心力衰竭相关的新标志物课件

1、心力衰竭相关的新标志物上海交通大学医学院附属瑞金医院 张凤如心力衰竭已成为心血管医生最大和最后的战场。尽管心力衰竭的治疗已有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下，对临床医生来说面临的挑战是巨大的。与心力衰竭相关的新标志物研究可能对将来心力衰竭的治疗提供一定的帮助。HMGB与心力衰竭高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）是一系列染色质相关蛋白，广泛存在于真核生物细胞中，含量丰富，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。HMGB原为HMG-1/-2,因其特征性结构域HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至今，是HMG的3个亚族之一。HMGB

2、1 HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成员，由坏死细胞被动释放或免疫细胞主动分泌至胞外，通过RAGE（晚期糖基化终产物受体）及其信号通路，可诱导炎性因子（TNF-、IL-1、IL-6）及黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）转录，引发大量炎症介质释放。这被认为是心力衰竭时心肌炎症的致病机制之一。国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究Kohno等发现，血清HMGB1峰值水平和心梗后6个月时血浆BNP水平正相关，升高的HMGB1参与了梗死后炎性反应和左心室重构。Cirillo等发现，心梗后3天内的病人体内血清HMGB1与左心室舒张末期容积(LVEDV)

3、成正相关，与左心室射血分数(LVEF)成反比。这些研究提示HMGB1与心梗后心力衰竭的发生可能密切相关。国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究Hiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、BNP值、白细胞计数和C反应蛋白都无明显差异，NYHA分级3-4级的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高组（0.3ng/ml）在19个月的观察期内心血管事件发生率(死亡或心功能恶化)明显高于不伴有HMGBI升高组。提示我们HMGB1可能成为预测慢性心衰病人预后的新型指标。我们的研究Ling Jie Wang, Lin Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele

4、De Caterina,and Wei Feng Shen.Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabeticpatients with heart failure. 在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血

5、清HMGB1和cRAGE(糖基化终产物裂解受体）水平及降低的esRAGE（糖基化终产物内源分泌性受体）水平研究。 成果已发表在2011年4月出版的European Journal of Heart Failure上。我们的研究我们的研究对象包括149名缺血性心肌病患者及198名扩张性心肌病患者，LVEF均45%。在这347名心衰患者中，125例伴有2型糖尿病，222例不伴有糖尿病。 从柱状图可以看出，无论是否伴有糖尿病，只要患者发生心力衰竭，其血清HMGB1水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P均0.001)。我们的研究 我们还发现：心力衰竭患者中升高的HMGB1水平，与LVEDV、LVES

6、V和NT-proBNP水平呈正相关，与LVEF呈负相关（r分别=0.267、0.321、0.497和-0.461，P均0.001)。HMGB1可以作为评价心衰患者心功能及临床预后的一种指标。关于HMGB1作用的争议除促炎作用外，近年来，有研究显示胞外HMGB1与组织修复、血管再生相关。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠类左室重构，加强其血管再生，恢复心功能并最终改善预后。但也有与之相反的报道，高HMGB1增强炎症应答，使心功能恶化，给予HMGB1拮抗剂则能减弱上述有害作用。Tzeng HP等人发现HMGB1对心肌细胞可能起抑制因子的作用。离体的心肌细胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分

7、钟内就能导致肌原纤维收缩力下降70。虽然HMGB1能显著抑制心肌细胞收缩，但其降低了损伤心肌对能量的需求，防止已受损、缺乏ATP的心肌细胞发生坏死。从这个角度考虑，其心肌抑制作用具有积极的意义。心衰患者中HMGB1水平升高已是共识，但其作用仍不清楚，在治疗中究竟该给予增强还是拮抗，还需要进一步研究。HMGB2与心力衰竭HMGB2与HMGB1同是HMGB家族成员，但对其的关注和研究都比较少。HMGB2主要由3个结构域构成：2个与HMGB1 99%同源的HMG-box，是DNA结合结构域，1个C端结构域，介导与其他蛋白质的相互作用。HMGB2与心力衰竭我们在动物实验中发现，HMGB2往往与HMGB

8、1伴随出现。介于HMGB1与心力衰竭的关系，我们对HMGB2做了一些研究。我们初步入选了403例心力衰竭患者，LVEF均45%，以65名正常人为对照，测定他们的血清HMGB2值进行统计分析。HMGB2与心力衰竭 与正常组（Control）相比，心衰组（HF）血清HMGB2水平明显升高，差异有统计学意义（P=0.000）。HMGB2与心力衰竭 我们制作心肌梗死大鼠模型，用以研究收缩性心力衰竭情况下心肌组织中HMGB2的表达。蛋白免疫印迹（Western Bolt）结果显示，心力衰竭大鼠心肌组织中的HMGB2表达有明显升高趋势，是否有统计学差异有待增加标本量后进一步研究。HMGB与心力衰竭 HMG

9、B家族是分子生物学研究的热点，冠心病、心力衰竭等都与之相关。根据已有的文献报道，其成员HMGB1作为一种新的心衰相关因子，可能具有等同BNP那样的诊断和预测意义，其评估预后的价值，还需要长期的随访研究证据支持。进一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，将可能推动心衰治疗的革新。 HMGB成员HMGB2还是一个相对未知的因子，根据我们的初步研究，其与心力衰竭的相关性不亚于HMGB1，更进一步的研究正在进行中。S100蛋白简介因其在硫酸铵中100%饱和度溶解而故名最大的EF手型Ca2+结合蛋白超家族分子量在1012kD的低分子量钙结合蛋白氨基酸序列在脊椎动物中高度保守目前共发现有21个成员除S100

10、G之外，其他所有的S100蛋白均以二聚体的形式发挥作用钙稳态细胞生长、分化细胞骨架的运动能量代谢S100蛋白S100蛋白的生物学作用神经元心血管、肾脏心力衰竭S100B的研究现状S100BRAGES100B及其配体S100B主要通过与高级糖基化终产物受体（RAGE）相互作用而介导不同的生物学效应S100B-RAGE与心梗后心衰缺血性心脏病大鼠心肌S100B及RAGE表达均上调我们的工作入选242名缺血性心脏病患者(LVEF45%)测定血清S100B蛋白浓度随访终点事件(包括全因死亡、难治性心衰多次再入院、心脏移植)的发生率结果CHF患者血清S100B水平显著高于正常对照组，且与TNF-、hsC

11、RP的变化一致S100B水平在CHF合并肾功能受损时升高最为明显S100B水平与CHF患者的LVEF呈负相关，与LVEDV、NT-proBNP水平呈正相关S100B水平与肾功能受损者的eGFR呈负相关无MCE生存率 (n=174)多次再入院 (n=48)全因死亡 (n=20)P 值S100B (pg/mL)75.228.679.726.8114.339.8*,0.003NT-proBNP(pg/mL)3495.7540.92837.0587.37328.82274.0*,0.073hsCRP (mg/L)7.231.115.121.6911.425.220.475 TNF- (pg/mL)53

12、.017.555.624.665.029.60.342平均随访时间12.9 2.7个月发生及未发生终点事件的CHF患者血清S100B和其他测定指标的比较处于S100B上、下四分位数水平患者的无MCE生存率比较A、B、C分别代表血清S100B水平在98.7pg/mL。A和C所代表的患者无MCE生存率存在显著性差异（P=0.032）。生存曲线变量比值比(95% 可信度区间)P 值校正传统危险因素的多因素回归分析 (Model I) 性别 (女)1.296 (0.281-5.966)0.740 年龄 (岁, SD)0.829 (0.504-1.362)0.459 体重指数 (SD)0.441 (0.

13、231-0.841)0.013 高血压2.891 (0.877-9.532)0.081 收缩压 (mmHg, SD)0.662 (0.336-1.304)0.233舒张压 (mmHg, SD)0.986 (0.522-1.864)0.965 尿素氮 (mmol/L)1.158 (0.734-1.825)0.529肌酐 (mol/L, SD)2.160 (1.262-3.699)0.005 尿酸 (mol/L, SD)1.720 (1.082-2.736)0.022 甘油三酯 (mmol/L)1.441 (0.789-2.632)0.235 总胆固醇 (mmol/L)0.571 (0.303-1.078)0.084 校正传统危险因素与S100B等指标的多因素回归分析 (Model II)体重指数 (SD)0.976 (0.319-2.984)0.966 肌酐 (mol/L, SD)1.488 (0.545-4.062)0.438 尿酸 (mol/L, SD)1.995 (1.070-3.717)0.030 NT-proBNP (pg/mL, 2SD)3.418 (1.160-10.077)0.026 S100B (pg/mL, SD)1.743 (1.068-2.843)0.026 hsCRP (mg/L)1.052 (0.870-1.272)0.