照品和国产双氯芬酸钾胶囊、内标卡马西平（简称CZ）;进口双氯芬酸钾片（凯扶兰）（简称进口DP）血浆中DP和CZ的色谱图见图1。表1NoA主吉血浜匚岛）空门血浆*空口CZ7+DP（C5图L血浆样品色诸图评价本法的回收率见表1HPLC法测定血浆中DP含量的回收率榇卑汰度“岀mil吕门sin4只百门91-14105-26107.8293-62100-0010.5S9?-83102-4296-5694-20102-56104-323.2-63&.73日内、日间相对标准差(RSD)见表2表日内*日间误

23、差(DPfCZ比值)樣库沐度和煮ml口内0=9口巧勺口间“=巧600-093dD-0044-300-099ID-0065-065402-55Hl-072-642-720-072-574气.dn1r占气.nb仃气&气采用自身交叉单剂量口服给药。10名健康志愿者单剂量口服国产DP胶囊与进口DP片的经-时血药浓度数据见表3表3双氯芬酸钾口服后经.时血药浓度数据了n=10时间rhi国产DP；liml1讲IZIDP业昇mli31呂呂了852d.T45.15D.114-D.10lDu.526S.43lijl.O20.17209.3-uTW1.15in.71.3D0-970-0?c:口或1522.29106

24、3.71508.54892.442-AUCrtL)J1334-52711.Oc1891-19S59.DS005半为个体实测均值表吕国产DP胶囊在人体内的相对生物利用度参数比较Nc匚r(llff迅：(h)負匸Cir：5訝1)国产DP胶葬相对国产DF进口DP国产DP进口DP国产DP进口DP生物利用度F%1335.3S-139E.E00.532.031ISLE?1455-0?.16-41E4651031S4G.252343.212393.31991s1172241S69.542.530.252Oil.S32040.-e98.60-1473.752917.340.530.251966-4621-1.3

25、=91.5223955-1777.94G.252.532372.33257.932.&2G915.73151531.031470.4C12733L14.J5=1392.24F05.S41.531.53154L751237.證124.6481話30?2.52.030.533219.4131-c.32102.30?19c2S-S14.551-QZ1卫704.213210.30101075-82556.7&1.5D0.5315c3.-41312.9119.09I1522.291506.541.151301834.531S9：-：9100.&0s1053.S892.44o.0.97711.0c559.

26、OS16.59p0-050.05O-Od*实测值国产DP与进口DP的AUC分别为(1834.52711.06)ug/(hL)和(1891.19土(06)859.08)ug/(hL)，相对生物利用度为(100.8016.59)%。经配对t检验，P=0.6175。方差分析结果，两药间无显著性差异,F“8、为0.473(F(i8、表值为5.32)。双单侧t检验结(1,8)(1,8)果，低侧T=11.42(P0.05),高侧T=15.45(P0.05)。表明两种制剂为生物等效制剂。口服双氯芬酸钾胶囊和片剂的药代动力学特征表明,两种制剂口服吸收均较快,口服出现双峰现象，第一次峰浓度在服药后0.25h达到

27、,分别为1107.90和962.99ng/ml;第二次峰浓度在服药后1.5h达到，分别为609.32和475.14ng/ml,与文献报道相似口。这与其肝脏代谢的首过效应有关。服药后6h血药浓度在40ng/ml左右，其末端的消除半衰期为1h左右，峰浓度在1500ng/ml左右。各项数据表明，国产双氯芬酸钾胶囊与进口双氯芬酸钾片剂具有生物等效性。【19】潘洁,黄仲义,黄毅慧,等采用高效液相色谱-质谱法测定血药浓度,计算双氯芬酸钾胶囊(龙泉市辰龙药业有限公司)和双氯芬酸钾胶囊(陕西白鹿制药股份有限公司)的药动学参数和相对生物利用度。2种双氯芬酸钾胶囊具有生物等效性。【20、21】符旭东，汤韧，刘宏2

28、2为建立具有体内外相关性的双氯芬酸钾(DP)缓释片释放度测定方法。采用转篮法测定DP缓释片的体外释放度，考察转速、pH和缓冲液的浓度对释放度的影响。采用高效液相色谱法测定家犬口服缓释片后的血药浓度通过Wagner-Nelson方程计算体内吸收速度。发现pH和缓冲液的浓度对DP缓释片的释放度影响较大。得出建立的体外释放度方法可以较好地反应体内吸收情况的结论。苏佳妍，于大海，李苑，陈大为对自制双氯芬酸钾缓释片和市售双氯芬酸钾普通片进行家犬体内的生物等效性评价。检测血浆中药物浓度，并计算相关的药动学参数，判定两制剂是否生物等效。得出供试制剂与参比制剂相比具有良好的缓释效果。【23】符旭东汤韧考察双氯

29、芬酸钾(DP)双层片的体外释药行为和在家犬体内的药动学特征。采用转篮法测定DP双层片、缓释片和速释片的体外释放度。研究表明双层片普通片差异无显著性，双层片在体内发挥缓释作用的同时能够保持快速起效的特点，值得进一步研究和开发。【24】经过许多科学工作者的试验证实，双氯酚酸钾其止痛效果及作用速率均优于双氯酚酸钾钠，临床综合疗效的有效率亦优于双氯芬酸钠。临床未见明显毒副作用。有良好的镇痛效果，起效快，安全。缓释片、双层片等多种新剂型也有很大的发展空间。关键词：双氯芬酸钾、药代动力学、HPLC、生物利用度参考文献【1】Pharmacokineticsofdiclofenacafteroraladmin

30、istrationofitspotassiumsaltinsachetandtabletformulations.Marzo，Antonio;DalBo，Lorenzo;etal.Arzneimittel-Forschung2000，50(1)：43-47.【2】Bioavailabilityofdiclofenacpotassiumatlowdoses.Hinz，Burkhard;Chevts，Julia;etal.BritishJournalofClinicalPharmacology200，559(1)：80-84.【3】Clinicalinverstigationofsodiumdic

31、lofenacsustained-releasesupposltoriesNISHIHATAT，KEIGANM，KAMADAA，etalIntJPharm1988，42:251-256【4】双氯芬酸钾抗炎镇痛作用研究武复荣杨佩琨王英杰张竹青山东医药工业2003，22(1):50-52【5】Pharmacokineticsadbioequivalenceofdiclofenacpotassiumtabletsinhealthyvolunteers.Wang，Benjie;Li，Bo;Wang，Rongmei;Zhang，Liping;Yang，Xiaojing.ShandongYikeDaxue

32、Xuebao2000，38(3)：260-261【6】认识双氯芬酸钾施桂英中华全科医师杂志March2006,5(3):166-167【7】Acutetreatmentofmigraineattacks:Efficacyandsafetyofanonsteroidalanti-inflammatorydrug,diclofenac-potassium,incomparisontooralsumatriptanandplacebo.Bussone.G,Grazzi.L,etal.Cephalalgia1999,19(4):232-240【8】Diclofenac-potassiuminmigra

33、ineMcNeely.W.,Goa.K.Drugs1999,57(6):991-1003【9】Comparativebioavailabilityoftwosuspensionformulationsofpotassiumdiclofenacinhealthymalevolunteers.Mendes,G.B.B.;Franco,L.M.;etal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics1994,32(3)：131-5【10】高效液相色谱-质谱法测定人血浆中双氯芬酸钾的浓度马仁玲,周红华,濮社班等中国医院药学杂志Oct

34、2004，24(10):593-594【11】双氯芬酸钾的人体药代动力学特点研究吴珏珩汤丽芬等广东药学2001，11(3):24-27【12】Influenceofgastricacidsecretionblockadeandfoodintakeonthebioavailabilityofapotassiumdiclofenacsuspensioninhealthymalevolunteers.Poli,A.;Moreno,R.A.;etal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics1996,34(2)：76-9.【13】Influenceofgastricacidsecretionblockadeandfoodintakeonthebioavailabilityof