对象因素效应药理学设计课件

1、沈志强 昆明医科大学药学院暨省天然药物药理重点实验室新药药效学研究思路与方法第1页，共58页。相互依存互为参考药学临床药理毒理 系统工程科学研发 规避失败第2页，共58页。药学 药理毒理临床 研究环节研究基础核心环节目标定位第3页，共58页。药理学实验设计新药药效学研究共性方法第4页，共58页。药理学实验设计第5页，共58页。药理学实验设计 较完善的 设计方案 人力、物力、财力和时间资源 实验设计“三要素”和“六原则” 实验数据的收集、整理、分析 第6页，共58页。实验设计的“三要素” 实验对象 实验因素 实验效应 第7页，共58页。药理学实验设计 三要素实验对象 离体组织、器官、细胞和分子靶

2、标 整体动物实验研究的客体（受试对象 ） 实验对象 第8页，共58页。小动物10只/组小鼠、大鼠、豚鼠 中动物6 只/组 家 兔大动物4 只/组猫、犬、猴、羊、猪 动物样本量药理学实验设计 三要素第9页，共58页。处理因素处理因素不宜过多，否则会使分组增多，受试对象的例数增加；干扰因素增多处理因素过少，难以提高研究的广度和深度 药理学实验设计 三要素由实验者人为施加给受试对象的实验因素称为处理因素药物、某种手术、疾病模型等 第10页，共58页。处理因素的标准化即保持统一、规范、稳定处理因素是药物时，则药物的质量标准、剂型、给药途径、剂量必须保持稳定 疾病模型的复制，标准应统一规范 即保持统一、

3、规范、稳定第11页，共58页。是药物（处理因素）作用于受试对象所产生的反应和结果，药物效应通过相应的观测指标来体现 合理选择观测指标是关系整个研究成败的重要环节 如何选择适宜的观察指标？指标的观测应避免主观偏性 实验效应药理学实验设计 三要素第12页，共58页。对照原则随机原则“六原则” 重复原则最经济原则平衡原则弹性原则药理学实验设计 六原则第13页，共58页。1“随机”指在接受处理时（分组、用药、指标检测），每个实验对象都有相等的机会，随机遇而定2减轻主观因素的干扰，减少偏性误差，是实验设计中的重要原则之一 3应用最普遍的是动物分组 随机原则第14页，共58页。随机原则先抓取体质弱运动不良

4、位置方便后抓取体质强好 动位置不便分组：若随意抓取动物 第15页，共58页。随机原则 组间动物必然产生显著的差异 最常用的是采取“随机数字表”来 实现随机第16页，共58页。1是比较的基础2除了用药外，对照组的其他一切条件应与给药组完全相同3遵循 “齐同可比”的原则对照原则 药理学实验设计 六原则第17页，共58页。（1）空白对照（2）安慰剂对照（3）实验对照（4）标准对照（5）自身对照（6）历史对照对照的类型第18页，共58页。对照原则123空白对照：不给任何处理的对照 假处理对照：假手术 安慰剂、溶媒、赋形剂对照 阴性对照组 不含处理因素（用药、造模）的对照，应产生阴性结果 第19页，共5

5、8页。模型对照组骨质疏松症模型完整切除双侧卵巢，切口缝合 动脉粥样硬化模型高脂饮食脑缺血再灌注损伤模型对照原则裸鼠实体瘤模型模型第20页，共58页。对照原则标准药品对照工具药对照阳性药物对照组第21页，共58页。实验设计 分组阴性对照组模型对照组模型+阳性药物对照组模型+受试药物组阴性对照组模型对照组模型+阳性对照组模型+阳性药物对照组模型+受试药物组第22页，共58页。分组的目的 对 比自身对比组间对比阴性对照组模型对照组模型+阳性药物对照组模型+受试药物组阴性对照组模型对照组模型+阳性对照组模型+阳性药物对照组模型+受试药物组第23页，共58页。不同剂量组量效关系 不同给药时程组时效关系受

6、试药物的处理组不同制剂组优劣比较第24页，共58页。20只/组：（1）假手术组 (未摘除卵巢)（2）去卵巢模型组（3）模型动物+低剂量益肾健骨片组（4）模型动物+中剂量益肾健骨片组（5）模型动物+高剂量益肾健骨片组（6）模型动物+500 mg/kg仙灵骨葆胶囊阳性对照组（7）模型动物+0.03 mg/kg己烯雌酚阳性对照组现受某制药公司委托，要进行一种抗骨质疏松症的口服制剂新药益肾健骨片（受试药）的临床前药效学研究。请把动物进行分组实验设计第25页，共58页。体外实验：评价药物corilagin对ox-LDL损伤HUVEC的保护作用（量效和时效关系）实验分组：1.空白对照组2.正常对照组；3.

7、ox-LDL模型组；48.Corilagin不同浓度组：分别孵育12h、24h、48h；9.阳性药物辛伐他汀组：分别孵育12h、24h、48h；第26页，共58页。重复原则 药理学实验设计 六原则 在相同实验条件下必须做多次独立重复实验 1 重现性 213 重复数 在相同实验条件下必须做多次独立重复实验 第27页，共58页。对照原则随机原则“六原则” 重复原则最经济原则平衡原则弹性原则药理学实验设计 六原则第28页，共58页。新药药效学研究 共性方法第29页，共58页。药效学的主要内容 药物的作用及其机制哪些作用怎样作用机体病原体肿瘤细胞 药 物第30页，共58页。遵循的原则动物与疾病模型选择

8、 整体、离体试验选择 主要药效与辅助试验 实验方法的选择指标的选择药物的要求给药途径给药剂量的确定阳性对照药的选择新药药效学研究的共性方法第31页，共58页。遵循实验设计原则六原则三要素新药药效学研究的共性方法第32页，共58页。内容体外药效学试验体内药效学试验作用机制研究原则先体外，后体内；先重要，后次要试验方案依据简介试验结果、分析、评价新药药效学研究的共性方法第33页，共58页。新药药效学研究的要求证实药物的主要治疗作用。明确主要的药效作用，并力求反映量效与时效关系。反映受试药物的特点（包括作用强度、作用时间、作用特点等）。创新药或类别高的中药的药效学研究要尽可能揭示药物的作用机制。第3

9、4页，共58页。1新药须得到动物模型的验证2选择敏感动物 3年龄、性别的选择 动物的选择第35页，共58页。新药药效学研究的共性方法敏感动物解 剖生 理习 性反应性与人相近第36页，共58页。树鼩第37页，共58页。动物性别、年龄的选择选用性成熟年龄的动物小鼠：68周，大鼠：89周、家兔：45月、犬：6 8月一般雌雄各半 特殊实验要求新药药效学研究的共性方法第38页，共58页。动 物 模 型自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型，如ApoE-/-小鼠、自发性糖尿病小鼠、SHR大鼠、自发性膀胱癌等。实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱发器官、组织或全身性损害。如去势骨质

10、疏松模型、移植瘤模型、高脂（动脉粥样硬化）模型、发热模型、佐剂性关节炎模型、四氧嘧啶诱发糖尿病模型等。第39页，共58页。新药药效学研究的共性方法整体与离体试验选择 In vivo 正常动物疾病模型 In vitro器 官组 织细 胞分子靶标第40页，共58页。直接证实主要药效的核心试验（主要试验）。属必做项目间接证实主要药效的外围试验（辅助试验）。属选做项目 主要药效试 验辅助试验核心试验是评价有效性的依据新药药效学研究的共性方法第41页，共58页。指标的选择反映药物效应特异性强敏感性高重现性好客观性定量指标新药药效学研究的共性方法第42页，共58页。指标的选择1专属性好反映变化本质及主要药

11、效的指标 2某一特异蛋白及其mRNA表达3某药治疗缺铁性贫血 选用临床症状、体征，也可选用血红蛋白含量 特异性强血清铁蛋白第43页，共58页。 能够敏感、准确地反映药物的防治作用 敏感性高重现性好 指标要稳定，重现性好，结果才可靠指标的选择第44页，共58页。主观指标是实验者的主观判断结果客观指标则借助测量仪器等手段来反映观察结果 研究者的心理常偏向于阳性结果 望闻问切心脏听诊X光片读片 读pH试纸小鼠镇痛实验（扭体法）指标须 客 观第45页，共58页。1量的概念、量的比较，必须选用可测量的定量指标 2形态学指标，其特点是能准确地定性、定位，但难于定量 3有的指标目前尚无计量方法，可采用分级计

12、分的方式来量化 指标需 定 量第46页，共58页。 受试药物是药效学研究的对象，是新药有效性评价的物质基础 处方固定，各味药材经过品种鉴定，生产工艺基本定型 12质量标准及稳定性符合要求，剂型与临床用药基本相同3新药药效学研究的共性方法药物的要求 第47页，共58页。药效学研究的常用给药方法预防性给药治疗性给药（常用）防治结合的给药方式第48页，共58页。 给药途径与临床相同 应保证剂型的完整性动物可静注、腹腔注射、皮下注射口服制剂 灌胃、十二指肠给药 静脉注射剂剂型改造第49页，共58页。对照药的选择对照药阳性对照药原剂型对照 其他对照品第50页，共58页。阳性对照药的选择目 的目 的验证实

13、验体系是否可靠 对比两药之优劣与特点 第51页，共58页。可比性合法性选用当前学术界或社会公 认有效的、代表性的“好”药 勿选用疗效差，不良反应严重 甚至即将淘汰的药物 择优选用阳性药物选择的注意事项药理作用功能主治剂型给药途径与新药相似 中国药典或部颁标准 新批准生产的合法药物 第52页，共58页。原剂型对 照其他对照改剂型“新药”的阳性对照药应以该药的原剂型为对照药解析新剂型的优劣性溶媒、基质或赋形剂对照 第53页，共58页。主要药效学资料最终评价评述体外/内试验主要结果预测可能提示的临床意义 药物作用的起效和持续时间时效关系（治疗时间窗）活性强度量效关系有效剂量（IC50 或ED50）等 结果是否支持拟定的目标适应证/功能主治？