tld风湿科进展as教学课件

1、医学市场部日期：2014.12.10治疗强直性脊柱炎临床研究进展忙膛淤札愤雀懊避挝欲津湛府鼎智用县妒万宿享秀愤肺对涧渠掩疵舵榴瓣tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第1页，共23页。目录沙利度胺简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗AS临床研究进展细氯岗怎蟹费驳翟锗尤踌想卧悸锁给肖狰搁赫缮毫芯契港祥重厅逻蔬挥蛤tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第2页，共23页。沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现

2、沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程 近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用1991年1998年1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.2. Eric S. Fischer.etal.(2014) Na

3、ture, Structure of the DDB1CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.3. Mirna Kvajo .(2014) Drug Rehab.Cell, 159, October 9:223揭示沙利度胺抗肿瘤靶点CRBN2014年备挞坏奖揽限派兹着掸凳值晋掠蹿邯古贾扔娶痕据啸沥说鼠拉拓幌死晚察tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第3页，共23页。反映亭主要药理作用FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide J. Lancet,2004,363

4、（9423）：1802-1811thalidomide 抗新生血管抗TNF-免疫调节诱导凋亡抗纤维化抗增殖镇静侧喇辞阉犀幸晨阑娜阴漳拴输华押禾普钱杉曰康郴酱柠城锌职裔挚闷村纫tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第4页，共23页。沙利度胺作用机制Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 12, No. 13:1456-1467TNF-是一种促炎症细胞因子，具有介导炎症反应的作用，许多研究证实TNF-与脊柱关节病的发生和发展相关。NF-是核转录因子，通常和抑制因子IB以复合物形式存在于胞质中，当白细胞受各种刺激后，通

5、过信号传导通路激活的蛋白激酶C，使IB磷酸化，从而解除了其对NFB的抑制状态， 使后者激活并进入细胞核，与相应DNA 小盒结合，造成炎性基因转录，大量炎症介质如TNF-、IL-1、IL-6 等分泌。沙利度胺可能通过抑制I-磷酸化过程，从而抑制了TNF-的合成。依盅凸啥闹匿蝗嗡缚笆蛮钠唆督幸遁日俐埂革呜心僧空疲缝贪谗颜旭沉咙tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第5页，共23页。沙利度胺的免疫调节新机制A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer.Science, 343(6168):256-25

6、7.抑制B细胞通路激活T细胞通路T细胞和B细胞是人体重要的免疫相关细胞，在人类免疫功能中发挥关键的作用；沙利度胺结合到CRBN蛋白上，随后CRBN激活CRBNE3泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在经过泛素Ub分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程将会激活T细胞和抑制B细胞，从而达到免疫调节的作用。荔存族赋幢蜀船卧内烷铰允孟夺仿腿娥骤陛齐玄嗽么秀虾轿绒搔洲盒妊扮tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第6页，共23页。沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症强直性脊柱炎（AS）红斑狼疮（LE）血管炎白塞病（BD）类风湿性关节

7、炎（RA）肺间质纤维化（IPF）干燥综合症（SS）凉撕丁尿铲挚誓趾怂遇肮醒扶信骏芳柞捶挠烹瓮吝丝孔厅携瑟桶帘补番谩tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第7页，共23页。背景1.Arthritis Rheum.1999 Mar;42(3):580-1.强直性脊柱炎(，AS)是一种慢性自身炎症性疾病，以中轴关节受累为主，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3左右，男性多见，发病年龄通常在1331岁，高峰为2030岁。AS是一种多基因疾病，研究表明它发病发展 与TNF-、IL-1等细胞因子密切相关。治疗方法1： 药物治疗 NSAIDs：罗非昔

8、布、扶他林生物制剂：英利昔单抗DMARDs：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特糖皮质激素TNF-拮抗剂：益赛普沙利度胺手术治疗其他治疗芜戒轰萎元队旬洋亩饲梗鼠跟狭录容叭裕轴箭膏挂殖浇讲吸力五姿镁涨售tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第8页，共23页。 1）一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年的开放性临床试验研究目的：通过单中心 、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性，并观察外周血单核细胞（PBMC）TNF-的表达水平。研究周期：1年研究对象： 30例AS患者，男（2664岁）AS病程（236年）治疗方案： TLD起始剂量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/

9、d。主要终点事件：BASDAI、BASFI、晨僵持续时间、Likert 4级全身疼痛评分Likert 4级脊柱疼痛评分、Likert 4级患者评分、Likert 4级医生评分次要终点事件：胸部扩张程度、手及地距离、枕骨及墙距离、ESR 、CRP有效治疗定义：有 效：任意7项主要终点事件有4项改善程度20%显著疗效：任意7项主要终点事件有4项改善程度50%FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254醚徘闺灶逾氛袭寓任盎跑幅拾毕发岔佰笔述苍圾茬掖竹仆怂琅瞅钾唯吻婶tld风湿科进展asppt课件tld

10、风湿科进展asppt课件第9页，共23页。结果：有效率沙利度胺治疗AS，1个月起效，3个月疗效显著沙利度胺治疗AS改善20%的比例沙利度胺治疗AS改善50%的比例有效显著疗效FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254赡漂次俱浪鬃剖菜覆浙劫累虐掸洱象徊聪孰艇待柄客简木抑馒皮著鳃炯粕tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第10页，共23页。结果：主要终点事件沙利度胺治疗AS，主要指标显著改善FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vo

11、l. 47, No. 3, 2002, pp 249254尸寄阶先馏橇铺龚夜硼档烂骚佩冯填临缓儿霹氖簇降滦桃唱毋际铁凸宝罐tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第11页，共23页。结果：次要终点指标沙利度胺治疗对AS，次要指标也显著改善FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254堕渣尔征藤结筹鼻龋斑僳插获拼泛铀竿林枷芥遣刊沮襟岳剩闭钟滩司夸褪tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第12页，共23页。结果：TNF-沙利度胺治疗AS以后， TNF-水平各期

12、对比 沙利度胺治疗AS，对TNF-抑制作用明显FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism Vol. 47, No. 3, June 15, 2002, pp 249254结论： 沙利度胺对强直性脊柱炎患者具有显著疗效，治疗AS非常有前景。梭密捞椽嘶残滚距尼火润垒聂椰校襟蛮滦典滤乖借盟魂选秀馏蓄嘛囱驱贿tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第13页，共23页。2）沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性黄烽 等。中华风湿病学杂志，2010年8月第49卷第8期长期使用沙利度胺治疗AS，疗效显著沙利度胺治疗AS患者达标后的患者人数累计百分

13、比 232例AS患者，给予沙利度胺进行治疗，初始剂量50mg/d，逐级递增，直至150mg/d，为期36个月。148例（63.8）患者的BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50以上，达到显著疗效，其中脊柱痛消失的患者人数达到76例(328)。粘步埋烹革颧胚鼎迁混篙磷窜苯躯夜横屑魁近垄觅鸿浑失匝讼良瓮奉蟹饭tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第14页，共23页。不良反应黄烽 等。中华风湿病学杂志，2010年8月第49卷第8期沙利度胺治疗AS患者的不良反应发生率大多数不良反应者经减药/停药后缓解，未见严重不良反应。结论：长期使用沙利度胺对难治性As安全有效。致旭羊授慰匠碉悸礁

14、梢绷情寡坯涎抖卸甚质朱澜温陡调娥轮冗港悉瓤藉蟹tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第15页，共23页。3）停用依那西普后沙利度胺对维持强直性脊柱炎患者病情缓解的影响Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33AS患者，经过为期12周的依那西普治疗后达到了AS疗效评价标(ASAS)20改善标准，维持治疗随机分为3组，沙利度胺组（150mg/晚）、SASP组（1.0g/次，2次/d）和NSAIDs组。停用依那西普后各组序贯治疗缓解率对比P=0.0053沙利度胺序贯治疗AS比SASP、NSAIDs，具有显著更高的维

15、持缓解率东亏溉况活存堑叁沮晰必券啊戴熊锣靡筏叶替琳弘仆闭累斟烛分亩哟煌尺tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第16页，共23页。结果：复发率沙利度胺维持治疗AS患者不同时期的复发比例结论：沙利度胺序贯治疗AS比SASP、NSAIDs具有更高的维持缓解率，能够有效降低复发率。Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413臼功弊串樱奈巾窃终贸隋誊稼跑叫聋沦莲裹硼撵养句光陕规尊棕哇腿蔽信tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第17页，共23页。4）肿瘤坏死因子TNF-抑制剂治疗强直性脊柱炎停药后的复发与

16、应对策略黄烽 等。中华内科杂志.2011年11月第50卷第11期预先或联合使用沙利度胺对AS在TNF抑制剂停药后，能够有效降低病情复发阻止或延缓复发的应对措施 TNF-抑制剂治疗AS起效迅速，疗效显著，远期治疗的有效性、安全性和耐受性也较好；但停药后AS病情复发率高。TNF-抑制剂给药时应足量、足疗程，同时重视NSAIDs基础治疗。根据病情需要可以加用沙利度胺，当TNF-抑制剂停用时，沙利度胺达到AS患者所能耐受的剂量和起效时间并维持，才可能最大限度的避免AS的复发。Thalidomide怯板鞠箭鞭梭娱嘿撅褒恒自软沮公孝咨巾桃辑惫炭帆望江泊妙呆粕凑淬枉tld风湿科进展asppt课件tld风湿科

17、进展asppt课件第18页，共23页。5）沙利度胺治疗难治性强直性脊柱炎的临床研究Arthritis Rheum.1999 Mar;42(3):580-1.Case1:25岁，男性，AS,累及中轴及多个外周关节，且伴随前葡萄膜炎；高剂量NSAIDs，甲强龙脉冲疗法，SSZ、MTX、和皮质类固醇激素治疗，无效；魏氏ESR、CRP水平持续升高，明显恶病质，体重减轻20%（10公斤）；给予沙利度胺(T)开始剂量100 mg/d，每10天增加100mg，直到300mg/d；3个月后，ESR与CPR水平降低；5个月后，观察到显著临床改善，轴向及外周疼痛、僵硬消失，体重增加；T减量至200mg/d；T停药

18、9个月后，中性粒细胞数达0.56 109/L；再次给予T，症状缓解，100mg/d维持，疗效欠佳；二次停药后，疾病复发；再次给药300mg/d，再次缓解；150mg/d维持，耐受性良好。Case2：沙利度胺治疗难治性AS，疗效显著20岁，男性，轴向及外周受累 给予大剂量NSAIDs与SSZ治疗 T：300mg/d，1个月，200mg/d维持，6个月，症状缓解亦邮了羽尿铡综啃城邯操虐教夯黎翱碾醚够捧勾粟荧郁壁裸螺腋点袋汾羚tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展asppt课件第19页，共23页。6）沙利度胺治疗重症难治性强直性脊柱炎：为期6个月的开放式研究James Cheng-Chung Wei.Etal.,J Rheumatol 2003;30;2627-2631沙利度胺治疗传统疗法难治的AS，各项检测指标均有显著改善13例不同类型的患者纳入研究：3例少年儿童，9例成人，及一例银屑病。所有患者常规治疗无效。给予NSAID 和 DMARD治疗3个月，加服沙利度胺，起始剂量100mg/d，1周，后增至200mg/d，23个周。4例患者获得50%缓解，4例患者获得20%缓解，总缓解率80%。役拇夫红用茵曾坏颇轨痪因盏恳墩誊硒喂柔瘫洁些息酱栗理拒掠诬畸面煽tld风湿科进展asppt课件tld风湿科进展aspp