《医学免疫学教学课件》09cellularimmunity精选

1、Lecture 9(cellular immunity)第十二章 免疫应答概述第十三章 细胞免疫应答细胞免疫应答第1页，共62页。 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phaseOutline of the lecture 第2页，共62页。 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, prolife

2、ration & differentiation Effector phaseOutline of the lecture 第3页，共62页。 机体受抗原刺激后,体内免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。 免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，排除“非己”。免 疫 应 答 (immune response,Ir)第4页，共62页。Types of Immune response根据免疫应答特性分类 Innate immunity (Lecture 11) Adaptive immunity Cell-mediated immunit

3、y（Lecture 9） Humoral immunity（Lecture 10）第5页，共62页。Types of Immune response根据免疫应答是否能产生效应分类正免疫应答 指成熟T细胞或B细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成为效应细胞和记忆细胞，产生免疫效应物质，清除抗原的过程。例如抗感染免疫。负免疫应答 指受到抗原刺激的成熟T细胞或B细胞停止在活化阶段，不发生增殖、分化，不产生效应细胞或效应分子的过程，也称为外周耐受。如自身耐受是负免疫应答的典型例子。（详见免疫耐受） 第6页，共62页。根据应答对机体的影响分类 正常应答（生理性免疫应答）：免疫保护 对非己抗原 正应答(排斥

4、异己)：抗感染免疫 对自身抗原负应答（保护自身）：自身耐受异常应答（病理性免疫应答）：免疫损伤 正应答过强超敏反应 正应答过弱免疫功能低下或缺陷 负应答终止自身免疫病Types of Immune response第7页，共62页。适应性免疫应答过程 淋巴细胞对抗原的识别阶段 淋巴细胞的活化、增殖和分化阶段 效应阶段 第8页，共62页。Basic process of immune response第9页，共62页。 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation &

5、 differentiation Effector phaseOutline of the lecture 第10页，共62页。Three phases第11页，共62页。Antigen recognitionT cell activation, proliferation & differentiationEffector phaseCell-mediated immunity第12页，共62页。Antigen recognitionT cell activation, proliferation & differentiationEffector phaseCell-mediated im

6、munity第13页，共62页。一、抗原识别阶段1. APC对抗原的摄取： 吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2. APC对抗原的加工、处理和提呈: 外源性抗原:溶酶体途径/MHCIICD4+T细胞 内源性抗原:胞质溶胶途径/MHCICD8+T细胞3. APC与T细胞的相互作用（淋巴结深皮质区)非特异性识别与结合 抗原特异性识别与结合： 双识别:TCR-肽，TCR-MHC 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCIAPC-T细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28免疫突触的形成第14页，共62页。YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Igreceptor media

7、teduptakeYAg captured by APC-吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用Complement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonization第15页，共62页。2、Antigen presentationExogenous /Endocytosed PathwayEndogenous /Cytosolic PathwaysExogeneous Ag:APC/MHCIICD4+T cellEndogeneous Ag:APC/MHCICD8+T cell第16页，共62页。外源

8、性抗原内源性抗原第17页，共62页。3、The interaction between T and APC1) non-specific: LFA-1, CD2 (on T cell)ICAM-1 LFA-3 (on APC)2) Specific: TCR Peptide/MHC complexInclude: CD3、CD4、CD83) Costimulation: CD28/B7, CD2/LFA-34）T cell synapse formation第18页，共62页。 1) non-specific第19页，共62页。2) Specific第20页，共62页。3) Costimula

9、tion第21页，共62页。4）T细胞突触（T cell synapse） 也称为免疫突触（immunological synapse），是指APC与T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞相互接触部位形成的一个特殊结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互接触部位。第22页，共62页。T细胞免疫突触（T cell synapse）第23页，共62页。免疫突触的功能提高TCR与MHC/肽复合物相互作用的亲合力促进与T信号转导相关分子的相互作用促进T细胞发挥效应功能第24页，共62页。二、T cell activation, proliferati

10、on & differentiationCD4+T细胞的活化增殖分化CD8+T细胞的活化增殖分化第25页，共62页。T细胞充分活化需多种信号T细胞活化的双信号：抗原识别信号（第一信号） 协同刺激信号（第二信号）细胞因子信号（第三信号）： 对T细胞充分激活及后续的增殖分化至关重要。 第26页，共62页。第27页，共62页。（一）CD4+T细胞的活化增殖分化1、CD4+T细胞的活化 提呈抗原的是专职APC，摄取抗原后高表达B7等协同刺激分子,因此可有效辅助CD4+T细胞的活化。（1）活化信号1 (抗原识别信号)* 双识别:TCR-肽/MHCII * 共受体:CD4-MHCII * CD3传递特异性

11、抗原识别信号（2）活化信号2 (协同刺激信号)* 如B7-CD28等黏附分子结合（3）细胞因子(如IL-2等) * 也是T细胞充分活化重要条件第28页，共62页。CD4+T的活化CD4+T细胞的活化抗原识别信号（第一信号） 协同刺激信号（第二信号）细胞因子信号（第三信号） 第29页，共62页。T细胞活化信号转导第30页，共62页。2、CD4+T cell proliferation and differentiationIL-2+IL-2R 活化的CD4+T细胞 表达多种细胞因子及受体 T细胞克隆增殖 分化为Th0 分化成Th1 分化成Th2(细胞免疫） （体液免疫） IL-12,IFN-gI

12、L-4Th17，Th3，Tr1第31页，共62页。1. CD8+T细胞的活化Th细胞非依赖性（直接活化） 由专职APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。Th细胞依赖性（间接活化） 由非专职APC辅助激活CD8+T细胞，需要Th细胞辅助。 （1）Th细胞分泌IL-2辅助CTLp的激活 （2）Th表达CD40L辅助CTLp的激活（二）CD8+T细胞的活化增殖和分化第32页，共62页。直接活化（Th细胞非依赖性）* 病毒感染的专职APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8+T，使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。第33页，共62页。间接活化（Th细胞依赖性

13、）* 信号1作用的CD8+T细胞表达IL-2R，在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。在此情况下，IL-2的信号充当了第二信号。 第34页，共62页。间接活化（Th细胞依赖性）* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，使其表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。第35页，共62页。2. CD8+T细胞的增殖和分化双信号及细胞因子信号作用下，活化的CD8+T细胞发生增殖与分化，分化为CTL（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。CTL通过与靶细胞的直接接触发挥效应。能杀伤带有特异性抗原肽-MHC复合物的靶细胞

14、。第36页，共62页。 增殖分化为效应T细胞； 活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答； 活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。 - 活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）- 被动细胞死亡（passive death）（三）活化T细胞的转归第37页，共62页。效应T细胞的生物学特征* 合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素* 表达多种膜分子 - CD40L提供B细胞活化第二信号（体液免疫）;活化M- FasL杀伤靶细胞（CTL免疫效应）；也可抑制T细胞过度活化（免疫调节）- CTLA-4抑制T细胞过度活化（免疫调节） - 高表达CD

15、2和LFA-1增强 T细胞与靶细胞的亲和力- CD45RA转变为CD45RO 使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号第38页，共62页。活化T细胞表达的CD40L提供B细胞活化的第二信号第39页，共62页。活化T细胞表达CD40L激活巨噬细胞（ CD40L-CD40）第40页，共62页。FasL导致活化T细胞的死亡第41页，共62页。CTLA4 inhibits the activation of T cellsCTLA4仅表达于活化的T细胞上第42页，共62页。 effector T cells can respond to their target cells witho

16、ut co-stimulation第43页，共62页。记忆性T细胞的特性记忆性T细胞（memory T cell, Tm）是指对抗原有特异性的记忆能力，寿命较长的T淋巴细胞。Tm细胞与初始T细胞表达不同的CD45异构体，Tm细胞表达CD45RO，初始T细胞表达CD45RA。 免疫记忆细胞可产生更快、更强、更有效的再次免疫应答，原因是Tm细胞比初始T细胞更易被激活，相对较低浓度的抗原即可激活Tm细胞；与初始T细胞相比，Tm细胞的活化对协同刺激信号（如CD28/B7）的依赖性较低；Tm细胞活化后可分泌更多的细胞因子，且自身对细胞因子的敏感性更高。 第44页，共62页。T细胞活化后的死亡第45页，共

17、62页。CTLThTh1Th2Th17三、Effector function of T cells第46页，共62页。 特异性识别与结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 CTL的极化： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布，以保证CTL细胞内的效应分子定向作用于靶细胞。 致死性打击阶段：两种方式 -穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡 - FasL/Fas途径 介导靶细胞凋亡（一）CTL介导的杀伤细胞效应第47页，共62页

18、。 1、Interaction of T cells with their targets 第48页，共62页。2、CTL的极化与其颗粒的释放第49页，共62页。3、致死性打击阶段穿孔素/颗粒酶途径（细胞毒作用） 穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡FasL /Fas途径（诱导凋亡） 介导靶细胞凋亡第50页，共62页。CTL杀伤靶细胞的两种方式CTL诱导靶细胞的凋亡第51页，共62页。CTL连续杀伤靶细胞CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性第52页，共62页。* Th1细胞对巨噬细胞的作用 -激活巨噬细胞： IFN-、CD40L -

19、诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1* Th1细胞对T细胞的作用 产生IL-2，IFN-调节Th0向Th1分化；促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。* Th1辅助B细胞产生调理性抗体 产生IFN-,调节B细胞Ig的类别转换，产生IgG。* Th1对中性粒细胞的作用 产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。 （二）Th1细胞介导的细胞免疫效应第53页，共62页。第54页，共62页。Effector functions of Th1 cells第55页，共62页。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答外源性抗原APC摄取、处理、提呈抗原 活化信号1TCR

20、/肽-MHC-II, CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2 B7/CD28协同刺激分子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity，DTH）活化APC释放细胞因子（信号3）趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出IL-12分泌细胞因子IL-2，IFN-第56页，共62页。（三）Th2的效应Th2细胞能协助B细胞介导的体液免疫应答的发生。表达CD40L分子分泌多种细胞因子（IL-4、IL-5、IL-10等）Th2细胞也能通过分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。 第57页，共62页。Th2细胞辅助TD抗原诱导的体液免疫应答第58页，共