重型肝炎诊断和治疗

1、重型肝炎诊断和治疗定 义 国内对病情严重预后不良的病毒性肝炎均称为重型肝炎分 型 急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎病 因多种肝炎病毒 如:甲、乙、丙、丁、戊巨细胞病毒 EB病毒 疱疹病毒、腺病毒、登革热病毒等因国家、地区、年龄 发病季节、性别等因素而异全国重型肝炎“七五”攻关组七五”National tackle key problem group for hepatitis grave发病机理发病机理与免疫关系体液免疫细胞免疫其它(网状内皮细胞、细胞因子)细胞凋亡在重型肝炎发病机理中的作用肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因凋亡是肝细胞坏死最重要的先决条件肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切

2、相关引起肝细胞坏死凋亡的主要机制细胞因子网络平衡失调氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过氧化肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调（钙离子失衡导致内质网氧化应激）线粒体功能障碍重型肝炎临床诊断极度乏力、严重消化道症状、腹胀或腹水extr黄疸进行性加深(SB)171mol/L或每天上升17 mol/L 明显出血倾向PTa40%肝性脑病急性重型肝炎的诊断标准 急性起病2周内出现伴有肝性脑病的肝衰竭。亚急性重型肝炎 有或无肝病史，起病在 224周出现肝衰竭症状慢性重型肝炎的诊断标准 在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退。亚急性、慢性重型肝炎的分类根据病情可分为早、中、晚三期早期：符合肝衰竭的基本条件(SB

3、、 出血倾向、症状), 未出现肝 性脑病和腹水亚急性、慢性重型肝炎的分类中期：符合肝衰竭的基本条件, 有轻度。肝性脑病、 有腹水,有出血倾向 20%PTa30%亚急性、慢性重型肝炎的分类晚期：符合肝衰竭的基本条件, 有 以上肝性脑病， 脑水肿,有多脏 器功能紊乱或多脏器衰竭。 如：肝肾综合征，严重自 发性出血、严重感染，难 以纠正的电解质紊乱重型肝炎的治疗模式 内科综合治疗 人工肝支持系统 肝移植25例重型肝炎患者肝活检结果 25例存活的重型肝炎患者(1例急性重型肝炎24例亚急性重型肝炎)在出院前接受第二次肝活检，结果表明绝大部分患者的治疗效果是好的，重型肝炎的治疗有效。国内报道病死率1974

4、年为80%1975年为65%1980年为55%全国重型肝炎攻关组七五期间收治的453例存活257例，死亡196例，病死率43.27%早期诊断、早期治疗常规应用预防性措施，包括对肝细胞进一步坏死，促进肝细胞再生的治疗治疗原则强调在专门监护病房中密切观察，发现问题及时处理一般疗法及护理未昏迷者在重型肝炎时以低蛋白、低脂、碳水化合物及多种维生素为主。有腹水、脑水肿及浮肿者，以低盐(1g/天)静脉输注葡萄糖，维持水电解质平衡。 基础治疗抗病毒治疗特异性抗病毒治疗、共识内科治疗干扰素磷甲酸钠(foscarnet)拉米夫啶 通过抑制逆转录酶和多聚酶 干扰DNA合成，抑制乙型肝 炎病毒(HBV)和人免疫缺陷

5、 病毒(HIV)疗效。抗病毒治疗单纯疱疹病毒引起可用阿昔洛韦(8-10mg/kg )。每天3次静脉滴注。抗病毒治疗免疫调控的合理应用免疫抑制剂：激素内科治疗胸腺素(上海瑞金医院感染科)共27例，其中亚急性重型肝炎9例(早期2例，中期3例、晚期4例)； 慢性重型肝炎18例(早期4例，中期7例、晚期7例) 胸腺素 1.6mg QD 皮下注射共12天3例未完成疗程即死亡。4例治疗结束后3个月死亡，病死率25.9%。4年随访，目前存活15例，肝功能正常，8例HBeAg消失，抗HBe出现，9例HBV-DNA转阴。胸腺肽肝细胞再生（刺激）因子临床应用结果表明攻关组：274例重型肝炎，HGF120mg +1

6、0%GS250ml, QD1个月，治疗组病死率38.37%；对照组病死率51.96%(P0.05)肝性脑病、脑水肿的处理肝性脑病的处理谷氨酸钾钠的认识已有40多年的历史暂时性降低血氨不能改善脑组织内的氨浓度可引起代谢性碱中毒雅波司(L-鸟氨酸-L-门冬氨酸) 鸟氨酸直接促进尿素循环，促进氨甲酰磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改善支/芳比值，降低血氨，降低脑水肿。 乳梨醇 （lactitol）（-半乳糖 -山梨醇苷）：g/kg/日 分次口服 酸化肠道、轻泻的作用、降低血氨、 减少内毒素血症乳果糖（ loctulose）的应用 脱水剂-25%山梨醇（Sorbitol）-20%甘露醇（Mannito

7、l） -每次250ml快速加压静滴于20-30min滴完，每4-6小时1次脑水肿防治提高对全身炎症反应综合征（SIRS）的治疗认识减少肠道内毒素的吸收乳果糖、乳梨醇 -降低肠道PH、降低血氨 -抑制革兰阴性菌生长，减少内毒素产生 -轻泻可排出肠道内腐败物质提高对全身炎症反应综合征（SIRS）的治疗认识减少肠道内毒素的吸收微生态制剂 -纠正菌群失调 -减少内毒素产生肠道内营养 -保护肠粘膜正常结构和屏障功能提高对全身炎症反应综合征（SIRS）的治疗认识提高机体的免疫功能胸腺素1增强巨噬细胞、中性白细胞活性抑制内毒素引起的细胞因子级链反应降低内毒素血症降低TNF、IL-6菌毒并治抗生素应用抗感染导

8、致内毒素释放抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群内酰胺类喹诺酮类氨基糖甙类多粘菌素B抗内毒素作用对肾脏有毒性未能直接用于人体抗内毒素的治疗应用药物胶链技术多粘菌素与Dextran70 连接可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力须进一步验证内毒素抗体内毒素抗体的临床应用和疗效、安全性有待进一步探讨细胞因子拮抗剂 可溶性CD14和LPS结合位点的单克隆抗体，目前正在研究中。血液净化技术血浆置换（PE）白蛋白与LPS亲合性高，可部分清除患者血浆的游离内毒素连续血液净化可去除血循环中的细胞因子PE+CHDF(连续性血液滤过透析)治疗ALF肝性脑病的存活率可达55%。出血的防治凝血因子的补充：新鲜血浆：增强

9、患者免疫调控能力补充多种凝血因子（特别是因子）补充血容量，减轻血液粘稠度，改善微循环补充白蛋白，提高血浆渗透压，减少脑水肿、消除腹水及水肿增加机体抗感染能力肝肾综合征的分型 I 型 II型心脏指数 正常或降低 升高血压 正常或降低 降低（下降4kpa）周围血管阻力 正常或升高 降低下降容量 降低 正常尿钠含量 10mmol/L 10mmol/L动静脉氧差 正常 减少发病数 少见 多见其他表现 有难治性腹水，肝静 肝性脑病 脉锲嵌压升高，下腔 肝脏损害的进一步 静脉与右房如 压力递度 诱因出血、手术等, 增加表2 9例肝肾综合征患者特利加压素（terlioressin）或安慰剂组对血液动力学、肾

10、功能 和激素的作用 对照组 安慰剂组 特别加压素 基础动脉压(mmHg) 804 833 765安慰剂或特利加压素治疗 后60分钟的动脉压(mmHg) 795 885*基础心率(心率/分) 803 852 823安慰剂或特别加压素治疗后60分钟的心率 852 783肌酐清除率（ml/分) 152 163 274*尿钠排泄（mmol/24h） 0.60.1 0.60.1 9.37.2尿量（ml/24h） 62867 57256 81176*血浆浓度（pg/ml） 肾素 23166 20270 11238* 醛固酮 135233 1227378 1098413* 心钠素 0.30.3 1.20.6

11、*动脉压和心率测定值是每天晚上8时*:与基线和安慰剂比较，P0.05；*:与对照组和安慰剂比较，P0.05；*：与对照组比较，P0.05 感染的防治细菌感染选用无肝肾毒性的抗生素氧哌嗪青霉素fortum厌氧菌感染灭滴灵甲硝达唑500mg bid 静滴前列腺素E1（prostagland E1 PGE1） 200 g加入GS250500ml缓慢滴注， 1015日为一疗程N-乙酰半胱氨酸（NAC）是谷胱甘肽（Glutathione，GSH）前体GSH是机体保持细胞完整性，维持细胞生理功能所必需。改善心肺功能剂量：140mg/kg，2天后该为70mg/kg ，疗程2周静脉应用NAC对15例急性肝衰竭

12、全身血液动力学作用平均值（范围） （13例非甲非乙，2例甲型肝炎）*:基础值治疗后Blood kinetics changes after using of NAC in 15 acute hepatic failure before afterarterial pressure 80( 48113) 89( 40-118)Heart rate 96( 53- 170) 98( 57-170)*Cardiac index 4.8( 2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)*Running volum index 50( 28-150) 55(37-153) Left ventrical

13、work index 48(19-139) 55(17-160)*Body blood vessel drag index 1318(434-2611) 1090( 453-2507)*Brain blood vessel drag index 130(6-361) 138(11-529)Right artery pressure 10(2-18) 10(0-19)PCWP 13(8-22) 13(6-23) P0.5* p0.01* p0.001*全国攻关组结果分组治疗情况，共分7组1、综合疗法组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）2、综合疗法组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品）

14、3、人胎肝细胞（ FLC ）组4、肝细胞生长素（HGF）组5、前列腺素E1（PGE1）组6、中西医结合组7、血浆置换疗法组453例重型肝炎分组治疗效果对比当前治疗须要达到的共识抗病毒治疗 拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植后乙肝复发的作用。对60例，乙肝移植。（平均随访15个月）未治疗的，乙肝复发13.4%(8例)应用治疗的，无1例复发。当前治疗须要达到的共识失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病毒明显复制拉米啶的治疗（合理应用）抗病毒药不能逆转肝脏结构。可提高近期生存率，不能改变结局。如出现YMDD变异，使病情可能恶化。出现疾病进展的对比双盲治疗以及中止治疗后随访出现疾病进展的比例疾病进展

15、的时间 (月)安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00118%8%The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15Child-Pugh 评分升高的对比双盲治疗以及中止治疗后随访拉米夫定P=0.023出现疾病进展的比例疾病进展的时间 (月)安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.0018.8%3.4%The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15诊断发生HCC的对比双盲治疗以及中止治疗后随访安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.0527.4%3.9%The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15关于激素应用问题Schiff E,1999年第9版Sherlock S,2002年11版。不主张在重型肝炎或慢乙肝加重时单用皮质激素。国内也有不同意见，但