药物相互作用讲解

1、 药物相互作用(drug interaction) 1定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。药物相互作用（Drug Interaction）2发生药物相互作用的高风险人群需长期应用药物维持治疗的病人 多脏器功能障碍者 接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人 患各种慢性疾病的老年人3加强：疗效提高，毒性也可加大减弱：毒性减轻，疗效也可降低理想：疗效提高，同时毒性减轻避免：毒性加大，而疗效降低 临床期望获得的药物相互作用：疗效提高和/或毒性减轻！药物相互作用的结果：4临床应避免产生的不良药物相互作用： 毒性加大和/

2、或疗效降低！1 药物治疗作用的减弱2 副作用或毒性增强3 治疗作用的过度增强,超出了机体所能耐受的能力4 加剧或掩盖不良反应的相互作用。5临床有争议的药物相互作用有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其它时候也可以是有害的，常引起争议。6联合用药数 (种)不良反应发生率 (%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率7学习内容：体外：理化配伍禁忌体内：药动学方面DI 药效学方面DI中西药之间相互作用严重的药物不良相互作用补充：食物与药物的相互作用8第1节 体外药物相互作用定义：体外药物物理化学方面的相互作用，称作配伍禁忌(incom

3、patibility)。可见配伍禁忌：混浊、沉淀、变色或产气；不可见配伍禁忌：分解、取代、聚合等现象。91.产生沉淀举例：头孢哌酮钠舒巴坦钠与葡萄糖酸钙存在配伍禁忌。10病例：患者，男，56岁，因上呼吸道感染给予头孢曲松钠3g加入0.9氯化钠注射液，静脉滴注，每天一次。第三天上午患者饮酒后，突然出现呼吸困难、乏力、心悸、气短、全身皮肤潮红等双硫仑样反应，立即给予地塞米松10mg静脉注射、10葡萄糖酸钙20毫升静脉注射、异丙嗪25亳克肌肉注射。 抢救药物是否恰当？11分析：抢救药物不恰当。头孢曲松钠过敏反应禁止使用钙剂抢救。头孢曲松与钙离子生成头孢曲松钙沉淀。由于头孢曲松具有良好通透性，在肝、胆

4、、脑、肾组织中浓度高，头孢曲松钙可沉积于上述重要器官引起结石、血栓栓塞形成而导致严重不良反应的发生。12使用本品时停用一切含钙制剂，不能在短时间内（48小时内）使用含钙的药物或食品补钙。13患者，男性，30岁，门诊拟“癫痫持续状态”于2010 年12 月16 日收入，护士遵医嘱在0.9%氯化钠注射液30ml中加入地西泮注射液100mg泵内注射，速度为2ml/h，加药过程中发现注射器内迅速出现白色絮状物，立即弃之重新配原液地西泮注射液100mg 泵内注射，速度为2ml/h。 举例：地西泮注射液与生理盐水存在配伍禁忌14分析：注射溶媒组成改变。地西泮在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎

5、不溶，地西泮注射液使用的溶媒为丙二醇、乙醇。因此当地西泮注射液加入生理盐水时，由于溶媒发生变化时就会出现地西泮不溶解的情况。15患儿, 1岁,支气管肺炎, 于2007年12月7日入院, 遵医嘱静脉滴注生理盐水100ml,内加炎琥宁60mg , 维生素B6 0.05g, 加入液体后未发现异常,输入约10-15分钟后液体呈浅乳白色混浊(如冲淡的奶水), 且有豆渣样悬浮物,立即更换液体,患儿未发现药物不良反应。举例：炎琥宁与维生素B6存在配伍禁忌16分析：配伍后生成胶冻状物质。处理：分开静滴，且需冲管或者中间间隔另一组液体。 17患者，女性，65岁，2012年4月因高血压、心肌梗死入院治疗。遵医嘱应

6、用0.9氯化钠注射液100加舒血宁注射液静脉滴注，.氯化钠注射液100加前列地尔注射液10静脉滴注。舒血宁组液体滴注完毕，予更换前列地尔组液体约3后，发现输液管道及茂菲氏滴管内有白色絮状物，经摇晃不消失。立即更换输液器，保留更换的输液器，随时间延长絮状物越来越浓以致出现沉淀物。举例：舒血宁注射液与前列地尔注射液存在配伍禁忌18分析：中成药临床应用指导原则第6条第4款：中药注射剂应单独使用，严禁混合配伍，谨慎联合用药。对长期使用的，在每疗程间要有一定的时间间隔。192.变色举例：维生素C+氨茶碱203.产气 碳酸盐与酸类药物配伍可产生气体。214.效价下降 例：乳酸根可加速氨苄西林的水解，氨苄西

7、林在含乳酸根的复方氯化钠注射液中，4小时效价损失20%。22静脉注射药物配伍变化的预测AI类为水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH较低的注射液配伍时易产生沉淀。如青霉素类、头孢菌素类、苯妥英钠等。BI类为水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH较高的注射液配伍时易产生沉淀。如红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、盐酸普鲁卡因等。AS类为水溶性的酸性物质制成的盐，其本身不因pH变化而析出沉淀。如维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙等。23静脉注射药物配伍变化的预测BS类为水溶性的碱性物质制成的盐，其本身不因pH变化而析出沉淀。如硫酸阿托品、硫酸多巴胺、硫酸庆大霉素等。N类为水溶性无机盐（如氯化钾）或水溶性不成盐的有机物（

8、如葡萄糖），其本身不因pH变化而析出沉淀，但可导致BI类药物产生沉淀。这类物质还包括碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。24静脉注射药物配伍变化的预测C类为有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。该类物质还有氯霉素、维生素K1、地西泮等。P类为水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。该类物质还包括抗利尿激素、催产素、乙醇等。25引起药物配伍变化的理化因素：pH值的改变溶解度的改变解离度的改变盐析作用氧化还原作用26药剂学的相互作用药物在体外发生直接的物理或化学反应导致 药物作

9、用改变固体制剂由于使用的赋形剂不同而影响药物 的生物利用度。27第2节 药动学方面药物相互作用PK相互作用结果： 药物血浆浓度的改变。28单向：药物与药物联合应用，使的吸收、分布、代谢和排泄产生变化，而B则对A无作用。AB（或）双向：当A作用于B的同时，B也对A有作用。A （或）B （或）PK药物相互作用的方向性：29PK相互作用环节 （一）影响吸收（二）影响分布（三）影响代谢（四）影响排泄30（一）影响吸收口服给药口腔黏膜胃粘膜小肠粘膜结肠直肠少量酸性药物可吸收药物吸收的主要部位门静脉肝血液循环311.胃肠道pH值的影响酸性药物在碱性环境中解离度高，脂溶性低，不易跨膜转运，不易吸收。例：水杨

10、酸+碳酸氢钠水杨酸吸收32含多价阳离子药物氟喹诺酮类1 含Ca2+、Mg2+、Al3+ 抗酸药物四环素类2 Fe2+制剂3 补钙制品4 Bi3+形成络合物或鳌合物2.络合作用的影响333.吸附作用的影响例：患者，女，40岁，诊断为尿路感染、急性肠炎，医生给予头孢羟氨苄胶囊和蒙脱石散治疗，病人连续服用3天，疗效不明显。请分析疗效不明显的原因是什么？ 34用药分析:蒙脱石散为收敛吸附剂类止泻药头孢羟氨苄胶囊用于治疗敏感菌所致的尿路感染。但两药同时应用时，由于蒙脱石散吸附力强，对头孢羟氨苄有明显吸附作用，不利于头孢羟氨苄发挥抗菌作用，措施：可以先服用头孢羟氨苄1小时后再服用蒙脱石散，这样互不影响疗效

11、。35具有吸附作用的药物：思密达、药用炭、矽碳银、阴离子交换树脂如考来烯胺、考来替泊等，能吸附很多有机化合物，如维生素、抗生素、激素和生物碱等。364.胃肠运动的影响例：抗胆碱药溴丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢37延缓胃排空：阿托品、颠茄、丙胺太林等，延缓药物的吸收。增加肠蠕动：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利等，减少药物在肠道中的滞留时间，影响吸收。38例：医生给一位消化不良的患者开写如下处方，请分析是否合理，为什么？ Rp： 多潘立酮片 10mg15 用法：10mg/次，3次/日，饭前服 胃蛋白酶片 0.215 用法：0.2g/次，3次/日，饭前服 分析：不合理。多

12、潘立酮是胃动力药，促进胃肠蠕动，缩短胃蛋白酶在胃内的作用时间，影响胃蛋白酶的消化作用。 39新霉素-地高辛 PAS-利福平 资料表明：分别产生吸收不良，血药浓度下降5.肠吸收功能的影响40抗生素可抑制肠道菌群，减少体内VK合成，间接使口服抗凝药活性增强。6.间接作用41 影响药物的分布游离型药物血浆蛋白结合型药物42血红蛋白非结合药物结合态药物产生作用43血红蛋白非结合药物产生作用亲和力最高的药物将会从蛋白结合位点置换出部分亲和力低的药物，增加被置换药物的血浆浓度。44竞争蛋白结合部位： D1=D2时： 竞争 D1+D2+PD1-P+D2-P D1D2时： 置换 D2-P+D1D1-P+D24

13、5药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药物置换药物结 果甲苯磺丁脲水杨酸盐,保泰松,磺胺药低血糖华法林水杨酸盐,氯贝丁酯,水合氯醛出血甲氨蝶蛉水杨酸盐,磺胺药肝毒性，粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺类麻醉延长胆红素磺胺类新生儿核黄疸46药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶。影响药物的代谢47细胞色素P-450 (CYPs)肾肝肠毒性产物底物活性产物清除新活性毒性失活原活性升高抑制剂生物化学屏障CYPs诱导剂48P450酶的诱导与抑制药酶诱导剂诱导药酶活性增强，使其它药物和本身代谢加速，导致药效减弱的药物。药酶抑制剂抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代谢，

14、导致药效增强的药物。49表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧苄啶氟康唑抗惊厥药磺胺类磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎鲁司特CYP2C19利福平苯环丙胺、地西泮、胺碘酮奥美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎宁、氟西汀、帕罗西汀氟哌啶醇、普罗帕酮、西米替丁50表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2E1异烟肼、孕酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥红霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡马西平17 炔雌二醇、唑类抗真菌药胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隐亭、大环内脂类抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制剂地尔硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、

15、甲硝唑、舍曲林抗病毒药物、美贝拉地尔51肝药酶诱导(酶促作用enzyme induction)酶促药物(A)联用药物(B)相互作用及后果苯巴比妥华法林等B药加速失效苯巴比妥多西环素B药的抗菌作用减弱苯巴比妥维生素KB药减效可引起出血利福平口服避孕药B药加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血苯巴比妥CTXB药为前体药，代谢为醛磷酰胺而产生作用，细胞毒性52肝药酶抑制(酶抑作用enzyme inhibition)酶抑药物(A)联用药物(B)相互作用及后果氯霉素西咪替丁华法林等D860B药代谢受阻，可引起出血B药血药浓度低血糖休克环丙沙星红霉素茶碱环孢素AB药血药浓度升高,节省用药剂量，也可出现不

16、良反应。呋喃唑酮麻黄碱,间羟胺B药血药浓度升高,血压异常升高别嘌醇巯嘌呤,硫唑嘌呤A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B的代谢受阻,效应增强,有危险性53自身代谢酶的抑制：酪胺灭活(奶酪,红葡萄酒)MAOI 酪胺堆积 NA大量释放 高血压危象普鲁卡因(全麻)琥珀胆碱(肌松)MAO(肠壁或肝脏)竞争胆碱酯酶(灭活)呼吸抑制54Ca拮抗剂与伊曲康唑 病例 患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药

17、后2-3天，浮肿消失。55不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 Ca拮抗剂与伊曲康唑56Ca拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项 1、避免这些药物的合并用药。2、在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。57Ca拮抗剂和利福平 病例 患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg

18、/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。58不良反应的机制 1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 Ca拮抗剂和利福平59甲基强的松龙与克拉霉素 病例 患者：27岁，女性。 经过：服用甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不

19、好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。60不良反应的机制 1、甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。 2、异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合，抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。 3、大环内酯类抗生素，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物，抑制酶的活性。甲基强的松龙与克拉霉素 61 影响药物的排泄药物在肾脏的转运可分解为:1 肾小球滤过2 肾小管分泌(排泌) 3 肾小管主动重吸收4 肾小管被动重吸收(主要形式5 不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体

20、外62肾小管分泌的相互影响二类分泌载体:酸性药物载体碱性药物载体相互作用: 呋塞米，阻碍尿酸分泌，致体内尿酸堆积,产生痛风，典型ADR。ASP(阿司匹林)、丙磺舒妨碍MTX的排泄，加大后者毒性。63肾小管重吸收的相互影响影响被动重吸收的因素:药物的脂溶性大,易重吸收药物的解离度小,易重吸收尿液pH对药物重吸收的影响：酸性尿，酸性药物解离度、重吸收、排出 碱性药物解离度、重吸收、排出碱性尿，则酸性药物排出、碱性药物排出临床意义：（血液pH为7.4左右）碳酸氢钠碱化尿液(pH=8)，解救酸性药物中毒；氯化铵(尿液pH=5)则用于增加有机碱类的排泄。64第3节 药效学方面药物相互作用药效学相互作用三

21、种情形：相加：A(1)+B(1)2协同：A(1)+B(1)2拮抗：A(1)+B(1)65 药物效应的协同作用作用类型：1 二种药物对同一系统、器官、细胞或酶作用（1）乙醇+特异性CNS抑制药，少量饮酒可致昏睡 （2）哌替啶+氯丙嗪+异丙嗪(冬眠合剂)，推注过快，可致呼吸抑制。（3）NSAID+华法林，诱发胃出血2 改变体液电解质平衡（1）呋塞米+洋地黄，低钾致严重毒性反应（2）呋塞米+胺碘酮，心室节律紊乱（3）补达秀+ACEI or ARB，致高血钾症66 药物效应的拮抗作用受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降甘珀酸(生胃酮)螺内酯妨碍溃疡愈合降糖药糖皮质激素降糖作用下降催

22、眠药咖啡因阻碍催眠左旋多巴抗精神病药抗震颤麻痹作用减弱67第4节 中西药之间的相互作用一、中西药物在药动学方面的相互作用 （一）影响药物吸收 （二）影响药物分布 （三）影响药物代谢 （四）影响药物排泄二、中西药物在药效学方面的相互作用68一、中西药物在药动学方面的相互作用（一）影响药物吸收1、大多数中药含（重）金属离子还原性西药-有毒化合物/络合物（吸收降低）。69（1）人参、三七、远志、桔梗 硫酸亚铁、枸橼酸铋钾-沉淀。（2）四环素族石膏、滑石、明矾等-络合物。（3）丹参酮抗酸剂中金属离子-螯合物。（4）洋金花、曼陀罗、莨菪中的生物碱，抑制胃蠕动及排空，延长红霉素在胃内的滞留时间 - 被胃酸

23、破坏增加，而降低疗效。70（二）影响药物分布黄药子（中）影响阿霉素（西）组织分布，使阿霉素血药浓度增加，心脏毒性增加。香豆素（当归）血浆蛋白结合力强 磺胺类及保泰松被游离出来，药效增加。鞣质类化合物磺胺类 磺胺类在血及肝脏的浓度增加，致中毒性肝炎。71（三）影响药物代谢酒剂(肝药酶诱导剂) 代谢加速，药效降低。橙皮苷(陈皮、橘红、佛手)(肝药酶诱导剂)。银杏、丹参等抑制香豆素的降解，与华法林合用可产生蓄积而引起多种出血反应。72（四）影响药物排泄硼砂碱化尿液 阿司匹林排泄加快，疗效降低。乌梅、木瓜、山楂、陈皮等酸化尿液 磺胺类药溶解度降低，引起结晶尿/血尿。73二、中西药物在药效学方面的相互作

24、用黄芩黄酮A 顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶的抗癌作用有增效作用。人参皂苷对庆大霉素所致的急性肾衰竭有明显的治疗作用。74中药的严重不良用药事件分析病例 1：患儿，男，1岁，因急性扁桃体炎给予5%葡萄糖注射液250 ml、清开灵注射液10 ml，头孢唑啉钠0.5 g静脉滴注，15滴/分。静滴液体量约20毫升时，患儿突然出现口唇紫绀、口吐粉红色、白色混合泡沫痰，呼吸急促，点头样呼吸；体温39、心率210次/分、呼吸50次/分，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿性罗音，立即停药，给予强心、利尿、持续高流量給氧、醒脑等抢救措施，19小时后经抢救无效死亡。分析死亡的原因？75分析：将多种药物混合配伍或存在配伍禁忌的药

25、品先后使用同一输液器滴注，没有其他液体间隔。清开灵注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。76第5节 严重的药物不良相互作用77 高血压危象MAOI合用:1 拟肾上腺素药(麻黄胺,间羟胺等) or2 NA合成前体(酪胺,左旋多巴) or3 三环类抗抑郁药(抑制胺泵)78诡异的中风病例：患有高血压的陈老师因咳嗽、痰多，服用了医生处方的含有麻黄的止咳药，后因肠胃不适，自服痢特灵。可没过几天，陈老师就因脑出血被紧急送院治疗。分析发生脑出血的原因？79分析：痢特灵硝基呋喃类抗菌药。在发挥抗菌作用的同时，也有单胺氧化酶抑制作用，因此这是一起典型的“MAOI”与相关药物不合理配伍引起的严重不良反应。80 严重低血压反应氯丙嗪 + 利尿剂普萘洛尔 + 氯