药理学教学课件抗高血压药

1、抗高血压药(Antihypertensive Drugs)概述抗高血压药物的分类常用抗高血压药物其他抗高血压药物高血压药物治疗的新概念主 要 内 容概 述高血压是以动脉压增高为特征，引起脑、心、肾 和血管病变的全身性疾患。全国普查显示，中国高血压患病率不断升高,估计目前全国有高血压患者近2.5亿 中国高血压的流行特点“三高”、“三低”、“三个误区” 患病率高，致残率高，死亡率高 知晓率低，治疗率低，控制率低 不愿服药，不难受不服药，不按医嘱 服药中国高血压防治指南 2005 年修订版正常血压收缩压 90139 mmHg舒张压 6089 mmHg高血压140/90mmHg（18.7/12.0kP

2、a) 1999年WHO-国际高血压学会诊断标准高血压诊断标准的修订1978年WHO建议：成年人正常血压为140/90mmHg，160/95mmHg为高血压，之间者为临界性高血压1990年WHO抗高血压指南中规定：成年人正常血压为140/90mmHg，超过此称为高血压1999年WHO-国际高血压学会规定：成年人血压140/90mmHg即诊断为高血压高血压分类按病因分类- 原发性高血压（90-95%）- 继发性高血压（10%）又称症状性高血压按血压和主要器官受累程度分类- 1级高血压（轻度）- 2级高血压（中度）- 3级高血压（重度）表1 高血压的分类与诊断标准 ( WHO ,1999 ) 类别

3、收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg) 靶器官损害程度 1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿3 级高血压 180 110 损伤的器官功能 （重度） 已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）表2 根据美国国家联合委员会第七次报告公布的成人高血压分类(2003年） 类别 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) 正常 120 和 80 高血压前期 120 139 或 80 89 高血压1期(中等） 140 159 或 90 99 高血压2期(严重） 160 或 100 心率每搏

4、输出量血压全身血管阻力(SVR)心输出量 (CO)交感神经儿茶酚胺副交感神经收缩性前负荷交感神经儿茶酚胺静脉血管张力血管内容积1-肾上腺素能受体直接神经支配循环调节器局部调节器儿茶酚胺血管紧张素一氧化氮前列环素内皮素血管紧张素O2 H+ 腺苷交感神经醛固酮血管加压素心房利尿肽口渴钠、水潴留交感神经儿茶酚胺血压的决定因素、 分别表示对框中变量的刺激性作用和抑制作用神经调节（短期调节）：交感神经系统心血管反射-调节心肌收缩力和外周血管阻力-调节血压体液调节（长期调节）：肾-体液控制系统血管加压素 -肾对水的重吸收-回心血量 -血压心房利尿肽 -肾对钠、水的重吸收 -回心血量 -血压肾素-血管紧张素

5、-醛固酮系统： Ang -血管收缩 -血压 -醛固酮分泌 -肾对钠、水的重吸收 -回心血量 -血压血压的调节高血压病的病理生理改变早期：全身细小动脉平滑肌张力增加，管腔变小，血压升高长期：血压持续升高引起全身细小动脉增生硬化，管壁弹性下降，管腔狭窄，使高血压进一步加剧高血压的两种特殊的类型高血压脑病（hypertensive encephalopathy） - 高血压病人突然发生剧烈头痛、恶心、呕吐、 昏迷、惊厥。血压高达200/120 mmHg以上者， 称高血压脑病高血压危象 （ hypertension crisis ） - 指全身小动脉暂时性强烈痉挛，致使血压急剧 上升,引起急性血管损伤

6、并继发终末器官的损伤寿命缩短：肾衰肾衰肾衰肾衰脑血管意外 血栓 出血心衰心梗 心绞痛心脏肥大 高血压的并发症 第一节 抗高血压药物的分类 药物 作用器官 作用机制减慢心率和减弱收缩力（减少心排出量）舒张血管平滑肌（降低外周阻力）中枢性降压药受体阻断药中枢性降压药受体阻断药受体阻断药钙拮抗药血管扩张药肾素-血管紧张素抑制药利尿药受体阻断药肾素-血管紧张素抑制药减少交感神经放电活动(减少心排出量)(降低外周阻力)降低血容量 （减少心排出量）抗高血压药物的分类利尿药 氢氯噻嗪交感神经抑制药： - 中枢性降压药 可乐定 - 神经节阻断药 樟磺咪芬 - 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平、胍乙啶 -

7、肾上腺素受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪 受体阻断药 普萘洛尔 、受体阻断药 拉贝洛尔肾素-血管紧张素系统抑制药 - 血管紧张素I转化酶（ACEI）抑制剂 卡托普利 - 血管紧张素受体阻断药 氯沙坦 - 肾素抑制药 雷米克林钙拮抗药 硝苯地平血管扩张药 肼屈嗪、硝普钠利尿药 氢氯噻嗪肾素血管紧张素 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利 受体阻断药 普萘洛尔 中枢性交感神经抑制药 可乐定 神经节阻断药 美加明 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平 各类抗高血压药作用部位 血管紧张素受体阻断药 氯沙坦 肾素抑制药 雷米克林直接扩张血管药 硝普钠钙拮抗药 硝苯地平 “ABCD”，即 A（ARB和 ACE

8、I） B（-Blocker） C（CCB） D（Diuretics）第一线抗高血压的药物是利尿药、钙拮抗药、受体阻断药和ACE抑制药及血管紧张素受体阻断药等四大类药物。也称为常用抗高血压药物“ABCD”，即 A（ARB和 ACEI） B（-Blocker） C（CCB） D（Diuretics）第二节 常用抗高血压药物噻嗪类 使用率26%一、利尿药 【降压作用与机制】早期：排钠利尿 细胞外液和血容量 CO BP长期（3-4周后）：排Na+ 小动脉壁细胞内Na+ Na+-Ca2+双向交换机制使细胞内Ca2+ 血管平滑肌对NA等缩血管物质反应性 血管扩张后负荷 BP 【临床应用】是治疗高血压的基础

9、药物，单用作为轻度高血压首选药。剂量应尽量小 ( 25mg/天 )注意：合并保K+利尿药或ACEI与其他药物联合治疗各期高血压高血压危象或肾功不全-高效利尿药电解质紊乱：K+、Na+、Mg2+、Cl- 血糖 糖尿病患者禁用血脂 尿酸 注意：合并保K+利尿药或ACEI 【不良反应】吲哒帕胺(indapamide, 寿比山)非噻嗪类吲哚衍生物，具有 利尿和钙拮抗作用强效、长效降压药肾功能损害时大部分从 胆汁排泄，无蓄积作用不良反应少，不引起血脂改变硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等二、钙通道阻滞药细胞膜L-型钙通道NSAIDs-干扰利尿降压作用机制及特点阻滞钙通道细胞内Ca2+血管平滑肌松弛外周阻力血

10、压降压作用显著肾血流量和滤过率增加对血脂、血糖、尿酸及电解质等无不良影响，无耐受性临床应用用于轻、中、重度高血压。高血压伴有心、肾疾病或糖尿病、高脂血症等。不良反应反射性心率增快和肾素分泌增加(合用受体阻断药可以对抗此作用)。NSAIDs-干扰利尿口服吸收好，起效快、强，但作用短暂，可致血压剧烈波动，使用缓释制剂对高血压者降压显著，对正常人无作用可引起反射性心率、肾素合用受体阻断剂。不良反应：头痛、眩晕、心悸、踝部水肿硝苯地平（nifedipine，心痛定）对血管平滑肌选择性更强; 降压作用平缓，持久口服吸收率及生物利用度高， t1/2 长保护靶器官不增加交感活性； 用于轻中度高血压氨氯地平（

11、amlodipine，络活喜）三、 受体阻断药非选择性受体阻断药 普萘洛尔选择性受体阻断药 阿替洛尔、美托洛尔NSAIDs-干扰利尿抑制心脏：阻断心脏1受体COBP减少肾素分泌：阻断肾脏入球小动脉1受体中枢降压: 阻断中枢受体，外周交感张力降低外周交感神经活性：阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体，正反馈，NA释放。改变压力感受器的敏感性；增加PGs的合成普萘洛尔（propranolol，心得安）【降压作用机制】作用温和、缓慢、持久。不易引起体位性低血压和耐受性、 肾素降压时伴心率，CO选择性1受体阻断药美托洛尔和阿替洛尔对支气管影响小，优于普萘洛尔。【降压特点】【临床应用】使用率19%单用:

12、适用于轻、中度高血压（首选）年轻高血压患者CO及肾素活性偏高的高血压患者高血压伴有心绞痛、心肌梗死患者合用：受体阻断药+利尿药+扩血管药：可有效治疗中重度或顽固性高血压注意：严重心功能不全，窦性心动过缓，房室传导阻滞支气管哮喘病人禁用反跳现象四、肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制剂 ( Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors , ACEI ) 卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利血管紧张素受体阻断药 ( Angiotensin Receptor Blockers, ARB ) 氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎替沙坦肾素-血管紧张素系统(RAS

13、)的构成及其生理作用血管紧张素原肾素血管紧张素血管紧张素RAS系统激肽系统糜酶旁路AT1受体1. 收缩血管+释放醛固酮：BP2.促进细胞增殖肥大：心血管重构、动脉硬化激肽原缓激肽失活肽AT2受体释放NO，部分对抗AT1-R作用ACE（激肽酶）激肽释放酶血管舒张BPThe ReninAngiotensinAldosterone System肾素-血管紧张素系统抑制剂对血压的作用血管紧张素原肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮分泌（由AT1受体介导）激肽原缓激肽失活肽ACE抑制剂激肽释放酶血管舒张ACE血管收缩（由AT1受体介导）增加钠和水的重吸收增加外周血管阻力BP外周血管阻力BP AT1受体拮抗剂激

14、肽酶卡托普利依那普利氯沙坦缬沙坦肾素抑制药雷米克林糜酶旁路【构效关系】含有巯基（-SH）：卡托普利（开博通） 含有羧基（-COOH）：依那普利(悦宁定)、培哚普利（雅施达）、贝那普利（洛丁新） 含有磷酸基（POO-）：福辛普利（一）血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 【药理作用与机制】抑制血浆与组织ACE，Ang生成，缓激肽水平Ang与血管平滑肌AT1结合，舒张血管，BP保存缓激肽活性,促进NO和PGI2生成扩血管，BPAng与突触前膜AT1结合，NA释放，中枢RAS交感活性，BPAng与肾上腺皮质和髓质AT1结合，醛固酮和儿茶酚胺释放，水钠潴留与血容量，BP保护血管内皮细胞抗心肌缺血与心肌

15、保护增敏胰岛素受体【降压特点及临床应用】特点降压时不伴有心率，不影响CO；可防止和逆转心肌与血管重构；增加肾血流量，保护肾脏。改善胰岛素抵抗，不易引起电解质、脂代谢紊乱应用各型高血压，尤其是伴CHF、缺血性心脏病、糖尿病和肾病的高血压；【不良反应】首剂低血压咳嗽：激肽及前列腺素等的聚积 高血钾胎儿：持续应用有致畸作用血管神经性水肿：青霉胺样反应（卡托普利）肾功能损伤低血糖（二）血管紧张素受体阻断药 (ARB)NEW血管紧张素受体AT1：血管平滑肌、心、脑、肾及肾上腺等AT2：胎儿常用药物氯沙坦(科素亚) 、缬沙坦（代文）、替米沙坦（美卡素）、坎替沙坦等降压作用机制选择性阻断AT1受体阻滞Ang

16、介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应降压特点口服起效快，首过消除明显，作用维持久：24h平稳降压，36周后达最大效应可逆转左室肥厚，保护肾脏不良反应较ACEI少：较少引起干咳及血管神经性水肿；仍可致低血压及高血钾，禁用于妊娠血管紧张素原肾素血管紧张素血管紧张素激肽原缓激肽失活肽ACE抑制剂激肽释放酶血管舒张ACE外周血管阻力BP 醛固酮分泌（由AT1受体介导）血管收缩（由AT1受体介导）BP 激肽酶卡托普利依那普利糜酶旁路AT2受体释放NO舒张血管降低血压AT1受体肾素-血管紧张素系统抑制剂对血压的作用氯沙坦缬沙坦AT1受体拮抗剂(ARB)第三节 其他抗高血压药物 可乐定(

17、clonidine)降压机制 激动延髓背侧孤束核突触后膜2受体外周交感活性BP；激动延脑侧网状核的I1-咪唑啉受体外周交感张力BP；临床应用：治疗中度高血压，尤适合于肾性高血压或高血压兼溃疡病者,常用于其他降压药无效时。其他药物：甲基多巴、利美尼定、莫索尼定等一、中枢降压药降压机制 扩张小A或A、V外周阻力BP缺点：激活交感心率、CO 心肌耗氧量诱发心绞痛肾素活性血管紧张素、醛固酮水钠潴留、BP合用利尿药及受体阻断药纠正药物：肼屈嗪、硝普钠等二、血管扩张药选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合，妨碍ACh与受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递阻断交感神经节A、V舒张外周阻力 BP阻断副交感神经节

18、心率、视力模糊、口干、便秘、尿潴留等仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压药物：樟磺咪芬（trimetaphan,米噻芬)、美卡拉明（mecamylamine)等三、 神经节阻断药选择性阻断交感神经突触后膜1受体。扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快、不影响肾血流量。用于各型高血压，重度高血压合用利尿药、受体阻断药不良反应首剂现象（低血压） 临睡时服用或小剂量(0.5mg)可避免长期用药可致水钠潴留，加服利尿药。 药物：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等四、 1受体阻断药利舍平(利血平) ：抑制NA合成、再摄取；促其排出囊泡。降压作用缓慢、温和、持久(递质耗竭)不良反应

19、多，现已少用胍乙啶：抑制NA递质释放，耗竭囊泡内递质，作用迅速、强大、持久。易引起肾脑血流减少及水钠潴留。主要用于重症高血压五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药激活IK（ATP）K+外流膜超极化Ca2+内流松弛小ABP反射性兴奋交感心率心排出量主要治疗严重高血压，不易单用，常与利尿药、受体阻断药合用不良反应：心悸、水钠潴留、多毛症药物：米诺地尔、二氮嗪、尼可地尔等六、 钾通道开放药第四节 高血压药物治疗的新概念高血压的临床治疗 生活方式的改变药物治疗表3、高血压非药物疗法内容和目标内容目标减少钠盐摄入每人每日食盐小于6克合理饮食减少膳食脂肪；适量蔬菜水果每日1斤左右规律运动每周35次中量运动控制体重BMI24kg/m2；腰围男 90cm；女 85cm戒烟，限酒不提倡饮白酒；如饮酒，则每日白酒小于1两; 葡萄酒小于2两；啤酒小于5两心理平衡调节情绪，缓解压力合理应用抗高血压药控制血压推迟动脉粥样硬化的形成和