应激与相关性疾病课件

1、应 激湖北科技学院病理生理学教研室曹霞临床医学(本)、医学影像学(本)、口腔专业(本)、护理专业(本) 适用1教学大纲1.掌握应激、应激原、全身适应综合症、 热休克蛋白、应激性溃疡的概念。2.掌握应激时神经内分泌变化。3.熟悉应激的细胞体液反应、机体的机能 代谢变化及应激性溃疡的发病机制。4.了解应激与疾病的关系。 2主要讲述内容概述应激反应的基本表现应激时机体的机能代谢变化应激与疾病3概 述定义：应激的概念、应激原特性全身适应综合征4 研究历史2030年代Cannon 应激是交感-肾上腺髓质的兴奋3040年代Selye等 全身适应综合症6070年代 放射免疫技术的发展、激素和受体水平、急性期

2、反应和急性期蛋白的研究；细胞、亚细胞和分子水平、热休克蛋白的研究。 随着医学模式的转变，心理、社会因素与应激及应激相关疾病的关系受到了更多的关注。近20年来，各种转基因动物和基因敲除动物的研究，为应激机制的阐明提供的新的工具。5应激概述(1)机体在各种内外环境因素及社会、心理因素等 刺激下出现的以防御为主的非特异性全身反应。生理性应激 是机体对轻度的刺激的一种重要防御反应（良性应激）；病理性应激 是指应激原强烈且作用时间持久的应激，除仍具有某些防御代偿意义外，可引起机体自稳态的严重失调，甚至导致应激性疾病（劣性应激）。应激的概念6应激原：强度足够引起应激反应的任何刺激引起躯体应激的有外环境因素

3、 高热、寒冷、强光、低氧、病原微生物及化学毒物等内环境因素 贫血、休克、器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等引起心理应激的有心理、社会因素 紧张的工作、不良的人际关系。离婚、丧偶等打击，愤怒、焦虑及恐惧等情绪反应等由于有个体差异，强度相同的应激原在不同的个体可引起程度不同的应激反应7特性(1) 普遍性与非特异性躯体:过热过冷手术创伤等 心理:紧张恐惧悲伤等蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变非特异性应激概述(2)普遍性普遍性8特性(2)防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于

4、机体的fight or flight损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病应激概述(2)9特性(3) 应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同应激概述(2)10举 例考试是否会引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！11分期:分三期 警觉期 抵抗期 衰竭期全身适应综合征(GAS)定义:一定强度的应激原持续作用于机体一定时间,应激表现为一个动态的相同的非特异的连续过程,selye将其称为全身适应综合征和应激的定义对比，思考二者关系？应激概述(3)12GAS分期(1)警觉期: 防御阶段,以交感-肾

5、上腺髓质系统的兴奋为主,伴有肾上腺皮质激素的增多,有利于机体的fight or flight13抵抗期: 抵抗、适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退(应尽量缩短,去除应激原)GAS分期(2)14衰竭期: 肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡,可出现应激相关疾病,导致休克、死亡等GAS分期(3)15主要讲述内容概述应激反应的基本表现应激时机体的机能代谢变化应激与疾病16应激反应的基本表现神经内分泌反应细胞体液反应17应激时的神经内分泌反应应激原精神、社会因素外周感受器脑桥蓝斑大脑皮质边缘系统下丘脑垂体门脉各种促激素ADH GH ACTH -内啡肽

6、 催乳素等肾上腺皮质GC交感神经肾上腺髓质儿茶酚胺胰高血糖素 胰岛素18神经内分泌反应(机制1)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统胰高血糖素和胰岛素-内啡肽其他19蓝斑-交感-肾上腺髓质系统1.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统组 成蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和交感神经-肾上腺髓质系统效 应中枢效应与兴奋警觉有关，并引起情绪紧张、焦虑外周效应儿茶酚胺上行纤维下行纤维20交感神经活动过强应激原交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多防御作用消极作用提高中枢兴奋性促进其他激素分泌升高血糖增加供能扩张支气管增加摄氧血流重分布保证心脑供血增强心功改善组织供血心血管应激性损伤能量物质大量

7、消耗外周组织缺血性损伤应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋的生理意义21神经内分泌反应(机制1)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统胰高血糖素和胰岛素-内啡肽其他22下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统组 成室旁核腺垂体肾上腺皮质效 应中枢效应CRH外周效应GC分泌增多正常:25-37mg /d 应激(外科手术):100mg/d23应激时分泌增加的机制传入神经大脑皮层及边缘系统N信号下丘脑促垂体区应激刺激腺垂体下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统CRH ACTH释放肾上腺皮质分泌皮质醇24(1）应激时HPA轴兴奋的外周效应下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素

8、系统 促进糖原分解肌肉蛋白质分解脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心脑)的供应增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性原因:增加受体数量和调节信息传递过程增加心肌收缩力 抑制许多化学介质炎性因子的生成释放和激活,如前列腺素白三烯血栓素对物质代谢的影响对循环系统的影响抗炎、抗过敏25应激时肾上腺皮质系统兴奋的生理意义应激原CRH和ACTH分泌增多糖皮质激素分泌增多防御作用消极作用抑制炎症反应减轻组织损伤稳定溶酶体膜减轻组织反应改善心血管功能升高血糖提供能量抑制组织再生影响创伤愈合抑制免疫感染增加蛋白分解过多负氮平衡26神经内分泌反应(机制1)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂

9、体-肾上腺皮质激素系统胰高血糖素和胰岛素-内啡肽其他27胰高血糖素和胰岛素胰岛素非依赖组织(脑、骨髓、N)获得充分葡萄糖原因:交感神经系统兴奋胰高血糖素 正常:15-90pg/ml 应激(烧伤病人):300pg/ml受体刺激胰岛细胞细胞胰高血糖素血糖儿茶酚胺受体胰岛素分泌胰岛素/胰高血糖素血糖意义:血糖胰岛素依赖组织对胰岛素敏感性,对葡萄糖利用28-内啡肽POMC(前阿黑皮质素原)ACTH-趋脂素腺垂体-趋脂素-内啡肽血液意义:调控应激抑制交感-肾上腺髓质系统的活性抑制ACTH和糖皮质激素的分泌应激镇痛:使痛阈升高29应激的其他内分泌变化变化分泌部位名 称降低胰岛细胞胰岛素升高胰岛细胞胰高血糖

10、素降低垂体前叶LH、FSH降低甲状腺T4、T3降低垂体前叶TSH降低下丘脑TRH升高腺垂体催乳素 急性升高、慢性降低腺垂体生长素降低下丘脑GnRH升高下丘脑（室旁核）ADH升高腺垂体等-内啡肽30应激反应的基本表现神经内分泌反应细胞体液反应31应激的细胞体液蛋白机制(机制2)急性期反应蛋白(AP)热休克蛋白(HSP)32急性期反应蛋白AP应激时,由感染、炎症或组织损伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中某些蛋白质浓度迅速变化等，这种反应称为急性期反应（APR）,这些蛋白质被称为急性期蛋白(AP)APR与GAS一样，都描述了应激反应的一部分。GAS

11、描述的重点是应激时的神经-内分泌反应，而APR则描述了应激时血浆蛋白成分的变化33急性期反应蛋白AP AP主要由肝脏产生。单核-巨噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量。属分泌型蛋白。主要构成 凝血蛋白 蛋白酶抑制剂 运输蛋白 补体 其他34重要的急性期反应蛋白50%80-120180,000补体50%15-60151,000铜蓝蛋白2-3倍200-45034,000纤维蛋白2-3倍40-180100,000结合珠蛋白150-4201000,0002 -巨球蛋白2-3倍30-6068,0001 -抗糜蛋白酶2-3倍200-40054,0001 -蛋白酶抑制剂2-3倍55-1

12、4040,0001 -酸性糖蛋白10160,000血清淀粉样A蛋白0.5105,000C-反应蛋白急性炎症时增加正常血浆浓度(mg/ml)分子量成分35急性期蛋白的生物学功能有利因素抑制蛋白酶活化清除异物和坏死组织抑制自由基产生其他作用可避免蛋白酶对组织的过度损伤如C反应蛋白，激活补体、调理作用，抑制血小板的磷脂酶，减少炎症介质的释放等。铜蓝蛋白能活化超氧化物歧化酶（SOD）血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复纤维连接蛋白能促使单核巨噬细胞等的趋化性，促进其FC受体及C3b受体的表达，激活补体旁路，促进单核细胞的吞噬功能36应激的细胞体液蛋白机制(机制2)急性期反应蛋白(AP)热休克蛋白(HS

13、P)37热休克蛋白（heat shock protein HSP） 1962年，Ritossa将果蝇从25度转移到30度，这种处理叫做热休克或热应激（heat shock）,发现其唾液腺染色体出现蓬松现象（或称膨突，puff），多线染色体上有基因转录活性增强的区带，称为热应激反应或热休克反应 1974年，用蛋白电泳证明，热应激果蝇幼虫的唾液腺中分离出一组蛋白质，热休克蛋白或应激蛋白（heat shock protein ,HSP,stressprotein）,创伤、缺氧、化学毒物、自由基等都可细胞产生HSP38概念 热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，主要在细胞内发挥功能，

14、属非分泌型蛋白质。分子量15110KD，人类以70KD的一组为主，称为HSP70 HSP的基本组成 根据HSP分子量大小分类39HSP70的结构示意图450氨基酸残基200氨基酸残基NC蛋白酶敏感位点ATP酶结构域（高度保守）基质识别结构域（可变区）40HSP诱生的HSP:受损蛋白质修复或移除有关,保持细胞内环境稳定。HSP合成增加可增强机体对多种应激原的耐受能力机制2与新生的、未折叠、错折叠的蛋白质结合使某些蛋白质聚集物解离加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除结构性HSP 分子伴侣功能:HSP70是主要的伴侣蛋白之一，作用：41主要讲述内容概述应激反应的基本表现应激时机体的

15、机能代谢变化应激与疾病42应激时机体的功能代谢变化代谢变化高代谢率、糖原分解、肌肉蛋白质分解、脂肪分解,糖异生增加43血浆游离脂肪酸和酮体蛋白质分解糖异生作用葡萄糖利用糖 原分解脂肪分解糖异生负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿代谢率能量消耗应激原垂体肾上腺皮质激素分泌交感神经兴奋儿茶酚胺胰岛素分泌高血糖素分泌生长激素分泌图1. 应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化44 (一）CNS HPA轴兴奋的过度或不足可引起CNS功能障碍、情绪反应。蓝斑NE升高引起紧张、专注程度升高；NE过度升高产生焦虑、害怕或愤怒。（二）免疫系统 是应激的重要组成部分。急性应激反应时，外周血吞噬细胞数目增加、活性加强、补体

16、、C反应蛋白增加 持续强烈的应激反应，免疫功能抑制。 免疫系统可产生各种神经内分泌激素和细胞因子，使神经内分泌系统感知这些非特异性刺激。各系统的功能变化45神经内分泌对免疫的调控效应细胞因子生成增强CRH淋巴细胞转化增强雌激素淋巴细胞转化抑制男性素抗体生成，巨噬细胞激活增强GH抗体、细胞因子的生成，NK、巨噬细胞的活性增强/抑制ACTHT细胞增殖增强加压素抗体生成，巨噬细胞、T细胞活性增强/抑制-内啡肽淋巴细胞增殖抑制儿茶酚胺抗体细胞因子的生成，NK细胞活性抑制糖皮质激素具体效应基本作用因子46免疫细胞产生的神经内分泌激素CRH、LHRH、AVP、催产素胸腺细胞LH、TSH、CRH脾细胞ACT

17、H、内啡肽、IGF-1、P物质巨噬细胞ACTH、内啡肽、IGF-1B-cellACTH、内啡肽、TSH、GH、催乳素、IGF-1T-cell生成的激素免疫细胞47 (三）心血管系统 HR、心肌收缩力、CO、血压均升高精神性应激在某些情况下可引起冠状动脉痉挛强烈的精神应激有时可诱发心室纤颤 （四）消化系统的变化慢性应激时，食欲减退，严重可诱发神经性厌食症，也可诱发肥胖。 （五）血液系统的变化急性应激时：外周血白细胞、血小板、凝血因子均增加，血液粘度升高慢性应激时，可出现贫血 （六）泌尿生殖系统48主要讲述内容概述应激反应的基本表现应激时机体的机能代谢变化应激与疾病49应激与疾病(1)几个名词应激

18、性疾病应激相关疾病适应性疾病应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等应激性疾病+应激相关疾病50杨经理买了一万股股票，在股票上涨和下跌期间，他出现了失眠、腹痛，并且伴有恶心、头晕，大便为柏油样黑便。在股票割肉清仓后喉咙一阵发痒，腥气上涌，“哇”地呕出一大口鲜血。家人马上拨打“120”把他送到医院。急诊胃镜的报告出来了，杨经理被确诊为“十二指肠溃疡”合并上消化道出血，这是因应激反应导致的溃疡病的典型例子。51应激性溃疡(1)由烧伤引起的十二指肠溃疡称为Curling溃疡应激与疾病(2)定义临床表现:出血各类重伤(包括手术)重病和其他

19、应激情况胃、十二指肠黏膜的急性病变，少数溃疡可较深或穿孔主要病理变化:胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、渗血等52发生机制应激与疾病(2)应激性溃疡(2) 原因： 缺血不能产生足量的HCO3- 胃黏膜屏障破坏 缺血弥散至黏膜内的H+不能被中和或带走其它:胆汁返流胃黏膜缺血（基本条件）胃腔内H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件）53原发性高血压和冠心病2.遗传易感性激活应激与疾病(3)外周血管收缩CORAS的激活血压升高AT收缩血管醛固酮增加血量和应激的关系:流行病调查、动物实验发生机制1.交感-肾上腺髓质系统兴奋3.GC持续升高使血胆固醇升高 4.血管平滑肌细胞对升压因素更敏感54应激与心律失常1.交感-肾上腺髓质激活，通过-受体兴奋，降低心室纤颤阈值；2.引起心肌电活动异常；3.通过a受体引起冠状动脉收缩痉挛；4.交感激活引起的急性期反应使血液粘度