有关氟苯尼考琥珀酸脂、超分子包含氟苯尼考的临床应用课件

1、王建华 博士生导师有关氟苯尼考琥珀酸脂、超分子包含氟苯尼考的临床应用重庆大学药物化学研究所 教授、所长重庆市畜牧科学院畜禽疫病和兽药研究所 首席专家、所长郑州百瑞新产品技术顾问国内外养殖环境对比国内国外 不同养殖模式、不同阶段猪群均易发病，且疫病的多病原混合感染、爆发、群发，严重影响我国规模化养猪的健康生产，给养殖户带来重大的经济损失！猪的传染病病毒性传染病猪瘟猪伪狂犬病猪蓝耳病猪乙型脑炎猪细小病毒感染猪圆环病毒病猪传染性胃肠炎猪流行性腹泻猪流感口蹄疫细菌性传染病猪链球菌病副猪嗜血杆菌病猪传染性胸膜肺炎猪喘气病猪肺疫猪大肠杆菌病猪沙门氏菌病猪萎缩性鼻炎猪丹毒寄生虫传染病弓形虫附红细胞体球虫芥螨

2、防、治手段和保健手段-重要依托-化药发生猪传染病必不可少的三要素通过唾液、精液、血液、粪便、尿液等排出病原空气、昆虫、动物、饲养人员、器械、车辆、直接接触传播途径传染源易感猪群免疫及保健措施不到位、抗体水平低下猪只传染病的发生三要素缺一不可，只要阻断三环节中的任何一个便可阻止传染病的发生！雏型集约化猪场如雨后春笋般地崛起；猪场卫生条件、通风换气等较差；猪群移动频繁、饲养密集；引种检疫不严。猪的呼吸道疾病综合症（Porcine respiratory disease complex，PRDC） 主要表现症状：（不同的猪场表现的程度有所不同 ）1、呼吸困难、咳嗽、喘气、呈腹式呼吸2、体温升高、精神

3、沉郁3、采食量下降或无食欲4、结膜炎，发病猪只的眼睛分泌物增多5、生长缓慢、消瘦6、病猪不同程度胃溃疡7、猪群的死亡率升高多数死亡PRDC发病的非传染性主要因素 环境因素-猪舍的温度和保温区的温度过低或昼夜温差过大-舍内湿度过大、空气不流通，空气质量太差、贼风严重-圈舍设计不合理，对环境控制能力不强管理因素-没有节律性生产，没有施行全进全出制度-不同来源猪群、不同健康水平猪群、不同免疫水平猪群的 流动和混养-没有严格的寄养制度，不一致的断奶日龄-应激因素，特别是对断奶仔猪造成严重应激以及有的疫苗 注射后应激反应强烈-猪群密度过高、生物安全措施、害虫控制饲料因素-营养缺乏，特别是维生素 A 、E

4、缺乏，降低猪的抵抗力， 因此引起暴发与发展-日粮含有霉菌毒素等污染成分，尤其是黄曲霉毒素可降低 猪抵抗力和引起免疫抑制生物安全措施因素-免疫程序不合理或免疫效果不理想-不重视消毒-没有严格执行早期隔离制度-没有按计划定期驱虫参与PRDC发生的可能性病原体病毒猪繁殖与呼吸综合症病毒（PRRSV）蓝耳病圆环病毒-2型PCV-2断奶多系统衰竭综合症猪伪狂犬病病毒（PRV）猪流感病毒（SIV）猪呼吸道冠状病毒（PRCV）猪瘟病毒（HCV）非典型性猪瘟细菌败血性巴氏杆菌猪肺疫支原体喘气病胸膜肺炎放线菌胸膜肺炎产毒性支气管败血波氏杆菌非进行性萎缩性鼻炎多杀性巴氏杆菌进行性萎缩性鼻炎沙门氏菌仔猪副伤寒链球菌

5、副猪嗜血杆菌多发性浆膜炎和关节炎衣原体寄生虫弓形虫附红细胞体例 如猪肺炎霉形体-猪喘气病的主要原发病原体引起猪地方性肺炎培养需要特殊营养菌体较小在宿主体内生长速度缓慢为粘膜病原-仅粘附于气 管、支气管上皮细胞的纤毛发病率高-100%的猪群感染,15-20%的 母猪带菌-带菌状态与循环抗体无关-带菌可达数月至数年-发病率与多种因素有关-健康猪群临床症较晚出现死亡率低目前兽药存在的问题传统养殖与现代养殖-散户与规模化治疗意识与保健意识-东方文化与西方文化理想产品与现实产品-药典处方与特色处方给药稳定性问题-胃肠液酸解、酶水解、金属离子、水质药物利用度问题-膜传递能力、药物分子大小、靶向到达传统药物

6、耐药性问题-病毒变异、细菌生存、抗体产生标本不能兼治问题-重表像轻本疗、专谱与广谱性、针对性药物在机体中运转（外源药物分子如何转入靶细胞内）药物分子靶点体液组织水介质细胞膜（双分子层）水溶性脂溶性脂水分配系数 通过改变药物脂水分配、改善药物靶向水平水溶性与非水溶性兽药的一般知识兽药原料药兽药制剂+辅料主药（原料）处理包合包被包衣包埋修饰分子杂交转晶脂质化缓释化长效化脉冲化纳米化+辅料传统工艺手段现代工艺理念气喘病、传染性胸膜肺炎的首选药物-氟苯尼考 动物专用氯霉素类抗菌药，1990年首次上市，我国目前通过并广泛使用。本品为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦。在水中微溶解。用于敏感细菌所致的猪；

7、鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著。化学修饰体内代谢氟苯尼考的前体药物，属氟苯尼考第二代产品（第四代兽医专用氯霉素类）新产品优势 水溶性好 内服吸收迅速，分布广泛 克服了细菌的耐药性，胃酸及肝肠循环不被破坏，生物效价是传统氟苯尼考的3-5倍； 抗菌谱广、杀菌力强。 畜禽服用无厌食性，无苦味、口感好。 药物分子靶向释放。新产品1-氟苯尼考琥珀酸酯盐表一：氟苯尼考琥珀酸酯盐与氟苯尼考血清药理学抗菌效果比较细菌分组氟苯尼考抑菌圈平均直径/mm氟苯尼考琥珀酸酯盐抑菌圈平均直径/mm大肠杆菌1821金黄色葡萄球菌1922枯草芽孢杆菌1922变形杆菌1820氟苯尼考琥珀酸酯盐血清药理

8、学试验表明（见表一），其在体内对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和变形杆菌的抗菌效果优于普通氟苯尼考粉。表二：氟苯尼考琥珀酸酯盐对猪呼吸道疾病的治疗试验结果（单位：%）分组死亡率有效率治愈率氟苯尼考琥珀酸酯盐组198.196.2氟苯尼考组690.283.3酒石酸泰乐菌素组491.488.3左旋氧氟沙星组290.288.6阿奇霉素组296.193.2盐酸多西环素组688.579.6临床验证：氟苯尼考琥珀酸酯盐对猪的呼吸道疾病具有较好的治疗作用，效果明显优于氟苯尼考、盐酸左旋氧氟沙星、盐酸多西环素和酒石酸泰乐菌素（见表二）； 表三：氟苯尼考琥珀酸酯盐对鸭大肠杆菌病的治疗试验结果（单位：%）分

9、组死亡率有效率治愈率氟苯尼考琥珀酸酯盐组3.196.993.2硫酸阿米卡星组16.283.877.3头孢噻呋钠组12.887.276.8治疗试验表明：对鸭大肠杆菌病保护率和治愈率明显优于硫酸阿米卡星、头孢噻呋钠 (见表三)。 原料合成方面的超越、产品配方上的创新以及生产工艺方面的突破，有效的解决了喘气病、胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病、大肠杆菌病等发病率高、难以净化等难题。在临床疗效方面得到大大加强（见图一）。 新产品2-超分子包合氟苯尼考产品优势： 水溶性提高、稳定性好 半衰期长； 抗菌谱广、杀菌力强； 易排泄、无肾毒性； 生物效价是传统氟苯尼考的2倍以上； 高溶出速率，内服吸收迅速，口适性好；

10、包合技术给药缓释，可满足药典检测。科技部科技支撑项目重庆市科技攻关课题国家留学归国人员启动项目发明专利 CN 200610054331.9 氟苯尼考溶解度由1.3mg/ml提升到46mg/ml，增加35倍，解决了可水溶性问题 图二 平均累积溶出百分率比较包合氟苯尼考溶出速率明显加快（图二），药物进入机体后能迅速释放出药物、快速杀灭细菌，药物半衰期长、生物利用度高，生物效价是普通氟苯尼考的2倍以上。 表四 体外抗菌试验结果药 物药物含量（g/ml）502512.56.253.131.560.780.390.200.100对照甲砜霉素氟苯尼考包合物注： 实验菌为大肠杆菌。 “”表示无细菌或生长受抑

11、制；“”表示有细菌生长。 体外抑菌试验结果（见表四）表明，氟苯尼考经磺丁基醚-环糊精特殊包合后，抗菌活性明显改善，且其对大肠杆菌的敏感性明显优于甲砜霉素，最小抑菌浓度(MIC)仅为甲砜霉素的1/16。临床应用证明：该产品对呼吸道疾病综合症、副猪嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎、支原体肺炎、大肠杆菌病、副伤寒等疾病有较好的预防和治疗作用，有效率达94%以上。 氟苯尼考琥珀酸单酯钠和超分子包合氟苯尼考的处方产品【适用症】主要用于治疗由敏感菌引起的畜禽感染性疾病，尤其对猪呼吸道感染和肠道感染疗效显著。1、猪：呼吸道综合症、传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌、猪支原体肺炎、萎缩性鼻炎、猪肺疫、链球菌等疾病以及圆环

12、病毒、流感、伪狂犬等病毒性疾病继发感染引起的重症呼吸道综合征。主要表现为：体温升高、精神萎靡、呼吸急促、皮肤发红发紫、咳嗽、流涎、流鼻涕、喘气、呈犬卧姿势、关节肿大、跛行、不敢站立等症。2、禽的大肠杆菌、鸭传染性浆膜炎、霍乱、白痢、伤寒、支原体、沙门氏菌引起的呼吸道、消化道感染等。【用法用量】混饲：本品250-500g拌料1000kg，连用5-7天 混饮：本品250-500g饮水2000kg，连用5-7天本品为长效制剂，可采用脉冲式给药方法（即使用2天停药1天，再继续使用，循环使用3次），可确保治疗效果。【规 格】100g、500g福奇美在肺脏和血浆的血药浓度指数对比本产品试验与临床报告（一）

13、表明：福奇美在靶组织（特别是肺部）中释药缓慢持久（长效），使得病原体持续地与药物接触，因此福奇美在治疗呼吸道疾病时的作用时间延长，抗菌效率更高。 本产品试验与临床报告（一）主要抗生素对358株胸膜肺炎放线杆菌敏感率%2005200620072008200920102011阿莫西林89.184.876.782.63541.935.8氨苄青霉素85.287807247.847.237.7恩诺沙星10010097.797.383.783.382.7青霉素81.582.789.352.937.7螺旋霉素72.757.347.513017.4四环素40.740.453.347.227.515.434.9

14、甲砜霉素83.38887.591.995.788泰妙灵10079.176.977.389.588.558.3替米考星71.4757035.132.941.7磺胺+TMP87.579.281.491.775.974.143.2氟苯尼考10096.510092.910094.794.2包合氟苯尼考99.297.110010096.797.5氟苯尼考琥珀酸酯盐99.810098.5100数据显示：包合型和修饰的琥珀酸酯盐型的产品对引起呼吸道疾病的胸膜肺炎放线杆菌敏感性强于其它相关药物和本体氟苯尼考！对人工感染胸膜肺炎放线杆菌APP的疗效本产品试验与临床报告（二）本产品试验与临床报告（三）主要抗生素对

15、403株多杀性巴氏杆菌的敏感率%2005200620072008200920102011阿莫西林1009589.56585.275.757氨苄青霉素10010097.667.585.574.359.7恩诺沙星10010097.710092.893.2青霉素10092.51005066.27459.8螺旋霉素86.789.23011.431.530.231.2四环素73.357.564.955.86048.634.1甲砜霉素10083.38692.29486.4泰妙灵10048.663.257. 986.473.446.8磺胺+TMP10097.494.781.489.267.542.7泰乐星7

16、58077.835.364.548.546.8氟苯尼考99.210098.710096.497.396.5包合氟苯尼考10095.291.910098.198.8氟苯尼考琥珀酸酯盐10098.299.2数据显示：包合型和修饰的琥珀酸酯盐型的产品对引起呼吸道疾病的多杀性巴氏杆菌敏感性强于其它相关药物和本体氟苯尼考！本产品试验与临床报告（四）主要抗生素对33株副猪嗜血杆菌的敏感率%200920102011阿莫西林73.482.386.7氨苄青霉素81.365.578.7恩诺沙星66.383.876.7青霉素92.97583.3甲砜霉素67.792.378.8泰妙灵87.582.385.4替米考星9

17、3.76074.1磺胺+TMP39.433.331.3氟苯尼考琥珀酸酯盐10093.899.6包合氟苯尼考96.510098.1氟苯尼考92.510096.6数据显示：包合型和修饰的琥珀酸酯盐型的产品对引起呼吸道疾病的副猪嗜血杆菌敏感性强于其它相关药物和本体氟苯尼考！总之：氟苯尼考经过修饰和包合处理后对多发呼吸道疾病有较高敏感率，是预防和治疗家畜传染性胸膜肺炎、多杀性巴氏杆菌、副嗜血杆菌、萎缩性鼻炎、链球菌、支原体、猪呼吸道综合征的最佳选择药物！福奇美对猪肺炎病原菌的最低抑菌浓度MIC值菌株数0.1250.250.501.02.04.0MIC50MIC90胸膜肺炎放线杆菌111100.50.5

18、放线菌13291112支气管败血波氏杆菌11724765311副猪嗜血杆菌1045277020.50.5猪肺炎霉形体134922多杀性巴氏杆菌24923169570.51溶血性巴氏杆菌50436100.51链球菌356151312本产品试验与临床报告（五）GLP实验室动物小鼠实验结果本产品试验与临床报告（六）氟苯尼考氟苯尼考琥珀酸酯盐包合氟苯尼考模型数量治愈率模型数量治愈率模型数量治愈率传染性胸膜肺炎1392.3%20100%2495.8%支原体肺炎2080%2592%1895%副猪嗜血杆菌5086%5098%4598%萎缩性鼻炎巴氏杆菌1080%1098%1091%大肠杆菌1182%1794

19、%1593%密螺旋体1090%1098%1092%注明：喂养量15ppm/kg本产品试验与临床报告（七）试验时间：2012年3月10日至5月10日止试验目的：观察处方产品对猪呼吸道疾病的治疗等状况。试验对象：福建南平养殖厂（郑新平），随机抽取112头分为试验组（ 6栏）和对照组（ 1栏） ，每栏为16头仔猪。试验组以处方产品500克/吨配合拌料饲喂，连续饲喂7天；对照组以试验组饲喂的保育料相同（不加药）。试验结果：福奇美对猪呼吸道疾病的治疗试验结果（单位：%）分组死亡率有效率治愈率氟苯尼考琥珀酸酯盐组198.196.2氟苯尼考组690.283.3酒石酸泰乐菌素组491.488.3左旋氧氟沙星组

20、290.288.6阿奇霉素组296.193.2盐酸多西环素组688.579.6对猪场呼吸道疾病、高致病性蓝耳病、圆环病毒病的预防效果氟苯尼考氟苯尼考琥珀酸酯盐包合氟苯尼考饲养数量发病率饲养数量发病率饲养数量发病率呼吸道疾病3020%303.3%306.6%高致病性蓝耳病5010%500500圆环病毒病3013.3%306.6%300本产品试验与临床报告（八）试验时间：2012年4月11日至6月10日止试验目的：观察处方产品对猪场呼吸道疾病、高致病性蓝耳病、圆环病毒病的预防等状况。试验对象：重庆种猪厂（李成洪），随机抽取110头分为试验组（ 3栏），每组为30-50头中猪。以处方产品250克/吨

21、配合拌料饲喂。对猪场呼吸道疾病、高热病、腹泻病、哺乳期仔猪疾病、保育仔猪疾病的预防效果氟苯尼考氟苯尼考琥珀酸酯盐包合氟苯尼考饲养数量发病率饲养数量发病率饲养数量发病率呼吸道疾病4515.5%456. 6%454.4%高热病2010%200200腹泻病3020%3003010%哺乳期仔猪疾病3010%300300保育仔猪疾病4012.5%400400本产品试验与临床报告（九）试验时间：2012年3月21日至4月10日止试验目的：观察处方产品对猪场呼吸道疾病、高热病、腹泻病、哺乳期仔猪疾病、保育仔猪疾病预防等状况。试验对象：广州台湾新农民养殖猪厂（黄先生），随机抽取165头分为试验组（ 5栏），每组为20-45头中猪。喂养量40ppm/kg。试验时间：2011年10月13日至10月20日止（7天）试验目的：观察处方产品对保育仔猪咳、喘和生长等状况。试验对象：广州天王牧业种猪场保育断奶仔猪（出生日龄为30天）（许平顺），随机抽取120头分为试验组（ 4栏）和对照组（ 4栏） ，每栏为15头仔猪。试验组以处方产品250克/吨配合拌料饲喂，连续饲喂7天；对照组以试验组饲喂的保育料饲相同（不加药）。实验组对照组本产品试验与临床报告（十）试验结果分组 数 量