NCCN非小细胞肺癌指南解读课件

1、2019年NCCN 非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆 舜第1页，共73页。第2页，共73页。2019 NSCLC 指引更新要点:辅助治疗2019版：推荐IA期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化疗-3级共识2019版： 2B级共识2019版：推荐IA期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次手术后术后化疗-3级共识。化疗可以作为化放疗后的选择2019版： 2B级共识高危因素：分化差，肿瘤侵犯血管，肺叶契形切除，病灶与切端近第3页，共73页。2019版：IIIA期、切端阴性患者-化疗（1类）+纵隔放疗2019版： IIIA期、切端阴性患者-化疗（1类）或化疗+纵隔放疗（

2、2B类共识）2019版： IIIB期患者（可手术切除但不是有卫星结节），切端R1：化放疗+化疗；切端R2，同步化放疗+化疗2019版：切端R1：化放疗；切端R2，同步化放疗切端R1：显微镜下肿瘤残存；切端R2，肉眼见肿瘤残存第4页，共73页。第5页，共73页。2019 NSCLC 指引更新要点：辅助化疗的方案2019版：顺铂+长存瑞滨；顺铂+VP16；顺铂+VDS 2019版：原来的基础上增加了2个方案-健择+顺铂、多西他赛+顺铂对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择第6页，共73页。第7页，共73页。NSCLC的术后辅助化疗1990 -

3、 2000许多 III 期随机临床研究的结果都是阴性2019: NSCLC 合作组织的Meta-分析2000后许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果2019: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析2019: LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析历史、现状第8页，共73页。观察组月100908070605040302010006121824303642485460生存率含铂化疗方案组HR= 0.87P= 0.08在NSCLC中含铂术后辅助化疗95荟萃分析 (BMJ 2019) 5% 获益第9页，共73页。含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随机对照

4、研究 (IALT)N=1867I期-III期完全手术切除60天随 机化DDP 80 mg/m2 每3周 4 或者DDP 100 mg/m2 每4周 3-4 或者DDP 120 mg/m2 每4周 3加VP-16 100 mg/m2 3 天 或长春瑞滨 30 mg/m2 每周 或长春花碱 4 mg/m2 每周 或 长春地辛 3 mg/m2 每周不化疗观察New Engl J Med 2019; 350:351-60第10页，共73页。012 3 4 5术后观察含铂术后辅助化疗p0.03年总生存率 (%)1008060402004% 获益含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的对

5、照研究 (IALT)第11页，共73页。辅助化疗中位7. 5 年的随访结果第12页，共73页。无疾病生存期第13页，共73页。总生存期第14页，共73页。远道转移率第15页，共73页。第二原发肿瘤第16页，共73页。非肺癌死亡率第17页，共73页。NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组Olaussen, Dunant et a

6、l.; N Engl J Med, 2019第18页，共73页。Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2019P = 0.09P = 0.4P = 0.002P = 0.001第19页，共73页。ERCC1表达(IHC)-2019CT vs ControlERCC1阴性HR 0.760.59-0.98ERCC1阳性HR 1.200.91-1.59761名病人, 交叉试验 P=0.02第20页，共73页。小结随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子有待

7、进一步的辅助化疗临床的长期随访第21页，共73页。IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)T2N0 (IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)观察DDP (50mg/m2 d1,8)长春瑞滨 (25mg/m2)每周 * 16周随机化Winton N Engl J Med 2019; 352:2589-97第22页，共73页。长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期 (94 vs 73 月)长春瑞滨/DDP组获得了更高的5-生存率 (69% vs 54%)死亡风险降低30 (p=0.012)59%的患者接受了3个以上的化疗周期可以接受的毒副

8、反应和感觉神经障碍IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)Winton N Engl J Med 2019; 352:2589-97第23页，共73页。T2N0M0 (IB)NSCLC(完整切除)观察卡铂 (AUC=6)泰素 (200mg/m2)4疗程/12周随机化Strauss Proc ASCO 2019; 24:365泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究 (CALGB 9633)第24页，共73页。泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究 (CALGB 9633)ASCO 2019 更新中位随访期 5

9、4 个月5-年生存率 泰素/卡铂: 60% 观察: 57% （p=0.32）3-年生存率 泰素/卡铂: 79% 观察: 70% （p=0.045）无疾病进展期: HR 0.74 (p=0.02)Strauss Proc ASCO 2019; 24:365第25页，共73页。5-年 生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%51%观察组63%39%26%43%840例接受了完整手术切除的IB期-IIIA期NSCLC患者随机化: 长春瑞滨 (30mg/m2/周) + DDP (100mg/m2 每4周) x 4个周期 vs 观察中位生存期 66 vs 44 月长春瑞滨联合顺铂在IB期-III

10、A期NSCLC中进行术后辅助化疗的随机对照研究 (ANITA)Douillard Lancet Oncology 2019;7:719-27第26页，共73页。顺铂用于肺癌辅助化疗评估 (LACE)Pignon, ASCO 2019入选标准-完整手术切除的NSCLC患者-以顺铂为基础的化疗 vs. 未化疗 或 - 以顺铂为基础的化疗+ 术后放疗 (PORT) vs.术后放疗 主要研究目的 - 以顺铂为基础化疗后的生存期2019年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析第27页，共73页。LACE: 生存情况化疗对生存期有明显影响 p=0.004Pi

11、gnon, ASCO 2019Test for heterogeneity: p = 0.340.00.51.01.52.0Chemotherapy betterControl better0.89 0.82;0.96Total2356 / 45840.95 0.81;1.12ALPI569 / 10880.82 0.68;0.98ANITA458 / 8401.00 0.72;1.38BLT152 / 3070.91 0.80;1.03IALT980 / 18670.71 0.54;0.94JBR10197 / 482Hazard ratio (化疗组 /对照组)HR 95% CI研究死亡人

12、数/ 入组人数 |第28页，共73页。LACE: 生存曲线5年绝对生存获益 : 5.3%Pignon , ASCO 2019第29页，共73页。ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552) 30 项随机临床研究 (共37项研究) 包括8147例患者 所有随机患者的95% (37项研究) 22项研究以顺铂为基础 (1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11 项研究) + tegafur / UFT (7 项研究) + 其他方案 (4项研究)8 项研究为不含顺铂的抗

13、代谢药物 Tegafur / UFT (7项研究) Tegafur / UFT 与其他与药物 (1项研究) 中位随访时间超过 5.3 年 第30页，共73页。ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC绝对获益绝对改变 VS 基线2 YEARS2% (1%-3%)80%-82%5 YEARS4% (2%-4%)60%-64%8 YEARS5% (2 %-7%)50%-55%5年生存率提高4相当于死亡率降低13第31页，共73页。ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA结果HR (95% CI)p-值研究数目生存期0.86 (0.

14、81-0.93)0.00000130无复发生存期0.83 (0.77-0.91)0.0000114无局部复发时间0.76 (0.66-0.87)0.0000612无远处转移时间0.83 (0.74- 0.93)0.00112NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC不同的化疗方案有不同的疗效: 未有明显证据第32页，共73页。诱导化疗 + 手术 vs 单独手术 治疗IB IIIA NSCLC作者化疗方案 RT postop分期病例数MST(月) 5 年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth (1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa

15、32281421*1536Depierre (2019)MIP66I-IIIa17617926374152*p 1分层: PS 01 vs. 2 IIIA vs. IIIB CR vs. non-CR目标: 检测总生存期从19个月提高至25个月 随 机观 察 组Doc 75 mg/m2 q 3 wk X 3主要终点: 总生存期次要终点: 无进展生存期, 毒性反应Cis + Etp + XRT Doc在 III期 NSCLC中的应用第43页，共73页。第44页，共73页。第45页，共73页。2019ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别

16、为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P = 0.7499）再次验证了2019年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L. A. Mina, M. A. J Clin Oncol 26: 2019 (May 20 suppl; abstr 7519)第46页，共73页。INT 0139: IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究IIIA 期(T1-3, pN2, M0)NSCLC随机化DDP/VP-16 x 2 疗程/同步放疗 XRT 45GyDDP/VP-16 x 2 疗程/同步放疗 XRT 45Gy手术DDP/VP-16 x

17、2疗程DDP/VP-16 x 2疗程Albain Proc ASCO 2019继续放疗至61GY第47页，共73页。手术组同步放化疗组中位生存期24 mo22 mo5年生存率27%20%Logrank P = .24; HR 0.87 (CI, 0.7, 1.10)60INT 0139 - IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究: 总体生存率Albain Proc ASCO 2019Proportion Alivexxxx第48页，共73页。毒性死亡率 on 0139: 同步放化疗组 vs 同步放化疗诱导后手术组死亡手术组 (n=202)同步组 (n=194)总体

18、8%2% (在巩固治疗期间 或之后)诱导治疗期间00术后30天5%-手术组手术方式总体 #死亡楔切30叶切981 (1%)全肺切5414 (26%)Albain Proc ASCO 2019第49页，共73页。INT 0139: “叶切” 和 “全肺切”患者的结果比较全肺切 “符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期19 mo29 mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%# 已死亡 3842叶切 “符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期34 mo22 mo5-年生存率36%18%# 已死亡 5774Albain Proc ASCO 2019第50页，共73页。2019 NSCLC 指

19、引更新要点：复发与转移的患者的治疗2019版：PS0-1分的患者推荐贝伐单抗+化疗， PS2分的患者推荐化疗2019版：PS0-2分的患者均推荐贝伐单抗+化疗第51页，共73页。第52页，共73页。R. Herbst, 2000第53页，共73页。PC(444)卡铂: AUC = 6; 泰素: 200mg/m2 （每3周）6周期 PCB(434)PC6周期+Bevacizumab : 15 mg/kg（每3周）疾病进展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的期临床研究：ECOG4599入选标准: 无咯血史 非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量放疗 V 未放疗B、 vs

20、 复发体重下降5%可测量病灶 vs 不可测量病灶Alan Sandler, et al N Engl J Med 2019;355:2542-50.第54页，共73页。贝伐单抗 + 泰素/卡铂vs 泰素/卡铂总体生存率HR: 0.80, P = .013BV/PC51%22% 12 月PC44%15% 10 月0.00.20.40.60.81.0生存率0642481830 12 月24 月 中位122436月Avastin (bevacizumab) prescribing information. South San Francisco, Calif: Genentech; 2019.San

21、dler N Engl J Med 2019第55页，共73页。疗 效第56页，共73页。比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲多中心III期临床试验第57页，共73页。研究设计贝伐单抗 7.5mg/kg+ GC分层因素疾病分期ECOG PS区域性别入组标准初治IIIB、IV期非鳞NSCLC贝伐单抗 15mg/kg+ GC安慰剂 7.5 or 15+ GC贝伐单抗进展进展贝伐单抗进展第58页，共73页。缓解率和缓解期安慰剂+GCN=324 贝伐单抗 7.5+GCN=323 贝伐单抗 15+GCN=332缓解率 (%)2034P0.000130P=0.0017缓

22、解期中位(月)95% CI4.74.5,5.66.15.1,7.06.15.0,6.6第59页，共73页。AVAIL研究最新结果显示：双氟胞苷/顺铂联合贝伐单抗一线治疗NSCLC未改善生存第60页，共73页。贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型NSCLC的疗效比较Avail vs E4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者数目347345351433417缓解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS*NS*10.312.3* = P0.05Manegold C, et al, J Clin Oncol, 2019 ASCO Vol

23、 25, No. 18S, 2019: 7514Sandler, et al. NEJM 2019Lynch . ASCO 2019第61页，共73页。62第62页，共73页。63贝伐单抗联合其他药物大部分(并非全部联合方案)安全性较好第63页，共73页。2019 NSCLC 指引更新要点：一线治疗2019版：对于晚期、转移性的NSCLC患者，如果患者有EGFR突变或扩增，一线治疗可以考虑Tarceva + 化疗2019版：无第64页，共73页。第65页，共73页。TALENTTRIBUTETarceva安慰剂Tarceva安慰剂缓解率 (%)31.529.921.519.3中位生存期 (月)9.910.210.810.61年生存率 (%)41424744EGFR TKIs 联合化疗失败