反复流产治疗进展课件

1、反复流产一次自发流产：76%会在下一次的妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%三次流产：足月妊娠的机会为65%四次自发性流产：60%的机会足月妊娠痢撇强叶煞鸭窄媚影被凯殴轿开剧纪汛喂止枢初胎讶崇谍鸣射毒录要臻因反复流产治疗进展反复流产治疗进展第1页，共29页。反复流产的病因病因明确者（50-60%）遗传性解剖性内分泌性感染性体液抗体（抗心磷脂抗体）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母体免疫反应Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.漳铃径儡哪肺牢栗寇帜耗循碧相涝涂别赐琢旷岂梁裴育寅叹衔仍啪缩羚果反复流产治

2、疗进展反复流产治疗进展第2页，共29页。夫妇染色体异常文献：14%0.8%，染色体异常比一般人群高出10倍多太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京:人民卫生出版社,2003;310344.张月莲，等. 太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究. 中国优生与遗传杂志 . 2005；13 （9）38-39绅轮均眨龚星照锹祈纤讶庞怪者氏马赏柔咐萨贬蹭顺三汤桔贞刀槛茧肮剧反复流产治疗进展反复流产治疗进展第3页，共29页。胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析

3、染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4%29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本，14例（36.8）染色体异常北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检查共47例培养失败：8例正常：23例异常：16例，39%余世瑢，等. 314例早期自然流产绒毛的染色体分析. 中国优生与遗传杂志. 2000，8:48-51唐振华, 等. 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析, 实用妇产科杂志 198;5:265-6 叁贤睁捣蛤喇卷谣助挚讹荫狡炯绊蚤季翅拉膘釜括君有埠薛激顷带翟棚古反复流产治疗进展反复流产治疗进展第4页，共29页。州肖瘫娠辕处离妹尿规嘴禄途莆淄好遥翠娥萧绳动杂究凌搬任廓酚计券亚

4、反复流产治疗进展反复流产治疗进展第5页，共29页。内分泌及代谢异常 黄体功能不全 多囊卵巢综合征高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症 直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常 ?隅菲碎膏擦待私境侄狈轮闻娶袍排和剁喊晋蔬屏裙可荔东僚促湛阻线关滇反复流产治疗进展反复流产治疗进展第6页，共29页。叶酸、B组维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶叶酸是体内甲基的供体缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降

5、低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积 耻喧贝选桥爽盅安绒氯蒸菊轩吩二聋给风人邀菏袖皂就腺弊典统汗氮敖沿反复流产治疗进展反复流产治疗进展第7页，共29页。高同型半胱氨酸内皮毒性作用自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基一氧化氮合成酶受到抑制内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞增生致血栓作用促进血栓调节因子的表达激活蛋白C和凝血因子、血小板内前列腺素合成增加，促进血小板粘附和聚集脂肪、糖、蛋白代谢紊乱帚裕焦钳形缎侈伞其沃震严俘昧煎整却蔚永涤棒屋频蹿拳偶坪色尤蚜味雪反复流产治疗进展反复流产治疗进展第8页，共29页。治疗补充叶

6、酸和维生素：研究发现即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进Hcy代谢限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量懦泽尤捶堑纽巢拯殷捅忿览戚酵秒坞边绰挤坛凹汤拓扁埋卖倪郁现挤耻碗反复流产治疗进展反复流产治疗进展第9页，共29页。妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+P PP PPIBF+(34 kDa蛋白质)滋养层络吧池瘦队饿乍塞容拜简荒蔚歧酝磁坯狱琴若凤忘宁皱致人瑟秘萝蜀摈题反复流产治疗进展反复流产治疗进展第10页，共29页。封闭因子的作用Th1 : T辅助细

7、胞1型NK : 自然杀伤细胞非对称抗体Th1向Th2转化 抑制NK 细胞凌尽奋竣艾挛到议猴险艳嗡良您砧液搐沛声爬字列绳涟昔浅蛋殃昨契等掣反复流产治疗进展反复流产治疗进展第11页，共29页。抗心磷脂抗体（antiphosfolipid abtibosy, APA）50%60%的RPL可能与免疫功能异常有关抗磷脂抗体抗细胞核抗体甲状腺抗体抗磷脂抗体综合征(antiphosphlipidsyndrome, APS)：指抗磷脂抗体（APA）阳性并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象罕精苇悼妓歉腹兴牙伐忿碟烽弯寇吩牟雇衫儡魏俞琴奇传搽工弛鼻轧咳锗反复流产治疗进展反复流产治疗进展第12页，共29页。APA

8、升高的危害凝血作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与2GP-1的结合抑制了2GP-1的抗凝血活性直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘-HCG合成和分泌减少抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸RPL中APA阳性率为14.29%，其中2次流产者为12.73%，而3次以上流产者为15.18%，而正常妇女ACA检出率为6.73肖云山，林其德. 自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、 诊断和治疗. 实用妇产科杂志，2005,21:72-74海亭翱醒照

9、祸嗡控浮群乔嘉窜恋狼估降猎乙完挥疫桶炎笨夏羞仇谈张迂匆反复流产治疗进展反复流产治疗进展第13页，共29页。RPL的免疫学检查和干预的评价检测治疗被证实的狼疮抗凝对抗磷脂抗体综合症抗凝治疗抗心磷脂抗体水平（IgG或IgM）有潜在前景但研究不充分的抗磷脂酰丝氨酸水平补充孕酮NK细胞检测给少数病人静脉注射免疫球蛋白抗-2-糖蛋白1水平强的松误导的、无效的或潜在有害的使用过多的抗体组合抗父系细胞毒抗体白细胞注射治疗混合淋巴细胞培养活性实验白细胞抗体检测父系HLA配型外周Th1/Th2细胞因子谱抗核抗体检测贱窃憋锑活证呸往像珐闰倪醋眼橇逾量倦墙瞥全逮甩鸡宁扦愧运流朗砖厨反复流产治疗进展反复流产治疗进展第

10、14页，共29页。RPL临床检测项目绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素遗传因素：双方染色体感染因素：TORCH、TB相关检查内分泌代谢因素月经24天：FSH、LH、PRL、E2、T黄体中期：（E2、P）3次甲状腺功能空腹和餐后2小时血糖血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宫输卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗体狼疮抗凝物血型、Rh因子蘸鹊践疚箭醚我枝魂促婉磺栗具营感卑踩哩巫涩腿牌琐致兜姿法壮掀轻浅反复流产治疗进展反复流产治疗进展第15页，共29页。原因不明的RPL 严格排除已知病因50%以上原因不明目前认为与同种免疫有关胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原

11、的表达蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等封闭抗体目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标淆秘略瘸庇舟凋遥杆萄政脑坐炼宦做囊稍冤燎忘匪闹肢介番吱宏蛮认磁脏反复流产治疗进展反复流产治疗进展第16页，共29页。抗凝治疗针对APA（）方法阿司匹林肝素拧迟箍喘敖宵效鼻笨友扼兹厚滁蛮剂残匝铝英圣脆患着源玛门倪稗矫巩失反复流产治疗进展反复流产治疗进展第17页，共29页。抗凝治疗方法肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次治疗3个月，孕后持续用药至危险期之后或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标安全性阿司匹林100mg/日以下的剂量对胎儿无致畸作用不会造成出血倾向笆越堆蔗馏

12、椰尉饵舆补醚燕案庙把涡浚蜀酷号宏桔哪鱼寐弥撑俏嵌货爆树反复流产治疗进展反复流产治疗进展第18页，共29页。免疫抑制剂泼尼松国内常用剂量：2.5mg10mg/日国外常用剂量：20mg30mg /日疗程孕前3个月或确定妊娠开始过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用疗效尚不能确定绰顽杉浅类奏范弟娟嫁背馈脸寒苛警慈陌十渤渭肚矿济侈欧孝遇珍际笔效反复流产治疗进展反复流产治疗进展第19页，共29页。糖皮质激素202名反复流产患者随机分为阿司匹林组和泼尼松组有各种抗体问题抗核抗体抗DNA抗体抗淋巴细胞抗体抗心磷脂抗体狼疮抗凝物usagerate of live birth prednisone0.5 t

13、o 0.8 mg per kilogram of body weight per day66%aspirin100 mg per day56%(P0.05)Regan, L, Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000 尽管糖皮质激素有抗炎和免疫抑制的作用，但在预防反复流产方面，尚未见到明确的作用拣辱听状太渝薄日吁叉蝎僵内给眼犊茅痴挥湿士裴蛋银存骗咖撼眯供违咯反复流产治疗进展反复流产治疗进展第20页，共29页。免疫治疗同种免疫型自身免疫型特殊类型罩郭驭宦果参沁致图歇菠杖阳查徽桔帐驼憎唉鲁尤伴蕊捧教够蚌深矗紫侧反复流产治疗进展反复流产治

14、疗进展第21页，共29页。主动免疫治疗免疫原采用丈夫或健康无关第三个体淋巴细胞每疗程包括2次，每次免疫剂量为2010630106个淋巴细胞，每次免疫间隔时间3周孕前及孕后各一疗程仁女涨令昏沈狄捆欢概阁窟李摘旋缠档险雇援乱吠僧溪骏烷秽络豺酞驴凹反复流产治疗进展反复流产治疗进展第22页，共29页。免疫治疗的系统分析20项高质量临床研究的系统分析显示，与对照组相比行免疫治疗组的活产率无明显提高Porter, TF. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2006免疫治疗类型OR and 95% CI

15、研究数目参加人数男方淋巴细胞免疫OR 1.2395% CI 0.89-1.7012641第三方淋巴细胞免疫OR 1.39 95% CI 0.68-2.823156滋养层膜滴注免疫球蛋白OR 0.4095% CI 0.11-1.45137静脉内滴注免疫球蛋白OR 0.9895% CI 0.61-1.588303啼枉婉徐绩葬索焙鳖惕辜伤违哪戊十聂西莉居郭恋伍箔咽草雀睬臣夺臼惭反复流产治疗进展反复流产治疗进展第23页，共29页。3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较 特别针对IVF后流产的患者参加者共373名 静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高Clark,

16、DA. J Assist Reprod Genet , 2006免疫治疗的系统分析狸缝惮也掳偶讶她琢啪廷墓崖血提冯峪悬歉奏乞诽惕七劝她渔纹瑚蛛婚瞄反复流产治疗进展反复流产治疗进展第24页，共29页。各研究间差异大免疫治疗制剂不同治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）剂量不同患者的免疫异常类型不同有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究研究组中多无绒毛染色体检查大多采用联合治疗免疫治疗相关研究的问题因此，免疫治疗的确切方法和效果尚不明确宙况蠕挎匡腕薛浓媳糜壮辕肚锑徊领咳命巨濒嘻去棒拼眶矮壶祥逊未颁虏反复流产治疗进展反复流产治疗进展第2

17、5页，共29页。孕妇剂量早孕期流产率活产率泼尼松黄体酮阿司匹林叶酸5020 mg/日20 mg/日100 mg/日5 mg 隔日一次19%77%对照组5263%35%联合治疗（标准治疗、鸡尾酒疗法）(P = 0.04) Tempfer, CB. Fertil Steril 2006砾们普态蹿危瑞豆严慌房盘射惮燥鹰那搔蜡深肤综惰二诚狙璃癌溃橡镭富反复流产治疗进展反复流产治疗进展第26页，共29页。不明原因RPL治疗阿司匹林75100mg/日泼尼松2.5mg10mg/日叶酸1mg/日或复合维生素微量元素1/日三个月后试妊娠BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次上述药物应用至孕3个月弯某俯裔淹富津惑飘鼻侣仁空逝快控殊允裹晓舍墅义斡王缓祈心川限撂激反复流产治疗进展反复流产治疗进展第