病毒性肝炎治疗基本药物机理和作用

1、病毒性肝炎治疗基本药物机理和作用概述乙、丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害主要通过血液或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌乙型病毒性肝炎流行状况乙型病毒性肝炎我国感染率和发病率最高的传染病之一。约25% HBsAg阳性者可发展为慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为100倍。HBsAg阳性率 7.18%。(广东12.6%)HBeAg阳性率 31.94%病毒携带者 9600万乙型肝炎病人 2800万年发病率 230/10万HBV相关疾病年死亡人数 万慢性HBV携带者：3.5

2、亿(中国:9300万)慢性乙肝患者： 2千300万 1020% 肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年中国：28万人/每年乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战HCV Infection: Worldwide Prevalence全球HCVHCV 我国一般人群抗-HCV%丙型肝炎：全球性健康问题体液传播（输血传播）生活上的密切接触母婴传播（垂直传播和水平传播）性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播的特殊形式吸血昆虫：缺乏充足的证据 流行病学：传播途径（乙型肝炎和丙型肝炎）临床表现：各型肝炎特点 乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热丙型肝炎：黄疸发生率及ALT升高

3、程度较乙型肝炎为低，但慢性化达70,常见肝外表现图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌实验室检查：肝功能检查 ALT存在于细胞浆升高 2倍有诊断价值酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭AST存在于细胞器线粒体，特异性较ALT为低 2.病原学诊断HBV感染的确认乙肝两对半：定性法:只适合作筛选 定量法:灵敏度高500倍HBV DNA的检测（PCR定性、定量）HBV抗原和抗体乙型肝炎表面抗原HBsAg乙型肝炎表面抗体HBsAb乙型肝炎e抗原 HBeAg乙型肝炎e抗体 HBcAb乙型肝炎核心抗体HBcAb乙型肝炎核心抗原HBcAg反映HBV复制指标：HB

4、V-DNA阴性 1103拷贝/ml。复制活跃，传染性强低度： 103 104拷贝/ml中度：105 106拷贝/ml高度： 107 1012拷贝/ml拷贝检测HBV DNA的重要性更直接的反映慢乙肝疾病进展的指标研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标乙型肝炎治疗的发展史1998年以前保肝降酶1998年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键两大类抗病毒药物:干扰素和核苷类需要长期治疗治疗过程需要考虑耐药问题组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化各种致病原

5、因肝脏炎症ALT 升高疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡针对致病因子炎症的持续存在才使病情不断进展综合治疗策略有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间总体治疗目标REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷16慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 20101.抗炎、抗氧化和保肝治疗 抗炎保肝治疗是肝病综合

6、治疗的一部分。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应慢性乙型肝炎防治指南2010多重机制，全面保护肝细胞解毒、抗氧自由基增加膜的流动性抗炎症介质、细胞因子保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性护肝药物常用保肝药物水飞蓟类：水林佳、利加隆等必需磷脂类：易善复抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE等甘草甜素类：异甘草酸美、美能等腺苷蛋氨酸百赛诺熊去氧胆酸(UDCA)常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（

7、细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂主要控制肝脏炎症水飞蓟素类清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎熊去氧胆酸*促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出替换清除内源性有害胆汁酸 保护肝细胞及胆管上皮细胞茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和丙氨化作用；肝病的治疗原则综合性治疗，不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBe

8、Ag (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时应开始抗病毒治疗 ！2012年 EASL理想的治疗终点：停药后持久的HBsAg清除，伴或不伴血清学转换满意的治疗终点：停药后持久的病毒学和生化学应答，以及HBeAg血清学转换可接受的治疗终点：维持病毒学缓解(PCR法检测，HBV DNA低于检测限)抗HBV治疗目标疗效好经济安全性好低耐药长期抗病毒治疗治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素全面评估，优化治疗 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的

9、建议3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物拉米夫定 LAM阿德福韦 ADV恩替卡韦 ETV替比夫定 LdT替诺福韦 TDF普通干扰素 IFNPeg干扰素 alfa-2aPeg干扰素 alfa-2b直接的抗病毒免疫调节和抗病毒1. a-干扰素 （interferon）成年后感染HBV女性治疗前 ALT水平较高治疗前 HBV DNA 水平较低未发生肝硬化IF

10、N的剂量、疗程与效果相关。应用Peg干扰素长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效延长疗程?Peg干扰素相对固定疗程：48-52周1.聚乙二醇干扰素聚乙二醇(PEG)+ a干扰素=长效干扰素只需每周给药一次疗效明显提高不良反应与普通干扰素相似，注意骨髓抑制副作用普通干扰素被聚乙二醇化后改善了干扰素的药物动力学特性以及增强了疗效。IFN alfa-2a (IFN alfa-2a)延长到77小时(PEGASYS (40KD) 。 此外，与普通IFN alfa-2a相比, PEGASYS降低了肾脏清除，其药物动力学不再受患者肾功能不全的影响。机体免疫HBVHBV

11、HBV免疫反应病毒复制Guidotti, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001 免疫耐受免疫控制免疫清除慢乙肝是免疫介导的疾病免疫调节是治疗的关键机体免疫机体免疫2、拉米夫定(lamivudine) 3硫胸腺嘧啶核苷直接抑制HBV-DNA的逆转录酶的活性100mg po qd 长期应用引起病毒耐药高!4年达60-70%主要用于治疗拉米夫定耐药安全性良好（贺维力、代丁、名正）长期应用需注意肾功能10mg po qd3.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)34可快速、持续抑

12、制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答安全性良好, FDA批准的妊娠B级 核苷类似物（其他均为C级）价格居中缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达22%（每日口服600mg） 4.替比夫定 (Telbivudine)5.恩替卡韦体外抗HBV的作用较LAM大300倍可以作为一线抗HBV药物6年耐药率为1.2%0.5mg po qd如NA长期治疗又将面临耐药问题 0%0%0%24%49%67%38%0%3%11%18%70%4%17%29%0.2% 1.2%1.2% 0.5%1.2%3年4年2年1年5年LAMETVLdTADVTDFEASL. J Hepatol.

13、 2012.非头对头试验治疗时间：小结：目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.各种抗病毒药物1年的 HBeAg 血清转换率相似*Roche Cobas 检测19%12%27%21%Marcellin, NEJM 200

14、3; Lau, NEJM 2005; Lai, AASLD 2004; Chang, NEJM 200640%30%20%10% seroconversionLog reduction in HBV DNALAM(ETV Control)ADVPeg-IFNETV22%L-dt(非头对头研究)核苷（酸）类药物安全性主要指标拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定致癌性无无啮齿类动物（大剂量）无CK升高低低低高妊娠级别CCCB儿童使用经临床验证无无无治疗成本药品名称剂量每日治疗费用每年治疗费用贺普丁 医保100mg15.6 5684 贺 维 力10mg18.97769 替比夫定600mg22.08760

15、 恩替卡韦0.5mg32.8 11972*费用为人民币治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题阿德福韦酯，替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择关于耐药问题丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，引起致命性转归。丙肝的诊断丙型病毒性肝炎抗体的检测 抗-HCV丙型病毒性肝炎核酸的检测 HCV-RNA肝脏功能损害的证据 治疗目标主要目标 = 治愈无病毒1阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）无症状次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.

16、 Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.丙型肝炎的治疗与乙型肝炎相比，丙型肝炎有较特效的治疗 干扰素目前最好的干扰素：聚 乙 二 醇 化 干 扰 素常规 干扰素治疗的局限性皮下注射后快速吸收血清浓度波动大抗病毒程度不充分系统分布广肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）ROFERON -A. PDR . 56th ed. 200

17、2. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.聚乙二醇化的特点治疗: 丙型肝炎抗病毒治疗药物 PEG-IFN+利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN 或IFN 口服小分子抗HCV药物蛋白酶抑制剂只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗派罗欣针180ug H qw48W利巴韦林 800-1200mg/d 分三次服用干扰素治疗的副作用流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛，关节痛发热，寒战恶心厌食腹泻精神症状抑郁失眠脱发注射部位反应白细胞减少症甲状腺炎自身免疫性疾病血小板减少症INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.ROFERON-A. P