从循证证据看卒中极高危患者他汀使用策略课件

1、从循证证据看卒中极高危人群的他汀治疗第1页，共41页。2006年，SPARCL的发表使他汀防治卒中有据可依Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.第2页，共41页。SPARCL颈动脉狭窄亚组分析SPARCL糖尿病亚组分析SPARCL卒中亚型亚组分析SPARCL LDL-C亚组分析SPARCL出血亚组分析SPARCL性别亚组分析2007年荟萃分析2008年荟萃分析与时俱进“他汀预防卒中”新证据不断涌现第3页，共41页。卒中二级预防策略“ASA”抗血小板药、他汀、降压药Stroke. 2007;38:1110-1112所有的动脉粥样硬化性

2、卒中患者，均应该接受“三大药物”的卒中二级预防策略抗血小板、降压和他汀的治疗.Antiplatelet抗血小板药Antihypertensive降压药Statins他汀ASA第4页，共41页。 卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA（除外心源性卒中）2.6mmol/L（100mg/dl）标准40%极高危(I)极高危(II)高危2.1mmol/L（80mg/dl）强化40%极高危(II) 卒中+糖尿病卒中颅内外动脉粥样硬化斑块证据+糖尿病颅内外动脉

3、粥样硬化斑块证据第7页，共41页。关注两类卒中极高危人群卒中+颅内外动脉粥样硬化斑块证据+糖尿病卒中第8页，共41页。糖尿病患者的动脉粥样硬化血栓性卒中风险显著增高Adri Arboix, et al. BMC Neurology 2005, 5:941%27%010203040糖尿病非糖尿病动脉粥样硬化血栓性卒中发生率（）P 0.01第9页，共41页。卒中合并糖尿病，主要心脑血管事件风险更高美国糖尿病学会第67届年会合并2型糖尿病 (n=794) vs 无2型糖尿病(n=3937)再发卒中冠心病事件血运重建1.61 1.32-1.971.84 1.40-2.402.41 1.80-3.22P

4、值0.00010.00010.000111.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4风险较高风险较低卒中/TIA患者第10页，共41页。支持卒中+糖尿病患者强化他汀治疗糖尿病亚组分析第11页，共41页。全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl立普妥80mg/天立普妥用于卒中二级预防的研究双盲阶段安慰剂主要终点：致死性或非致死性脑卒中Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559540个主要终点事件入选患者(n=4731)第12页，共41页。立普妥能更大幅度降低卒中糖尿病患

5、者的事件风险冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛、血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏美国糖尿病学会第67届年会16%P=0.03卒 中35%P=0.003冠心病事件和主要冠脉事件51% P=0.0001全部卒中/TIA患者（n=4731）30%P=0.0001合并糖尿病的卒中/TIA患者（n=794）第13页，共41页。CARDS： 立普妥针对2型糖尿病患者的研究立普妥 10 mg/ 天随机双盲阶段304个主要终点事件安慰剂主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性

6、心绞痛）CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁入选患者 (n=2838)第14页，共41页。CARDS： 立普妥治疗2年即显著降低卒中风险卒中危险比率 (95%Cl)012344.500.511.522.5Colhoun HM et al. Diabetologia (2

7、005) 48: 24822485.时间（年）HR=0.52(95%CI 0.31-0.89)第15页，共41页。CARDS研究结束：立普妥使糖尿病患者脑卒中风险降低近半脑卒中48%(P=0.016)Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.第16页，共41页。即使发生卒中，DM服用他汀者与未用他汀者相比，卒中的严重程度更低 Greisenegger S,et al. J Neurol Sci. 2004;221:5-10100%(N=55)84%(N=290)16%(N=55)020406080100mRS 5-6 （重度/致死性卒中）mRS 0-

8、4 （轻/中度卒中）DM使用他汀DM未使用他汀发生卒中事件的人数百分比(%)缺血性卒中/TIA患者n=1691，其中糖尿病患者n=400，之前服用他汀者n=55，未服用他汀者n=345；使用mRS评分评估卒中的严重程度第17页，共41页。小 结卒中合并糖尿病患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险立普妥强化治疗可有效降低卒中合并糖尿病患者的卒中和心血管事件风险卒中糖尿病：强化他汀治疗第18页，共41页。关注两类卒中极高危人群卒中 + 糖尿病卒中颅内外动脉粥样硬化斑块证据+第19页，共41页。颈动脉狭窄是卒中重要危险因素之一卒中危险因素对卒中风险的影响(RR)不能改变的危险因素年龄 男性种族卒中/

9、冠心病家族史2.4(父方), 1.4(母方)可改变的危险因素吸烟1.8静息生活方式2.7酒精/毒品1.6-1.8肥胖1.75-2.37无症状的颈动脉狭窄2.0房颤 2.6-4.5高血压1.0-4.0糖尿病1.8-6血脂异常1.8-2.6Goldstein LB et al. Stroke. 2001;32:280-299. 第20页，共41页。颅内外动脉粥样硬化使卒中再发风险增加1倍卒中后一年内死亡和脑血管疾病的事件风险（705例急性缺血性卒中患者，其中345例超声显示大动脉损伤）风险（）7.2%10.9%14.1%24.3%051015202530死亡脑血管事件无动脉粥样硬化（n=360）伴

10、有颅内外动脉粥样硬化斑块（n=345）Stroke. 2003;34:2361-2366第21页，共41页。他汀，通过多种机制稳定逆转斑块降脂+改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块第22页，共41页。ATROCAP：评估立普妥对斑块稳定性影响的研究研究设计：随机、双盲、安慰剂对照Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。第一次颈动脉内膜剥脱术对切除标本进行组化分析立普妥 20 mg/ 天安慰剂平均治疗4.5个月第二次颈动脉内膜剥

11、脱术对切除标本进行组化分析双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术入选患者 (n=59)第23页，共41页。ATROCAP：立普妥20mg/日能够稳定颈动脉斑块“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.第24页，共41页。ASAP: 立普妥强化治疗 VS 辛伐他汀标准治疗对动脉粥样硬化进程影响研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究Smilde TJ,

12、et al. Lancet. 2001;357:577-581.0周：立普妥40mg/日4周：立普妥80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值随访2年杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm入选患者 (n=325)第25页，共41页。ASAP:立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块-0.031*显著逆转P=0.0017-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)立普妥辛伐他汀0.036*显著进展P=0.0005Smilde T

13、J, et al. Lancet. 2001;357:577-581P=0.0001*同基线相比第26页，共41页。支持卒中合并颅内外颈动脉粥样硬化斑块证据的极高危患者强化他汀治疗Henrik Sillesen, Pierre Amarenco, Michael Hennerici, Larry Goldstein, Alfred Callahan, Justin Zivin, Michael Szarek, Amy Rudolph, Liss Simunovic and KMA Welch颈动脉狭窄亚组分析第27页，共41页。立普妥治疗卒中合并颈动脉狭窄的患者，脑血管事件风险降幅更大0.40

14、.71.01.31.62.2 卒中非致死性卒中 卒中或 TIA 颈动脉狭窄无颈动脉狭窄P值异质性0.12450.42450.2592立普妥更好安慰剂更好HR (95% CI)Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub 颈动脉狭窄无颈动脉狭窄 颈动脉狭窄无颈动脉狭窄第28页，共41页。42%P2.1mmol/L（80mg/dl）40% 极高危(I)极高危(II)卒中二级预防危险分层及他汀治疗LDL-C目标值第32页，共41页。是否增加脑出血风险？积极他汀治疗的安全性问题第33页，共41页。SPARCL出血风

15、险的分析：总体获益出血风险卒中卒中和主要冠脉事件事件(%)11.2%13.1%14.1%17.2%Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.P=0.03P=0.002048121620立普妥(N=2365)安慰剂(N=2366)立普妥(N=2365)安慰剂(N=2366)主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中第34页，共41页。SPARCL脑出血亚组分析：与脑出血相关的因素探索分析发现脑出血风险当基线有出血时风险最大男性更高并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加基线或治疗后的LDL-C水平对脑出血无

16、影响Goldstein LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70 第35页，共41页。2008年的最新荟萃分析：他汀未增加出血性卒中风险Statin therapy in Stroke Prevention: A Meta-analysis Involving 121,000 PatientsAm J Med. 2008 Jan;121(1):24-33 0.51.51.0治疗组对照组终点事件RR（99CI）心血管死亡0.81 (0.740.90)非出血性脑血管事件0.81 (0.690.94)出血性卒中0.94 (0.681.30)致死性卒中0.99 (0

17、.801.21)第36页，共41页。他汀治疗脑出血风险小结他汀用于卒中预防一级预防 二级预防不会增加脑出血风险总体安全以下人群应需警惕：既往有脑出血病史老年男性， 存在控制不良的严重高血压第37页，共41页。立普妥是唯一具有卒中防治充分循证证据的他汀Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158. Colhoun HM. et al. Lancet. 2004;364:685-696. Athyros VG. et al. Current Medical Research and Opinion. 2002;18:220-228. LaRosa JC,

18、et al. N Engl J Med 2005;352. Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.高血压糖尿病冠心病卒中ASCOTCARDSGREACETNTMIRACLSPARCL脑卒中48P=0.016脑卒中27P=0.0236脑卒中47P=0.0018脑卒中25P=0.02脑卒中50P=0.45脑卒中16P=0.003第38页，共41页。AtorvastatinIts Clinical Role in Cerbrovascular PreventionDrugs. 2007;67 :55-62 立普妥已经在脑血管疾病的一级和二级预防中担当了重要的角色。同时，在冠心病患者、已发作卒中和TIA而无冠心病的患者的心脑血管疾病的防治方面立普妥同样地位显著！Gaspardone A,et al. Drugs. 2007;67 Suppl 1:55-62 In summary, atorvastation has developed a well defined role in the primary and secondary pre